第三篇固体分散技术与包合技术

关于第三篇固体分散技术与包合技术第一节概述固体分散技术：分子、胶态、微晶无定形状态难溶性药物固体分散体载体材料

水溶性、难溶性、肠溶性第2页,共99页，2024年2月25日，星期天一、概念：是药物高度分散在适宜的载体材料中形成的一种固态物质，又称固体分散物。将药物均匀分散于固体载体材料的技术称固体分散技术。第3页,共99页，2024年2月25日，星期天二、特点：固体分散体的主要特点是利用不同性质的载体使药物在高度分散状态下，可达到不同要求的用药目的：①增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，生物利用度(水溶性高分子载体)：②延缓或控制药物释放(难溶件高分子载体)；③控制药物于小肠释放(肠溶性高分于载体)。④利用载体的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化：⑤掩盖药物的不良气味和刺激性；⑥使液体药物固体化等。

第4页,共99页，2024年2月25日，星期天主要缺点①物理稳定性差：是药物的分散状态稳定性不高，久贮往往产生老化现象。②载药量小③工业化生产困难第5页,共99页，2024年2月25日，星期天发展:1933年丹麦Ferrossam制药公司应用氢化植物油制备成维生素AD滴丸。1956年Bjornssion等开始用水溶性的PEG4000为基质制备苯巴比妥滴丸。我国于1958年首次制备了酒石酸锑钾滴丸。1961年Sekiguchi和Obi，磺胺噻唑以极细晶粒分散在尿素中，用熔融法制备了磺胺噻唑固体分散体，口服后溶出速率↑、吸收与排泄↑。1963年levy，1964年kanig制得固溶液—分子分散。第6页,共99页，2024年2月25日，星期天已上市的固体分散产品有：

联苯双酯丸，复方炔诺孕酮丸等。第7页,共99页，2024年2月25日，星期天应用实例(布洛芬栓)布洛芬（ibuprofen)是临床常用的非甾体解热镇痛药，以布洛芬—PVP共沉淀物制成栓剂

避免其对胃肠道的不良反应，减少首过效应，增加释放，提高生物利用度。第8页,共99页，2024年2月25日，星期天三种处方布洛芬栓的制备

A.布洛芬0.25g.A栓混合甘油三酯5.9g

B.布洛芬-PVP共沉淀1.5g.混合甘B栓油三酯4.65g

C.布洛芬0.25g聚山梨醇-800.15ml

混合甘油三酯5.75gC栓基质于70c水浴熔融加入各方成分搅拌混匀倾入栓模冷凝启模第9页,共99页，2024年2月25日，星期天三种处方布洛芬栓平均累计溶出度%第10页,共99页，2024年2月25日，星期天第二节载体材料第11页,共99页，2024年2月25日，星期天载体材料具备的条件：(1)安全：无毒、无致癌。(2)有效：使药物达到最佳的分散效果。(3)稳定：不与药物反应，不影响药物的稳定性、测定。(4)经济:

价廉。第12页,共99页，2024年2月25日，星期天（一）水溶性载体材料1.聚乙二醇类2.聚维酮类3.表面活性剂类：Poloxamer1884.有机酸类：枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸、脱氧胆酸5.糖类与醇类：半乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇6、其他：聚乙烯醇、PVP-PVA、纤维素衍生物HPC、HPMC等第13页,共99页，2024年2月25日，星期天水溶性载体材料

PEG4000和PEG6000

是最常用的水溶性载体熔点低（55-60℃）、毒性小。在胃肠道内易于吸收，不干扰药物的含量分析，能够显著地增加药物的溶出速率，提高药物的生物利用度。单用PEG6000作载体则固体分散体变软，特别当温度较高时，能使载体发粘。第14页,共99页，2024年2月25日，星期天水溶性载体材料PVPPVP对热的化学稳定性好。能溶于多种有机溶剂。同时蒸发凝固时，药物不易结晶析出。宜用于溶剂法制备固体分散体，不宜用熔融法。药物和PVP形成共沉淀物时，PVP和药物之间的相互作用是抑制药物结晶的主要因素。第15页,共99页，2024年2月25日，星期天水溶性载体材料poloxamer188（pluronceF68）本品为乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段聚合物。采用熔融法或溶剂法制备固体分散体增加药物溶出的效果明显大于PEG载体。是较理想的速效固体分散体的载体。第16页,共99页，2024年2月25日，星期天水溶性载体材料尿素本品极易溶解于水，稳定性高主要应用于利尿药类或增加排尿量的难溶性药物作固体分散体的载体有机类酸枸橼酸、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸等作载体，多形成低共熔物。第17页,共99页，2024年2月25日，星期天水溶性载体材料糖类及其与PEG的联合载体常见用作载体的糖类有：右旋糖酐、半乳糖及蔗糖等。多用以配合PEG类高分子物作联合载体。溶解迅速，可克服PEG溶解时形成富含药物的表面层妨碍对基质进一步溶蚀的缺点。目前复合载体的应用正在深入研究，推广应用。第18页,共99页，2024年2月25日，星期天水溶性载体的特点

对于难溶性药物而言，利用水溶性载体制备的固体分散物，不仅可以保持药物的高度分散状态，而且对药物具有良好的润湿性。这在提高药物溶解度，加快药物溶出速率，从而提高药物的生物利用度方面具有重要的意义，例如用熔融法，以PEG6000为载体，制成灰黄霉素滴丸，结果表明，制成分散物口服2小时内几乎完全吸收，而微粉片30一80小时内方吸收44．3％，药物—载体比1：10一1：5的灰黄霉素分散物在人体内的吸收量比微粉片高1倍多。第19页,共99页，2024年2月25日，星期天（二）难溶性载体材料1.纤维素类：乙基纤维素2.聚丙烯酸树脂类3.其他类：胆固醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈酸等。

第20页,共99页，2024年2月25日，星期天难溶性载体材料乙基纤维素（ethylcellulose,EC）常采用溶剂蒸发法制备。多采用乙醇为溶剂。EC为载体的固体分散中释药速率受扩散控制EC粘度和用量均影响释药速度加入HPC、PEG、PVP等水溶性物质作致孔剂可以调节释药速率。加入表面活性剂如月桂醇流酸钠等，可增加载体湿润性，调节释药速率第21页,共99页，2024年2月25日，星期天难溶性载体材料含季铵基团的聚丙烯酸树脂类可用溶剂蒸发共沉淀法制备。由于它们含季铵基团的百分率不同而有不同的穿透性能。配合使用可获得理想的释药速度。加入一些水溶性物质如PVP、PEG等可增加其穿透性，调节药物释放速率。第22页,共99页，2024年2月25日，星期天难溶性载体材料脂质类

采用熔融法制备。药物溶出速率随脂质含量增加而降低加入氧胆酸钠、胆酸钠、单硬脂酸甘油酯等表面活性剂及乳糖、PVP等水溶性物质改善载体湿润性，增加载体中药物释放孔道，提高药物释放速率。第23页,共99页，2024年2月25日，星期天特点：缓释控释型固体分散体是指以水不溶性或脂溶性载体制备的固体分散体，此分散系可以看作溶解扩散或骨架扩散体系，释放机制与相应的缓释制剂和控释制剂相同，有一级过程、Higuchi过程和零级过程。第24页,共99页，2024年2月25日，星期天（三）肠溶性载体材料

1.纤维素类：CAP、HPMCP、CMEC2.聚丙烯酸树脂类EudraigtL：相当于国内II号聚丙烯酸树脂，在pH6以上的微碱性介质中溶解。EudragitS：相当于国内III号聚丙烯酸树脂，在pH7以上碱性介质中溶解。一般用乙醇等有机溶剂将药物和载体溶解后，蒸去溶剂而得固体分散体。联合应用达到较理想的缓释速率第25页,共99页，2024年2月25日，星期天肠溶型固体分散体就是利用肠溶性材料为载体．制备的定位于肠道溶解释放药物的固体分散体。利用肠溶性材料制成的固体分散体，能够使许多难溶性药物的生物利用度提高，而且具有缓释性。这在解决以往利用控制溶解制备难溶性药物的缓释制剂生物利用度较差的问题，是—个很有益的启发。第26页,共99页，2024年2月25日，星期天第三节固体分散体的速释原理和类型按药物溶出行为：速释型固体分散体缓、控释型固体分散体肠溶固体分散体。按分散状态低共熔混合物(eutecticmixture)固体溶液（solidsolutions)共沉淀物（coprecipiates)玻璃溶液第27页,共99页，2024年2月25日，星期天一、固体分散体的速释原理（一）药物的高度分散性：－－速效原理

1.分子分散

2.无定形和微晶态分散

第28页,共99页，2024年2月25日，星期天（二）载体的作用：

1.提高药物溶解度

2.提高药物的可润湿性

3.保证药物的高分散性

4.对药物有抑晶作用第29页,共99页，2024年2月25日，星期天二、固体分散体的类型

低共熔混合物

药物与载体以适当的比例，在较低的温度下熔融(有时还借助于少量液体如水)，得到完全混溶的液体，搅匀、速冷固化而成。药物以超细结晶状态分散于载体中，为物理混合物。（一）低共熔混合物第30页,共99页，2024年2月25日，星期天20min的溶解速度双炔失碳酯：聚维酮（PVP）的比例

，溶解速度

，比原药增大了38倍。第31页,共99页，2024年2月25日，星期天（二）固体溶液

固体溶液：

药物溶解于熔融的载体中而成，溶质主要以分子状态分散于固体载体中，成为一均相系统。固体溶液按药物与载体的互溶情况，可分为完全互溶的固体溶液和部分互溶的固体溶液两类，按晶体结构，可分为置换型固体溶液和填充型固体溶液两类。第32页,共99页，2024年2月25日，星期天（三）共沉淀物

与载体(常为PVP等多羟基化合物)以恰当比例而形成的非结晶性无定形物。如磺胺噻唑(ST)与PVP(1:2)共沉淀物中ST分子进入PVP分子的网状骨架中，药物结晶受到PVP的抑制而形成非结晶性无定形物。经X射线衍射图证实共沉物中STDE晶体射线，证明形成了固体分散体。第33页,共99页，2024年2月25日，星期天固体分散体状态特点

上述药物在载体中的分散状态类型，在一般情况下并不单独存在。一种固体分散体往往是多种类型的混合物。如氢氯噻嗪和尿素形成的固体分散体，根据药物和载体的组成比例不同，可形成不同种类的混合物。如5％的氢氯噻嗪和95％的尿素固体分散体，则形成共沉淀物和固溶体的混合物，而32％氢氯噻嗪和68％的尿素的固体分散体，则是共沉淀物和分子化合物的混合物。同时，制法不同，得到的固体分散体中药物的分散状态也不同，即药物分散类型也不同。因此，要得到某种类型为主的分散体，必须从药物和载体的种类性质、比例以及固体分散体制法几方面考虑。第34页,共99页，2024年2月25日，星期天第四节固体分散体的制备根据药物的性质和载体的结构、性质、熔点、溶解性选择合适的方法。

1熔融法

2.溶剂法

3.溶剂-熔融法

4.溶剂-冷冻或喷雾干燥法

5.研磨法

6.双螺旋挤压法第35页,共99页，2024年2月25日，星期天1、熔融法

制备方法：将药物与载体混匀(载体粗粉碎)，用水浴或油浴加热至熔融，也可将载体加热熔融后，再加入药物搅溶，然后将熔融物在剧烈搅拌下，迅速冷却成固体或直接灌注胶囊中后冷却。为防止某些药物立即析出结晶，宜迅速冷却固化，然后将产品置于干燥器中，室温干燥。经1至数日即可使变脆而易粉碎。放置的温度视不同品种而定。

第36页,共99页，2024年2月25日，星期天熔融法药物与载体材料混匀加热至熔融在剧烈搅拌下迅速冷却成固体关键：由高温迅速冷却，大量晶核迅速形成，药物高度分散，而非粗晶。第37页,共99页，2024年2月25日，星期天特点：此法制得的固体分散体，一般说来，药物在载体中有较高度的分散状态，方法较简便．但不耐热的药物和载体不宜用此法，以免分解、氧化。对受热易分解、升华及多晶型转换的药物，可采用减压熔融或充惰性气体的方法。优点：

1、简单经济，

2、适用于热稳定药物。

3、适用于熔点低，不溶于有机溶剂的载体材料，PEC类、枸橼酸、糖类等。缺点：药物可能发生分解和蒸发。第38页,共99页，2024年2月25日，星期天2、溶剂法制备方法：也称共沉淀法或共蒸发法。将药物和载体同时溶于有机溶剂中或分别溶于有机溶剂中后混合均匀，除去溶剂而得固体分散体。第39页,共99页，2024年2月25日，星期天药物与载体材料共同溶于有机溶剂溶剂法（共沉淀法）蒸去有机溶剂，使药物与载体材料同时析出药物+载体材料的共沉淀固体分散体第40页,共99页，2024年2月25日，星期天特点：溶剂法适用于对热不稳定或易挥发的药物，但由于使用有机溶剂成本高，且有时难于除尽。当固体分散体内含有少量溶剂时，易引起药物的重结晶而降低主药的分散度。同时采用的有机溶剂不同，所得固体分散体中药物的分散度也不同。优点：适用于对热不稳定或易挥发的药物，缺点：有机溶剂的用量较大，成本高。第41页,共99页，2024年2月25日，星期天3、溶剂-熔融法制备方法：药物用少量有机溶剂溶解后与熔化了的载体混合均勾，蒸去有机溶剂，冷却固化而得。特点：本法宜用于某些液体药物，如鱼肝油、维生素A、D、E等，因本法受热时间短，也可用于受热稳定性差的固体药物。但仅限于小剂量的药物，一般剂量在50mg以下。优点：药物受热时间短、稳定，产品质量好，适用于液态药物，如鱼肝油等，缺点：只适用于剂量小于50mg的药物。第42页,共99页，2024年2月25日，星期天4、溶剂-冷冻或喷雾干燥法制备方法：将药物与载体材料共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干燥，除尽溶剂即得。特点：可连续生产；冷冻干燥法适用于对热不稳定、易分解或氧化的药物；污染少，产品含水量低。适用对热不稳定的药物。第43页,共99页，2024年2月25日，星期天5、研磨法制备方法：将药物与较大比例的载体材料混合后，研磨一定的时间，借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体材料以氢键形式结合，形成固体分散体。特点：根据药物的性质与载体材料的特点选择研磨时间；适用于对湿热不稳定的药物。优点：不需要加溶剂，借助机械力降低药物的粒度。第44页,共99页，2024年2月25日，星期天6、双螺旋挤压法制备方法：将药物与载体材料置于双螺旋挤压机内，经混合、捏制而成固体分散体。特点：不需要有机溶剂；适用于混合载体材料；制备温度可低于药物熔点和载体材料的软化点，药物不易被破坏制得的固体分散体稳定。第45页,共99页，2024年2月25日，星期天制备分散体注意事项适用于剂量小的药物，一般药物占5％—20％，液态药物一般不超过10％。注意防止贮存过程中的老化现象：①选择合适的载体材料；②适宜的药物浓度；③合理的制备方法；④合适的贮存条件。

载体材料的选择

A.决定固体分散体的溶出速率

B.决定制备方法

C.与老化有关第46页,共99页，2024年2月25日，星期天第五节固体分散体的物象鉴定1.溶解度及溶出速率（溶解度或溶出速率有明显的改变）2.热分析法（DTA、DSC）3.X射线衍射法（晶体特征衍射峰）4.红外光谱法5.核磁共振法第47页,共99页，2024年2月25日，星期天（一）溶解度及溶出速率将药物制成固体分散体后，其溶解度和溶出速率有改变。当双炔失碳酯（AD）与PVP的重量比为1：3~1：6时，可加快AD的溶出，但未形成共沉淀物；而1：8时形成了共沉淀物，其20分钟时的溶出度比原药约大38倍。第48页,共99页，2024年2月25日，星期天（二）热分析法差热分析法(differentialthermalanalysisDTA)是使试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中，测量两者的温度差随温度（或时间）的变化关系。差示扫描量热法(differentialscanningcalorimetery，DSC)又称为差动分析，是使试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中，用补偿器测量使两者的温度差保持为零所必须的热流量对温度（或时间）的依赖关系。第49页,共99页，2024年2月25日，星期天第50页,共99页，2024年2月25日，星期天（三）X射线衍射法X-射线衍射技术可以用于了解固体分散体的分散性质。比较药物、载体、药物与载体机械混合物和固体分散体的X-射线衍射图谱，可确切了解药物的结晶性质及结晶度大小。物理混合物的衍射图谱是各组分衍射图谱的简单叠加，衍射峰位置及强度无改变。药物在固体分散体中以无定形状态存在，药物的结晶衍射峰消失。第51页,共99页，2024年2月25日，星期天（四）红外光谱法红外光谱法主要用于确定固体分散体中有无复合物形成或其它相互作用。在没有相互作用的情况下，固体分散体的红外图谱应与其物理混合物红外图谱相同。在形成复合物或有强氢键作用时，则药物和载体的某些吸收峰将消失或位移。第52页,共99页，2024年2月25日，星期天（五）核磁共振谱法核磁共振谱法主要用于确定固体分散体中有无分子间或分子内相互作用。第53页,共99页，2024年2月25日，星期天八.固体分散体溶出速率的影响因素溶出速率分散状态载体材料分子状态胶体状态无定形状态水溶性难溶性肠溶性可润湿性高度分散性抑晶性第54页,共99页，2024年2月25日，星期天尼莫地平是一种难溶性药物，在37℃水中溶解度仅4.6μg/mL。尼莫地平制成固体分散体，可提高它的生物利用度。第55页,共99页，2024年2月25日，星期天处方：尼莫地平，PEG6000制法：尼莫地平：PEG6000固体分散体的制备：熔融法第56页,共99页，2024年2月25日，星期天尼莫地平聚乙二醇（PEG6000)尼莫地平PEG6000固体分散体

分散难溶性药物水溶性的材料尼莫地平固体分散剂的组成以微晶状态分散第57页,共99页，2024年2月25日，星期天尼莫地平不同剂型的比较溶出度第58页,共99页，2024年2月25日，星期天尼莫地平不同剂型的比较生物利用度第59页,共99页，2024年2月25日，星期天固体分散物实验设计

（以青蒿素为例）理化分析参数性质实验思路确定分散物类型选择载体和制备方法处方筛选质量评定第60页,共99页，2024年2月25日，星期天青蒿素缓释固体

分散物的制备Ⅲ号丙烯酸树脂作为载体载体、药物1:15(W/V)分别溶于无水乙醇，将药物溶液与载体溶液混合均匀蒸去溶剂真空干燥箱内真空干燥24小时取出粉碎过筛。

第61页,共99页，2024年2月25日，星期天不同物质的X-射线衍射图：1-固体分散物2-空白载体3-物理混合物4-青蒿素原料药第62页,共99页，2024年2月25日，星期天青蒿素缓释固体分散物在不同pH值溶出介质中溶出度第63页,共99页，2024年2月25日，星期天青蒿素原药在不同pH值溶出介质中的溶出度第64页,共99页，2024年2月25日，星期天固体分散物稳定性实验前后X

射线衍射图1稳定性实验前2稳定性实验后第65页,共99页，2024年2月25日，星期天青蒿素固体分散物稳定性实验前后溶出速率比较第66页,共99页，2024年2月25日，星期天第十七章包和物的制备技术发展：1886年Mylius首先观察到苯二酚和一些挥发性化合物形成包合物。20世纪发现大分子包合小分子形成多种包合物。如1916年Wieland发现络胆酸是由去氧胆酸和脂肪酸形成的包合物。1940年Bengen分离得到尿素--辛醇包合物，1947年Angla发现樟脑--硫尿包合物，1891年发现环糊精，1948年用于制备包合物。1974年以前人们早已发现软腐芽饱杆菌能生成环糊精生成酶，但用这种细菌生产、发酵、提取、分离等均存在问题，生产成本高、用有机溶剂提取毒性大等。一直未能工业化。第67页,共99页，2024年2月25日，星期天1974年，日本堀越弘毅等从土壤中分离出嗜碱性芽孢杆菌，培养得到环糊精葡聚糖转位酶，性质稳定，收率高，使日本实现了工业化。1950年我国开始研究，1984年通过工业生产鉴定。近年来，膜分离技术及嗜碱性生产菌株筛选成功，环糊精葡聚糖转位酶在制造CYD时，采用液化淀粉(85~90度)。膜分离技术法、无溶剂法两种新生产工艺的应用，大大降低了成本，使CYD的工业化生产迅速发展。第68页,共99页，2024年2月25日，星期天第一节概述一、包合技术：指一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构内，形成包合物的技术。这种包合物是由主分子（host-molecule）和客分子两种组分加合组成，主分子具有较大的空穴结构，足以将客分子容纳在内形成分子囊。

主分子：具有较大的空穴结构能将客分子容纳在其内的物质。包合物

客分子：被包嵌于另一分子空穴中的药物第69页,共99页，2024年2月25日，星期天二、包合物的特点★溶解度增大：如前列腺素E；★稳定性提高；★液体药物可粉末化；★防止挥发成分挥发；★掩盖药物的不良气味，降低药物的刺激性及毒副作用；★调节药物的释药速度；★提高生物利用度（药物溶解度、膜透过性、蛋白结合性发生改变）；第70页,共99页，2024年2月25日，星期天三、形成包合及稳定的条件形成包合的条件，主要取决于主分子和客分子的立体结构和二者的极性；稳定性主要取决于两组份间的范德华力。包合过程的性质，是物理过程，而不是化学过程；主分子的空穴不一定完全被客分子占据。第71页,共99页，2024年2月25日，星期天四、原理及结构原理：利用主分子在不同溶剂中溶解度不同，在析出沉淀或结晶过程中进行包合。结构：根据主分子的结构可分为（1）多分子包合物：辅料有硫尿、尿素、去氧胆酸、对苯二酚、苯酚等；（2）单分子包合物：环糊精、蛋白质、脱氧核糖核酸等；（3）大分子包合物：沸石。根据空穴几何结构可分为（1）管形包合物；（2）笼形包合物；（3）层状包合物.第72页,共99页，2024年2月25日，星期天15.04.2024pharmaceutics73根据主分子形成空穴的几何形状管形包合物笼形包合物层性包合物第73页,共99页，2024年2月25日，星期天第二节常用包合材料包合材料：包合物中处于包合外层的主分子物质。通常有环糊精（CYD）、蛋白质、胆酸、纤维素、核酸、淀粉。目前最常用的是环糊精及其衍生物。第74页,共99页，2024年2月25日，星期天（一）环糊精（CYD）☆来源：系指淀粉用嗜碱性芽孢杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶（酶解环合）后的产物。☆组成：有6－12个D－葡萄糖分子以1，4－糖苷键连接的环状低聚糖化合物。为水溶性非还原性的白色结晶状粉末，结构为中空圆筒形，对酸不稳定。易发生酸解而破坏圆筒形结构。☆种类：有α、β、γ分别由6、7、8个葡萄糖分子构成。☆其中α、β、γ—CYD的空穴内径与物理性质（溶解度、结晶形状）有较大差异，以β—CYD最为常用，因其在水中溶解度较小（18.5g/L；20℃），易从水中析出结晶，且空穴大小适中。第75页,共99页，2024年2月25日，星期天环糊精的结构第76页,共99页，2024年2月25日，星期天7个D-葡萄糖分子每个糖分子为椅式结构立体结构：上窄下宽，两端开口，环状中空圆筒形2，3位的-OH和6位的-OH分别在空穴的开口处或外部，呈亲水性6位的-CH2与葡萄糖苷结合的O原子，在空穴的内部呈疏水性。ß-CYD环状构型第77页,共99页，2024年2月25日，星期天第78页,共99页，2024年2月25日，星期天第79页,共99页，2024年2月25日，星期天第80页,共99页，2024年2月25日，星期天CYD包合药物的状态与CYD的种类、药物分子的大小、药物的结构和基团性质等有关。举例：前列腺素Ｆ2α采用三种不同的CYD进行包合，结果包合的形态各不相同。第81页,共99页，2024年2月25日，星期天15.04.2024pharmaceutics82环糊精包封药物结构示意图第82页,共99页，2024年2月25日，星期天（二）包合状态及稳定性与CYD种类，药物分子大小、结构和基团性质有关，如客分子小，主分子大，客分子可以自由进出洞穴，包合力弱；若客分子太大，嵌入洞穴内困难或侧链进入，包合力也弱，均不易形成稳定的包合物，只有当主、客分子大小适宜时，它们之间孔隙小，产生足够强度的范德华力，则形成稳定的包合物。包合物不仅在固态中形成，也在水与有及溶剂中形成，利用在溶剂中溶解度不同而进行分离。第83页,共99页，2024年2月25日，星期天（三）环糊精衍生物

环糊精衍生物主要是为改善CYD的某些性质进行的结构修饰，目的是更有利于容纳客分子。如将－CH3、羟乙基、葡糖基、－C2H5等引入β－CYD分子中，改善理化性质。1、羟丙基-β环糊精：呈无定形，极易溶于水。β环糊精的葡萄糖残基中有C-2、C-3、C-6三个羟基的氢原子可以被羟丙基取代。2、甲基-β环糊精：主要有2,6-M-β-ＣＤ和2,３，6-M-β-ＣＤ，溶解度均大于β-ＣＤ，即溶于水又溶于有机溶剂，形成的包合物水溶性较强。第84页,共99页，2024年2月25日，星期天环糊精衍生物第85页,共99页，2024年2月25日，星期天第86页,共99页，2024年2月25日，星期天β-CD衍生物在药

剂学上的应用增加药物的溶解度提高药物的稳定性促进药物吸收，减轻药物对机体的刺激作为缓释和靶向制剂的载体提高药物的生物利用度第87页,共99页，2024年2月25日，星期天第三节包合作用的影响因素一、主客分子的结构和性质1、主客分子大小2、药物极性的影响：二、主客分子比例

CYD包合物通常是单分子包合物（单分子形成空穴）大多数CYD与药物以1：1的摩尔比进行包合，CYD用量适当。第88页,共99页，2024年2月25日，星期天