计算机辅助药物设计

计算机辅助药物设计（CADD）

一、概述※计算机功能的演变：计算——拟合、模拟、绘图、存贮、检索、统计、管理、自动控制※药学学科的各个分支学科都渗入了计算机的应用※计算机技术与新药开发过程相结合

1构效关系——定量构效关系和三维定量构效关系计算机处理，显示生物大分子和药物分子模型计算机辅助药物设计技术和药物设计过程相结合——计算机辅助药物设计2是药物设计发展的重要分支。以计算机为工具，采用各种理论计算方法和分子图形模拟技术，根据累积的大量有关结构和功能的资料，设计具有一定药效作用的新分子。是实现合理药物设计的技术手段。实践操作是计算化学与分子模拟。3分类直接设计法：根据受体的三维结构进行药物设计。主要策略：配基对接、3D-数据库搜寻、从头设计间接设计法：

在计算机辅助下，确定药效基团，并依据药效团的特征，设计新的活性分子。4二、药物作用的基本理论药物的生物效应是药物分子和生物大分子之间反应或相互作用的结果。药物的结构、化学反应性、分子形状和大小、立体化学配置、功能基的配置、电子分布等的改变均对生物效应有决定性的影响探索药物-生物大分子互相作用的基本原理，是药物设计最重要的基础。51.受体学说及药物-受体相互作用的方式和本质受体(receptor)：

生物体的细胞膜上或细胞以内的一种特异性大分子或大分子复合物,能与具有高度选择性的化合物结合，并产生特定生物效应。如：蛋白质、酶、核酸、离子通道、多糖、抗原、脂类等。6作用方式：占领学说（基础是化学平衡）

—药物的作用强度与受体被药物分子占领的数目成正比。定性的受体概念------定量科学无法解释

1.拮抗剂与激动剂的相反生物效应

2.部分激动剂达不到最大生物效应7亲和力和内在活性学说—先形成复合物，再引发受体产生内在活性。激动剂；部分激动剂；拮抗剂

对占领学说的补充和修正无法说明激动剂与拮抗剂和受体结合产生相反效应（分子水平）绞链学说—受体由特异性和非特异性二部份组成。激动剂、拮抗剂均可与特异性部位结合，具可逆性。但拮抗剂还可与非特异性部位结合，且结合力较强。解释了加入过量的激动剂也不能将拮抗剂除去8速率学说—生物效应与单位时间内药物分子和受体相结合的总数成正比。不能在分子水平解释结构相似的药物有的是激动剂，有的是拮抗剂。e.诱导契合学说—在与底物相互作用下，具有柔性和可塑性的酶活性中心被底物诱导发生构象变化而产生互补性结合。9f.大分子微扰学说—药物与生物大分子相互作用时，药物对生物大分子的构象发生微扰作用，使二者有更好的互补性和适配性。g.二态模型的占领-活化学说—未被药物占领的受体存在非活化态R和活化态R*，两种状态处于动态平衡。激动剂对活化态受体有较高亲和力，使平衡向R*方向移动；拮抗剂对于非活化态受体的亲和力强，平衡向R方向移动。102.药物-受体的相互作用力及其立体因素的影响1).药物-受体的相互作用力药物与受体分子产生特异性结合的基础是分子识别。分子识别的基本要素有多种。生物效应的源动力是药物-受体的相互作用力药物-受体的相互作用力分为化学键和分子间引力。1112132).立体作用虽然药物-受体的相互作用一般是通过非共价键的弱键形成，但由于立体形状在空间的匹配，相互作用往往很强，这一现象在药物-受体相互作用及生物活性方面非常重要。构型异构、构象异构—影响药效学、药动学性质。1415163.药物的化学结构与生物活性的关系(SAR)构效关系：药物的化学结构与生理活性的关系。目的：获得药物的生理活性与其结构间依赖关系的规律，以便认识、解析药物的作用方式和作用机理，预测某一化合物的生物活性。17

基于受体分子的组成、性状及空间结构还未深入了解，对药物进行构效关系研究可间接地阐明药物的作用机理。

研究内容:药效、药动及毒性的构效关系。

得到药物的药效基团、药动基团和毒性基团

高效、低毒、安全181).药效团分子结构中产生活性或毒性的某些特定的基团。19药效团一般分二类：一类是具相同药理作用的类似物。另一类是化学结构完全不同的分子，但可与同一受体以相同的机理结合，产生同样的药理作用。例：雌二醇、己烯雌酚、金雀异黄素202122许多药物呈现活性所需的药效团较复杂，可称为结构片断或亚结构。二者的差别仅是包含的原子或基团的多少。23药效团说明：受体所选择的不是配体分子化学结构本身，而是与受体相互作用的配体的理化性质，即分子中官能团的静电、疏水和大小等性质及官能团三维空间的排列，这为药物设计提供了很大的想象空间。242).药动团本身不具有显著的生物活性，只决定药物的药动学性质，影响药物的吸收、分布、代谢、排泄的基团或亚单位。药动学性质在药物作用中是个重要环节。新药在临床研究中，约有三分之一因药动学性质不宜而被淘汰。模拟自然界存在的物质（氨基酸、磷酸基和糖基）也称为载体（改变体内转运、定位作用）25(1).天然氨基酸

L-氨基酸和二肽在体内可被主动转运。26(2).磷酸基磷酸基是构成核酸的组分之一。药物分子中含磷酸或膦酸基团可有助于向细胞内转运。27(3).糖基糖分子是贮存和携带信息的载体，在分子识别和细胞间信息交换中起重要作用。糖分子的引入常可提高选择性，较易透入细胞内。例：雷莫司汀28(4).胆酸肝细胞中含有胆酸系统，对胆酸有较强亲和力。药物与胆酸偶联后，常具肝细胞靶向特征。29(5).改变药动团的方法a.改变亲脂性。例：增加烷基链长度，提高整个分子的亲脂性。b.改变电性。例：苯环对位引入氟原子，减低苯环在体内被代谢羟基化的速率和程度。c.改变立体性。例：引入体积较大基团，以保护代谢敏感或易受攻击的基团。

药动团与药效团是互相影响，不能分割、孤立地对待303).毒性基团产生的生物活性为毒性效应的药效团称为毒性基团。毒性基团常存在于抗病原体或抗肿瘤药物中，毒性的选择性越好，则药物越安全。其他类药物应避免有毒性基团或能在体内经代谢转化生成毒性基团的存在。31毒性基团一般具亲电性。主要有：环氧化合物和可生成碳正离子的基团。如：芳基、烯基、炔基、环丙基、含杂原子的类似物。N-氧化物、N-羟胺、胺类及在体内可以转化成胺的化合物。烷基硫酸酯、磺酸酯及β-卤代硫醚类。β-内酯及醌类。可生成阳碳离子或自由基的某些含卤素的烷烃、含卤芳烃、含卤硝基芳烃。32此外，已知具有诱导细胞分化的药物，有影响胚胎的正常发育，造成胎儿畸型的毒性反应。如：治疗皮肤病和癌化学预防的维生素甲酸。

33344).药效构象(pharmacophoricconformation)定义：构象是分子中单键的旋转而形成空间排列方式不同的各种立体形象，药物分子与受体结合时的构象称为药效构象。药效构象未必是能量最低的优势构象。药物分子的基本结构不同，但会以相同的作用机理引起相同的药理或毒性效应，这是由于它们具有共同的药效构象，即构象等效性。35例：钙离子通道拮抗剂—硝苯地平苯环邻位取代基的位阻效应使苯环处于同二氢吡啶环呈垂直构象。36维甲酸及其类似物的构象维甲酸类诱导细胞分化作用，必需满足以下条件：分子的一端为疏水性部分，并有一定位阻分子的另一端为极性基团疏水性部分和极性基团由共轭多烯连接，整个分布形成共轭体系37384.定量构效关系（QSAR）定量构效关系：是研究一组化合物的生物活性与其结构特征之间的相互关系，结构特征以理化参数、分子拓扑参数、量子化学指数和（或）结构碎片指数来表示，用数理统计的方法进行数据回归分析，并以数学模型表达和概括出量变规律。391).线性自由能相关方法即Hansch-藤田分析法。

它的基本依据是药物在体内的运转和与受体的相互作用为药物分子与生物大分子之间的物理和化学作用。当药物由给药部位到达作用部位，需通过若干生物膜，即一定数量的脂-水界面，因此药物的运转过程与药物的脂水分配系数有关，药物到达作用部位表面的浓度高低，必然影响生物活性的强弱。在作用部位，药物分子以共价键、离子键、离子-偶极键、氢键、疏水键、电荷转移复合物、螯合作用、范德华力等，与受体相互作用而产生生物活性。这些作用又与药物分子的化学结构、电性效应、空间效应等参数有关。40Log1/C=-k1π2＋k2π+k3σ+k4Es+ks

C为化合物产生指定生物效应的物质的浓度

π、σ、Es分别为疏水性参数、电子效应参数和立体参数

k1、k2、k3和k4是代表各项因素贡献大小的系数，即权重，与化合物和测定条件有关。41理化参数的意义疏水性参数π—取代基疏水常数，氢原子的π值为零，正值代表该取代基比氢亲脂性强，负值则亲水性强。电性参数σ—正值表示为吸电子基，负值表示为推电子基。立体参数Es—氢的Es值为零，基团越大，Es值越负。422).Free－Wilson模型它不需要Hansch方法那些理化参数，只需要将药物的化学结构进行组合。该模型假定分子的活性是母体化合物与取代基活性贡献之和，不论其他位置取代基变换与否。常用于同源系列化合物的设计。但结构参数缺乏物理意义，难以指导新化合物设计而受到限制。43

3).分子连接性法利用拓扑学原理描述反映化合物分支程度的分支指数与化合物某些性质的线性关系。4).模式识别法(图像识别）即通过运用统计方法、数值计算、决策理论和几何图形分析等手段，对样本的性质、行为或归属进行鉴别和分类。5).人工神经网络方法是一种数学抽象描述，它是一类全新的模拟人脑的信息加工处理系统。445.三维定量构效关系（3D－QSAR)3D－QSAR的研究方法要研究三维定量构效关系，必须借助计算机进行。3D－QSAR实际上是QSAR与计算机化学和计算机分子图形学相结合的研究方法，是研究药物与受体间的相互作用、推测模拟受体图象、建立药物结构活性关系表达式，进行药物设计的有力工具。453D－QSAR的评价3D－QSAR从微观即从分子和原子的水平上揭示了药物分子与受体相互作用的空间特征和在空间结合的理化本质。2D－QSAR则从药效学（包括药代动力学）的宏观作用上考察构效关系，可作为预测同源物的生物活性，是优化设计的工具。2D－QSAR可以大批量地处理多达一二百个化合物的数据组，但3D－QSAR目前难以办到。46三、有关理论计算、技术和设备1.理论计算基础量子化学、分子力学、分子动力学472.重要技术1).X-射线晶体学

X-射线晶体学是以X-射线通过晶体产生衍射而测定出晶体结构的实验方法。通过分析衍射点的排列方式和测量间距的大小来推算分子在晶体结构中的排列方式和重复周期的大小，并通过测量衍射点的强度，计算出晶胞中每个原子的空间坐标，从而测定整个分子的结构和晶体结构。48晶体结构测定理论的发展和测定、计算方法的计算机化，使生物学等学科真正地进入分子水平，在计算机辅助三维药物分子设计中起到关键作用。蛋白质晶体学除了能得到蛋白质结晶外，也能得到蛋白－配基复合物的结晶。通过共结晶和结晶浸润技术，X射线晶体学可以测定配基－受体复合物的晶体结构，如酶与酶抑制剂的复合物，这样可了解到药物和受体相互作用的三维模型，对药物设计提供详细和确实的论据。492).核磁共振技术X射线晶体学测定出的是在晶体状态下的优势构象，并不能反映出生物条件下体液中分子的状态。生物核磁共振技术（Bio－NMR）则可测定溶液中分子结构优势构象及其动力学性质，得到的三维结构信息更能代表生物环境下的分子，还能研究生物大分子内部动力学的特点。50缺点是被测定分子的相对分子质量一般不超过两万。二维核磁共振（2D－NMR）方法的发展，提高了测定结果提供的分子结构信息的质和量。近年来出现的三维核磁共振技术，不仅进一步提高了信号的分辨能力，而且能解析二维核磁共振所不能解决的结构问题。51NMR给出的结构信息主要有：确定质子的归属以推导出结构式。较高级的2D－NMR技术（如二维相关谱COSY/二维NOE谱、NOESY以及COSY-NOESY联用等）可以给出所用氨基酸残基特定质子的归属。从NOE相差和偶合常数进一步确定核间距离和二面角约束，以获得立体化学信息。根据氢键约束给出分子内和分子间氢键信息。利用现代计算机分子图形技术及相关软件，用动力学模拟和能量优化进行构象分析，得到合理的构象模型。523).其他结构分子生物学测定技术膜蛋白在低温下可形成二维晶体，用低温电镜技术测定出二维晶体的结构。此法的优点是所需样品量极少，分辨率较好，在二维方向一般为0.3－0.4nm，而第三维即深度仅为0.5－1nm。扫描隧道显微镜能够实时地观察单个原子在物质表面实三维表面结构，以及与表面电子行为有关的物理化学性质。534).计算机分子模型技术利用计算机图形学能够在计算机屏幕上建立分子的三维化学模型，根据这些形象的分子图形，可直观地研究分子特性和分子键的相互作用。这种利用计算机图形技术进行分子模拟的技术称为计算机分子模型技术。54计算机模型的表示方式有线型（stick）模型棒型（tube）模型球棍（ballsandstick）模型网格填充（space－fill）模型实体填充模型（又称CPK模型）55归纳起来计算机分子模型技术主要能提供以下信息：分子的三维结构分子的物理和化学特性一分子与其他不相同的分子之间的结构比较药物分子与受体形成的复合物的三维结构预测相关的新化合物的结构特征各种分子的构象变化、柔韧性以及动力学性质测定结构－活性关系和设计特异功能的分子。563.计算机硬件和软件计算机强大的计算功能和分子图形模拟功能硬件和工作站常见的计算机图形工作站有SiliconGraphicsIRIS(SGI)SunGraphicsApollo57软件和专家系统基本软件：数据库系统、参数运算系统、数据转换系统、解析系统、预测系统、显示系统和操作系统专家系统：用计算机模拟专家处理专业问题的思维、推理方法、作出判断和决策，用计算机代替专家工作的软件系统58四、计算机辅助药物设计的意义合理药物设计的概念基于对疾病过程的分子病理生理学的理解，根据靶点的分子结构，并参考效应子的化学结构特征设计出对该疾病的药物分子，从而引导设计走向合理化。特点：活性强、作用专一、副作用低基于结构的药物设计（对药物和受体的结构在分子水平上的全面、准确地了解）基于机理的药物设计（药物设计的目标和方向）592.计算机辅助药物设计的特征多学科交叉的前沿领域。其基础包括：数、理、化以及生命科学等基础学科；理化测试先进技术；计算机科学大量化学信息的计算机计算处理大量高技术软件产品的产生6061五、计算机辅助药物设计的方法学直接药物设计全新药物设计模板定位法原子生长法分子碎片法动力学算法基于靶点结构的三维结构搜寻间接药物设计

3D－QSAR假想受点点阵（HASL）

分子形状分析（MSA）

比较分子场分析（CoMFA）

药效基团模型的建立活性类似物法（AAA）

药效基团模型法基于药效基团模型的三维结构搜寻距离几何法（DG)621.三维结构搜寻利用计算机人工智能的模式识别技术，把三维结构数据库中的小分子数据逐一地与搜索标准进行匹配计算，寻找符合特定性质和三维结构形状的分子，从而发现合适的药物分子。三维结构数据库:剑桥结构数据库、Brookhaven国家实验室蛋白质数据库

搜寻标准（询问条件）——3点药效基团632.全新药物设计（直接药物设计）

全新药物设计（从头设计）它根据受体受点的形状和性质要求，直接借助计算机自动构造出形状和性质互补的新的配基分子三维结构。由于它能提出结构全新的具有启发性的先导化合物，故谓之