支气管哮喘的发病机制临床表现诊断与治疗

关于支气管哮喘的发病机制临床表现诊断与治疗支气管哮喘

一个全球性的严重健康问题全球哮喘患病率差异大：新西兰:11%欧洲:13.5%太平洋岛屿：65%中国:1%-4%*普遍规律：城市高于农村*儿童多于成人*中国估计有哮喘患者约1500万#全球保守估计至少有哮喘患者1亿以上第2页,共70页，2024年2月25日，星期天定义支气管哮喘(bronchialasthma，简称哮喘)是由多种细胞(如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等)和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。第3页,共70页，2024年2月25日，星期天这种慢性炎症导致气道反应性的增加，通常出现广泛多变的可逆性气流受限，并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和(或)清晨发作、加剧，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。第4页,共70页，2024年2月25日，星期天全球哮喘防治创议(globalinitiativeforasthma，GINA)。GINA目前已成为防治哮喘的重要指南。第5页,共70页，2024年2月25日，星期天哮喘的病因及激发因素1.遗传因素多基因遗传2.吸入变应原花粉、尘螨、真菌、皮毛3.呼吸道感染4.有害气体油漆5.职业性因素化工6.饮食因素鱼、虾、蟹、蛋、牛奶第6页,共70页，2024年2月25日，星期天7.药物因素阿司匹林8.空气因素二氧化硫9.冷空气10.运动过度11.气候改变12.精神因素忧郁、生气、恐慌13.内分泌因素月经、妊娠第7页,共70页，2024年2月25日，星期天二、发病机制

(一)免疫学机制(二)气道炎症气道慢性炎症被认为是哮喘的本质(三)气道高反应性(AHR)airwayhyperresponsiveness(四)神经机制第8页,共70页，2024年2月25日，星期天（一）免疫与变态反应抗原--激活T细胞，产生白细胞介素(IL-4，IL-5，IL-10和IL-13)激活B淋巴细胞----IgE-----多种细胞产生介质---气道收缩、炎症Immediateasthmaticresponse第9页,共70页，2024年2月25日，星期天(二）气道炎症肥大细胞、嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞,50多种炎症介质、20多种细胞因子。相互作用构成复杂的网络，使气道反应性增高、气道收缩、粘液分泌增加、血管渗出增多。Lateasthmaticresponse第10页,共70页，2024年2月25日，星期天如组胺、前列腺素(PG)、白三烯(LT)、血小板活化因子(PAF)；嗜酸性粒细胞趋化因子(ECF—A)、中性粒细胞趋化因子(NCF—A)、血栓素(TX)、内皮素—1及基质金属蛋白酶(MMP)、转移生长因子ß(TGF-ß）、粘附分子(AMs)第11页,共70页，2024年2月25日，星期天嗜中性细胞T淋巴细胞嗜酸性细胞抗原

图：新型平喘药研制途径

炎症介质拮抗剂

炎症介质合成抑制剂

神经源性炎症抑制剂

IgE合成抑制剂

细胞因子抑制剂

粘附因子阻断剂

钾通道开放剂

磷酸二酯酶同功酶抑制剂巨噬细胞肥大细胞....

感觉神经传导神经上皮脱落上皮下纤维化平滑肌粘液栓血管扩张新血管形成血浆渗漏第12页,共70页，2024年2月25日，星期天（三）气道高反应性(AHR)是指在吸入少量刺激物或变应原后，正常人的气道并不发生收缩反应或仅发生微弱的反应，而某些病人的气道则发生异常性的过度收缩反应，引起气道的管腔狭窄和气道阻力的明显增加，这就是气道高反应性。第13页,共70页，2024年2月25日，星期天神经机制ß2肾上腺素受体功能低下胆碱能神经功能亢进非肾上腺素能非胆碱能(NANC)神经失调第14页,共70页，2024年2月25日，星期天哮喘的本质--气道炎症+平滑肌痉挛平滑肌上皮肺泡隔健康人的气道上皮脱落，受损炎症，水肿粘液，血浆渗出哮喘病人的气道BarnesPJ平滑肌痉挛第15页,共70页，2024年2月25日，星期天第16页,共70页，2024年2月25日，星期天病理支气管壁增厚、粘膜肿胀充血，纤毛上皮细胞脱落，杯状细胞增殖及支气管分泌物增加。气道上皮下有肥大细胞、肺泡巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞与中性粒细胞浸润。第17页,共70页，2024年2月25日，星期天支气管平滑肌肌层肥厚，气道上皮细胞下纤维化、基底膜增厚等，导致气道重构第18页,共70页，2024年2月25日，星期天临床表现

一、症状为发作性伴有哮鸣音的呼气性呼吸困难或发作性胸闷和咳嗽。哮喘症状可在数分钟内发作，经数小时至数天，用支气管舒张药或自行缓解。第19页,共70页，2024年2月25日，星期天有时咳嗽可为唯一的症状(咳嗽变异型哮喘)。在夜间及凌晨发作和加重常是哮喘的特征之一。有些表现为运动时出现胸闷、咳嗽和呼吸困难。(运动性哮喘)。第20页,共70页，2024年2月25日，星期天二、体征有广泛的哮鸣音，呼气音延长;非常严重哮喘发作，哮鸣音可不出现，称为寂静胸(silentchest)。心率增快、奇脉、胸腹反常运动和发绀。非发作期体检可无异常。第21页,共70页，2024年2月25日，星期天实验室和其他检查(一)痰液检查较多嗜酸性粒细胞。(二)呼吸功能检查l.通气功能检测：在哮喘发作时呈阻塞性通气功能障碍，

第22页,共70页，2024年2月25日，星期天2．支气管激发试验，激发剂为乙酰甲胆碱、组胺,如FEV1下降>20％，可诊断为激发试验阳性。3．支气管舒张试验沙丁胺醇等，如FEVl较用药前增加>15％，且其绝对值增加>200ml，可诊断为舒张试验阳性。第23页,共70页，2024年2月25日，星期天4．PEF及其变异率测定若昼夜(或凌晨与下午)PEF变异率≥20％，第24页,共70页，2024年2月25日，星期天(三)动脉血气分析严重发作时可PaO2降低。PaC02下降，pH上升，表现呼吸性碱中毒。如重症哮喘，病情进一步发展，气道阻塞严重，缺氧加重并出现C02潴留，PaCO2上升，表现呼吸性酸中毒。第25页,共70页，2024年2月25日，星期天(四)胸部X线检查在哮喘发作早期可见两肺透亮度增加,呈过度充气状态；要注意气胸或纵隔气肿等并发症的存在。第26页,共70页，2024年2月25日，星期天(五)特异性变应原的检测1.体外检测可检测患者的特异性IgE第27页,共70页，2024年2月25日，星期天2.在体试验①皮肤变应原测试：用于指导避免变应原接触和脱敏治疗②吸入变应原测试：该检验有一定的危险性，在体试验应尽量防止发生过敏反应。第28页,共70页，2024年2月25日，星期天诊断一、诊断标准1.反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气，物理、化学性刺激、病毒性上呼吸道感染、运动等有关。2．发作时在双肺可闻及散在或弥漫性、以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。3、上述症状可经治疗缓解或自行缓解。第29页,共70页，2024年2月25日，星期天4．除外其他疾病所引起的喘息、气急、胸闷和咳嗽。5．临床表现不典型者(如无明显喘息或体征)至少应有下列三项中的一项：①支气管激发试验或运动试验阳性；②支气管舒张试验阳性；③昼夜PEF变异率≥20％。符合l～4条或4、5条者，可以诊断为支气管哮喘。第30页,共70页，2024年2月25日，星期天支气管哮喘的分期及病情严重程度分级1．急性发作期是指气促、咳嗽、胸闷等症状突然发生或加剧，常有呼吸困难，常因接触变应原等刺激物或治疗不当所致。2．慢性持续期在相当长的时间内仍有不同频度和(或)不同程度地出现症状(喘息、咳嗽、胸闷等）第31页,共70页，2024年2月25日，星期天3．缓解期系指经过治疗或未经治疗症状、体征消失，肺功能恢复到急性发作前水平，并维持4周以上第32页,共70页，2024年2月25日，星期天哮喘急发期：严重程度分级轻度中度重度危重度（频临呼吸停止）(GINA2002)第33页,共70页，2024年2月25日，星期天哮喘急性发作分度的诊断标准(1)第34页,共70页，2024年2月25日，星期天哮喘急性发作分度的诊断标准(2)第35页,共70页，2024年2月25日，星期天

ClassificationofAsthmaSeveritybyClinicalFeaturesBeforeTreatmentIntermittentSymptomslessthanonceaweekBriefexacerbationsNocturnalsymptomsnotmorethantwiceamonth•FEV1orPEF≥80%predicted•PEForFEV1variability<20%MildPersistentSymptomsmorethanonceaweekbutlessthanonceadayExacerbationsmayaffectactivityandsleepNocturnalsymptomsmorethantwiceamonth•FEV1orPEF≥80%predicted•PEForFEV1variability<20–30%第36页,共70页，2024年2月25日，星期天ModeratePersistentSymptomsdailyExacerbationsmayaffectactivityandsleepNocturnalsymptomsmorethanonceaweekDailyuseofinhaledshort-acting2-agonist•FEV1orPEF60-80%predicted•PEForFEV1variability>30%SeverePersistentSymptomsdailyFrequentexacerbationsFrequentnocturnalasthmasymptomsLimitationofphysicalactivities•FEV1orPEF≤60%predicted•PEForFEV1variability>30%第37页,共70页，2024年2月25日，星期天哮喘慢性持续期的严重度分级第1级：间歇发作出现症状小于每周1次；短暂加重；夜间症状每月小于2次；PEF或FEV1大于/等于80%预计值，PEF/FEV1变异率小于20%第2级：轻度持续

症状大于/等于每周1次，但小于每天1次；可影响运动和睡眠，夜间症状大于每月2次；PEF或FEV1大于/等于80%预计值，PEF/FEV1变异率20-30%第38页,共70页，2024年2月25日，星期天第3级：中度持续

每日有症状；加重影响活动/睡眠；夜间症状大于每周1次;PEF或FEV1为预计值的60-80%，PEF/FEV1变异率>30%第4级：重度持续

每日有症状；频繁加重；夜间症状频繁；体力活动受限,PEF或FEV1

预计值的60%，PEF/FEV1变异率>30%第39页,共70页，2024年2月25日，星期天鉴别诊断一、心源性哮喘常见于左心衰竭二、喘息型慢性支气管炎实际上为慢性支气管炎合并哮喘三、支气管肺癌四、变态反应性肺浸润见于热带嗜酸性粒细胞增多症、单纯性肺嗜酸性粒细胞增多症、外源性变应性肺泡炎等。第40页,共70页，2024年2月25日，星期天并发症:气胸、纵隔气肿、肺不张；慢性支气管炎、肺气肿和肺源性心脏病；第41页,共70页，2024年2月25日，星期天哮喘治疗中的问题长期反复发作病情逐渐加重常需要急诊或住院肺功能逐渐下降药物的不良反应第42页,共70页，2024年2月25日，星期天哮喘控制的定义最少的(理想，无)哮喘症状，包括夜间症状最少的(不常有的)哮喘发作(加重)无急诊就医最少(或无)需用

2激动剂无活动受限，包括运动PEF变异率<20%(接近)正常PEF最少的(或无)药物副作用GlobalInitiativeforAsthma2002第43页,共70页，2024年2月25日，星期天治疗一、脱离变应原二、药物治疗治疗哮喘药物主要分为两类：(一)缓解哮喘发作此类药的主要作用为舒张支气管，故也称支气管舒张药。第44页,共70页，2024年2月25日，星期天

1．

2肾上腺素受体激动剂(简称：

2受体激动剂)

2受体激动剂主要通过作用于呼吸道的

2受体，激活腺苷酸环化酶，使细胞内的环磷腺苷(cAMP)含量增加，游离Ca2+减少，从而松弛支气管平滑肌，是控制哮喘急性发作症状的首选药物。第45页,共70页，2024年2月25日，星期天交感神经释放去甲肾上腺素去甲肾上腺素激活

-肾上腺素能受体腺苷酸环化酶释放催化ATP转变成cAMP增加了cAMP含量抑制肥大细胞脱颗粒松弛支气管平滑肌增强粘液的清除功能抑制炎症支气管舒张2.

2激动剂的作用机理第46页,共70页，2024年2月25日，星期天常用的短效

2受体激动剂有沙丁胺醇(salbutamol)、特布他林(terbutaline),作用时间约为4-6小时。长效

2受体激动剂有福莫特罗(formoterol)、沙美特罗(salmeferol)及丙卡特罗(procaterol)，作用时间为10～12小时。第47页,共70页，2024年2月25日，星期天用药方法可采用吸入，包括定量气雾剂(MDl)吸入、干粉吸入、持续雾化吸入等，也可采用口服或静脉注射。首选吸入法，不良反应：心悸、骨骼肌震颤等第48页,共70页，2024年2月25日，星期天2．抗胆碱药吸入抗胆碱药(异丙托溴胺，ipratropinebromide）为胆碱能（M受体)拮抗剂，可以阻断节后迷走神经通路，降低迷走神经兴奋性而起舒张支气管作用，并有减少痰液分泌的作用，第49页,共70页，2024年2月25日，星期天

3．茶碱类茶碱类抑制磷酸二酯酶，提高平滑肌细胞内的cAMP浓度，松弛支气管平滑肌，口服给药：包括氨茶碱和控(缓)释茶碱，其安全有效浓度为6-15ug／m1第50页,共70页，2024年2月25日，星期天静脉注射氨茶碱首次剂量为4-6mg/kg注射速度不超过0.25mg／(kg·min)，静脉滴注维持量为0.6—0.8mg／(kg·h)日注射量一般不超过1.0g。不良反应为恶心、呕吐、心动过速、心律失常、血压下降及多尿，偶可兴奋呼吸中枢，严重者可引起抽搐乃至死亡。第51页,共70页，2024年2月25日，星期天

(二)控制哮喘发作此类药物主要治疗哮喘的气道炎症，亦称抗炎药1．糖皮质激素当前控制哮喘发作最有效的药物。主要作用机制是抑制炎症细胞的迁移和活化；抑制细胞因子的生成；抑制炎症介质的释放；增强平滑肌细胞

2受体的反应性。第52页,共70页，2024年2月25日，星期天常用吸人药物有倍氯米松(beclomethasone，BDP)、布地奈德(budesonide)、氟替卡松(fluticasone)、口服剂：强的松、强的松龙。静脉用药：氢化可的松，甲泼尼龙第53页,共70页，2024年2月25日，星期天2．白三烯（LT）调节剂通过调节LT的生物活性而发挥抗炎作用。同时也具有舒张支气管平滑肌的作用。常用半胱氨酰LT受体拮抗剂，如扎鲁司特(zafirlukast)20mg、每日2次，或孟鲁司特(montelukast)10mg、每天1次。第54页,共70页，2024年2月25日，星期天3．色苷酸钠及尼多酸钠是非糖皮质激素抗炎药物。可部分抑制IgE介导的肥大细胞释收介质，对其他炎症细胞释放介质亦有选择性抑制作用。4．其他药物酮替酚(ketotifen)和新一代组胺Hl受体拮抗剂阿司咪唑、曲尼斯特、氯雷他定第55页,共70页，2024年2月25日，星期天三、急性发作期的治疗1.轻度每日定时吸人糖皮质激素(200～500ugBDP)。出现症状时吸入短效

2受体激动剂，可间断吸人。效果不佳时可加用口服

2受体激动剂控释片或小量茶碱控释片(200mg／d)或加用抗胆碱药如异丙托溴胺气雾剂吸入。第56页,共70页，2024年2月25日，星期天2．中度吸人剂量一般为每日500-1000ugBDP；规则吸入

2受体激动剂或联合抗胆碱药吸入或口服长效

2受体激动剂。亦可加用口服LT拮抗剂，若不能缓解，可持续雾化吸人

2受体激动剂(或联合用抗胆碱药吸入)，或口服糖皮质激素(<60mg／d)。必要时可用氨茶碱静脉注射。第57页,共70页，2024年2月25日，星期天

3．重度至危重度持续雾化吸人

2受体激动剂，或合并抗胆碱药；或静脉滴注氨茶碱或沙丁胺醇，加用口服LT拮抗剂。静脉滴注糖皮质激素如琥珀酸氢化可的松或甲泼尼松或地塞米松(剂量见前)。待病情得到控制和缓解后(一般3～5天)，改为口服给药。第58页,共70页，2024年2月25日，星期天注意维持水、电解质平衡，纠正酸碱失衡，当pH值<7．20，且合并代谢性酸中毒时，应适当补碱；给予氧疗，如病情恶化缺氧不能纠正时，进行无创或有创机械通气。

第59页,共70页，2024年2月25日，星期天严重度Step1间歇发作 每日控制用药无需用药

其他选择方案

哮喘长期控制治疗方案(成人)

GINA2002年第60页,共70页，2024年2月25日，星期天严重度Step2轻度持续 每日控制用药吸入激素(200-500

g

BDP或等剂量

其他选择方案缓释茶碱，或

色甘酸钠，或

白三烯调节剂哮喘长期控制治疗方案(成人)

GINA2002年第61页,共70页，2024年2月25日，星期天严重度Step3中度持续 每日控制用药吸入激素(200-1000

gBDP或等剂量)加上长效吸入型

2受体激动剂其他选择方案吸入激素(500-1000

gBDP或等剂量)加上缓释茶碱

或吸入激素(500-1000

gBDP或等剂量)加上口服长效

2受体激动剂

或吸入高剂量激素(>1000

gBDP或等剂量)

或吸入激素(500-1000

gBDP或等剂量)加上白三烯调节剂哮喘长期控制治疗方案(成人)

GINA2002年第62页,共70页，2024年2月25日，星期天严重度Step4重度持续 每日控制用药吸入激素(>1000

gBDP或等剂量)加上长效吸入型

2受体激动剂根据病情需要，加用以下一种或几种药物缓释茶碱白三烯调节剂长效口服

2受体激动剂口服激素其他选择方案