指南新进展与血脂治疗策略

关于指南新进展与血脂治疗策略强化治疗－降胆固醇治疗的新趋势

第2页,共66页，2024年2月25日，星期天CHD风险与LDL-C的关系NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39第3页,共66页，2024年2月25日，星期天强化降脂给病人带来更大的获益试验时间LDL-C降低(mmol/)0.2-0.70.8-1.4≥1.5P值第1-2年619330.015第3-5年193150<0.001第6年后2130520.02658项他汀临床试验（治疗者76359；安慰者71962）显示：LDL-C降低幅度越大，心脏事件减少（%）越多LawMR.BMJ,2003;326:1423第4页,共66页，2024年2月25日，星期天临床研究推动NCEP指南的进展1970s198819932001ATPIATPIIATPIIIFraminghamMRFITLRC-CPPT冠脉药物研究赫尔辛基心脏研究CLAS(angio)血管造影试验(FATS,POSCH,SCOR,STARS,Ornish,MARS)荟萃分析(Holme,Rossouw)4SCARELIPIDWOSCOPSAFCAPS/TexCAPS,VA-HIT,其他冠心病：LDL-C

100mg/dL冠心病和冠心病等危症：LDL-C<100mg/dLHPSPROSPERALLHATASCOTPROVE-IT2004ATPIII新报告极高危患者：LDL-C<70mg/dL第5页,共66页，2024年2月25日，星期天ATPIII补充说明的危险分层（一）极高危(Veryhighrisk)

存在确立的心血管病，加以 （1）多种重要危险因子，尤其糖尿病 （2）严重和控制不良的危险因子,尤其是继续吸烟 （3）代谢综合征的多种危险因子 （尤其是TG

200mg/dL+非HDL-C

130mg/dL且 HDL-C<40mg/dL)

（4）急性冠脉综合征NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39第6页,共66页，2024年2月25日，星期天ATPIII补充说明的危险分层（二）高危(Highrisk)

冠心病:心梗、不稳定性或稳定性心绞痛、PTCA/CABG史,或有临床显著缺血证据冠心病等危症:非冠脉粥样硬化疾病(周围动脉病(PAD)、腹主动脉瘤、颈动脉病包括TIA和卒中),糖尿病,2+危险因子和10年危险>20%中度高危(Moderatelyhighrisk)

2+危险因子(10年危险10-20%)中度危险(Moderaterisk)2+危险因子(10年危险<10%)低危(Lowrisk)

0-1危险因子NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39第7页,共66页，2024年2月25日，星期天NCEP新报告强调对高危病人强化降脂风险类别LDL-C目标开始TLC考虑药物治疗高危：CHD或CHD等危症（10年风险>20%）<100mg/dL(可选目标：<70mg/dL，尤其是极高危患者)100mg/dL#100mg/dL(<100mg/dL;可选考虑药物)中度高危：2＋危险因素（10年风险10－20％）<130mg/dL(可选目标：<100mg/dL)130mg/dL#130mg/dL(100-129md/dL;可选考虑药物)中度危险：2＋危险因素（10年风险<10%）<130mg/dL130mg/dL160mg/dL低危：0－1危险因素<160mg/dL160mg/dL190mg/dL(160-190mg/dL；可选考虑降LDL药物#对于高危和中等高危患者，只要存在生活方式相关的危险因素，就应考虑TLC，而无论LDL水平如何NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39第8页,共66页，2024年2月25日，星期天何为“强化降脂”？第9页,共66页，2024年2月25日，星期天NCEP新报告“标准剂量”的概念当在高危或中等高危患者使用降LDL药物治疗时，建议治疗强度至少应达到将LDL-C水平降低30％－40％（标准剂量）。NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39所以，将LDL-C水平降低>40%才是强化降脂同时ATPIII的补充说明也强调，对于高危病人，LDLC<70mg/dL也是一种治疗选择第10页,共66页，2024年2月25日，星期天

他汀类药物（mg）

脂质水平的改变阿托伐辛伐洛伐普伐氟伐TCLDL-CHDL-CTG…1020408010204080…204080……2040………4080………-22%-27%4-8%-10-15%-27%-34%4-8%-10-20%-32%-41%4-8%-15-25%-37%-48%4-8%-20-30%-42%-55%4-8%-25-35%DavidJ.Circulation,2000;101:207*所估计的LDL-C降低幅度是基于各产品美国FDA批准的产品说明书†这些药物可用到最大剂量80mg。在标准剂量之上，剂量加倍可再降低LDL-C6％。现有他汀达到30－40％LDL-C降低所需剂量（标准剂量）*第11页,共66页，2024年2月25日，星期天强化治疗－阻断/逆转动脉硬化斑块进展

辛伐他汀逆转动脉粥样硬化进展的研究第12页,共66页，2024年2月25日，星期天40例冠心病患者先饮食治疗3个月后以舒降之40mg/d,治疗12个月(2例未达标增至80mg/d)IVUS检测斑块体积JensenLO,etal.Circulation,2004;110:265-270第13页,共66页，2024年2月25日，星期天为什么用IVUS来评价？第14页,共66页，2024年2月25日，星期天外膜中层外弹性膜边界内膜导管腔导丝导丝影

偏心病变正常血管向心病变第15页,共66页，2024年2月25日，星期天IVUS与QCA的比较QCAIVUS测量管腔壁，管腔，粥样斑块技术差异测量管腔管腔及管壁的重构可分别测量评价局部狭窄程度低估斑块总负荷不敏感总斑块体积斑块结构和稳定性更敏感第16页,共66页，2024年2月25日，星期天Coronaryplaquevolume(mm3)Simvastatin40mg12monthsBaselineDiet3months504030*45.6vs41.9*p<0.01vs.baseline舒降之减少动脉粥样硬化斑块体积（IVUS测定）12个月后LDL-C降低42.6%第17页,共66页，2024年2月25日，星期天

LDL-C与斑块进展正相关HDL-C与斑块进展负相关LDL-C<75mg/dL,无斑块进展VonBirgelenC.Circulation2003;108:2757（60例左主干病变患者，IVUS随访平均18个月）血胆固醇水平与冠脉左主干粥样硬化

进展关系的研究第18页,共66页，2024年2月25日，星期天LDL-C水平与斑块进展的关系P&MCSA,plaqueplusmedia(P&M)cross-sectionalarea

(CSA)VonBirgelenC.Circulation2003;108:2757第19页,共66页，2024年2月25日，星期天现有证据表明人体内动脉粥样硬化斑块可消退斑块变化与血浆LDL-C浓度密切相关大幅度降低LDL-C可阻断或逆转斑块发展证明冠心病是可防(Preventable)可逆转（Reversible)

的疾病第20页,共66页，2024年2月25日，星期天强化治疗－减少临床终点事件

PROVEIT

ATOZ

第21页,共66页，2024年2月25日，星期天PROVE-ITPRavastatinOratorVastatinEvaluationandInfectionTherapy入选病人TC<=240mg/dL,ACS<10天例数/随访时间4162/2年治疗用药Prova40mgVs.Atova80mg疗效LDL-C:22%Vs-51%HDL-C:+8%Vs+7%CRP:-83%Vs-89%主要结果强化治疗组：主要血管事件下降16%(P<0.001)CHD死亡,MI或血运重建术14%(P=0.029)ALT3倍以上(%)增加2倍p<0.001第22页,共66页，2024年2月25日，星期天研究设计主要终点：心血管死亡、非致死性心梗、ACS再次住院和卒中的联合终点辛伐他汀40mg/日安慰剂4个月辛伐他汀80mg/日辛伐他汀20mg/日deLemosJA,etal.JAMA.2004;292:1307-1316非强化治疗组（N=2232）1个月强化治疗组（N=2265）症状出现后平均3.7天随机分组ACS患者N=4497共随访6－24个月第23页,共66页，2024年2月25日，星期天当征服血脂异常之船不能向我们驶来时，我们就游过去。第24页,共66页，2024年2月25日，星期天临床研究推动NCEP指南的进展1970s198819932001ATPIATPIIATPIIIFraminghamMRFITLRC-CPPT冠脉药物研究赫尔辛基心脏研究CLAS(angio)血管造影试验(FATS,POSCH,SCOR,STARS,Ornish,MARS)荟萃分析(Holme,Rossouw)4SCARELIPIDWOSCOPSAFCAPS/TexCAPS,VA-HIT,其他冠心病：LDL-C

100mg/dL冠心病和冠心病等危症：LDL-C<100mg/dLHPSPROSPERALLHATASCOTPROVE-IT2004ATPIII新报告极高危患者：LDL-C<70mg/dL第25页,共66页，2024年2月25日，星期天ATPIII公布后发表的临床试验HPS：心脏保护研究（辛伐他汀40mg）PROSPER：高危老年人服用普伐他汀的前瞻性研究（普伐他汀40mg）ALLHAT-LLT：抗高血压及降脂治疗预防心脏病发作研究—降脂试验（普伐他汀40mg）ASCOT-LLA：盎格鲁—斯堪地纳维亚心脏终点试验—降脂分支（阿托伐他汀10mg）PROVEIT：普伐他汀/阿托伐他汀疗效评估和抗炎治疗（普伐他汀40mgvs.阿托伐他汀80mg）这些研究探讨了以前的降胆固醇临床试验没有充分研究的问题第26页,共66页，2024年2月25日，星期天

危险分层第27页,共66页，2024年2月25日，星期天

极高危(Veryhighrisk)---有明确的冠心病并伴有：

多种重要危险因素（尤其是糖尿病）严重和控制不良的危险因素（尤其是继续吸烟）代谢综合症（尤其是TG

200mg/dL合并

LDL-C

130mg/dL和HDL-C<40mg/dL)

急性冠脉综合征极高危有利于作出将LDL-C水平降至<70mg/dL的决定第28页,共66页，2024年2月25日，星期天高危(Highrisk)

冠心病:心梗、不稳定性或稳定性心绞痛、

PTCA/CABG史或有明显心肌缺血证据冠心病等危症:非冠脉粥样硬化疾病(周围动脉病、腹主动脉瘤、颈动脉病包括

TIA、颈动脉狭窄>50%)、糖尿病、

2+危险因子且10年冠心病危险>20%第29页,共66页，2024年2月25日，星期天中等高危(Moderatelyhighrisk)

2+危险因素(10年危险10-20%)中等危险(Moderaterisk)2+危险因素(10年危险<10%)低危(Lowrisk)0-1危险因素第30页,共66页，2024年2月25日，星期天ATPIII补充说明的要点第31页,共66页，2024年2月25日，星期天建议高危患者，降LDL-C的目标为<100mg/dL

极高危时，可选择LDL-C目标为<70mg/dL，且即使基线LDL-C<100mg/dL，也可以应用这一目标值。当高危患者有TG高或HDL-C低时，可考虑使用贝特类或烟酸与降LDL-C药物合用。

NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39第32页,共66页，2024年2月25日，星期天中等高危患者，建议降LDL-C的目标为<130mg/dL，将目标值定为<100mg/dL也是一种治疗的选择。当患者基线LDL-C水平在100到129mg/dL之间时，可以开始用降LDL药物，使其降至<100mg/dL，这并非强制的。NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39第33页,共66页，2024年2月25日，星期天对高危或中等高危患者，建议治疗强度应使LDL-C水平至少降低30％－40％。NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39第34页,共66页，2024年2月25日，星期天当患者处于高危或中等高危且有生活方式相关的危险因素（肥胖、体力活动少、高TG、低HDL-C或代谢综合征）时，无论LDL-C水平如何，都应采用治疗性生活方式，以改变这些危险因素。NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39第35页,共66页，2024年2月25日，星期天对于低危病人，新近的研究并不改变治疗的目标值和开始治疗水平。NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39第36页,共66页，2024年2月25日，星期天

修改的ATPIIILDL-C目标值和治疗切点危险类别LDL-C目标开始TLC考虑药物治疗高危：

CHD或CHD等危症（10年风险>20%）<100mg/dL(可选目标：<70mg/dL尤其是极高危患者)100mg/dL100mg/dL(<100mg/dL;可考虑药物治疗)中等高危：

2＋危险因素（10年风险10－20％）<130mg/dL(可选目标：<100mg/dL)130mg/dL130mg/dL(100-129md/dL;可考虑药物治疗)中等危险：

2＋危险因素（10年风险<10%）<130mg/dL130mg/dL160mg/dL低危：0－1危险因素<160mg/dL160mg/dL190mg/dL(160-190mg/dL；可考虑药物)第37页,共66页，2024年2月25日，星期天

相当于辛伐他汀40mg可达到

使LDL-C下降达40%

他汀类药物（mg）

脂质水平的改变阿托伐辛伐洛伐普伐氟伐TCLDL-CHDL-CTG…1020408010204080…204080……2040………4080………-22%-27%4-8%-10-15%-27%-34%4-8%-10-20%-32%-41%4-8%-15-25%-37%-48%4-8%-20-30%-42%-55%4-8%-25-35%DavidJ.Circulation,2000;101:207第38页,共66页，2024年2月25日，星期天2003年4月

FDA批准：

舒降之40mg

作为冠心病和冠心病高危患者的起始剂量第39页,共66页，2024年2月25日，星期天血脂水平为目标易损病人为目标降脂治疗观念的渐变人群中筛选需治疗的血脂水平只有血脂水平高于正常者获益从小剂量开始调整目标是正常水平有流行病学和观察资料为基础

心血管高危人群血脂基线低者也能获益从临床试验证实的剂量开始目标是继续维持治疗以随机临床试验证据作为基础第40页,共66页，2024年2月25日，星期天辛伐他汀对动脉粥样硬化的影响第41页,共66页，2024年2月25日，星期天辛伐他汀逆转动脉粥样硬化进展的研究40例冠心病患者先饮食治疗3个月后以舒降之40mg/d,治疗12个月(2例未达标增至80mg/d)IVUS检测斑块体积JensenLO,etal.Circulation,2004;110:265-270第42页,共66页，2024年2月25日，星期天Coronaryplaquevolume(mm3)Simvastatin40mg12monthsBaselineDiet3months504030*45.6vs41.9*p<0.01vs.baseline辛伐他汀减少动脉粥样硬化斑块体积

（IVUS测定）12个月后LDL-C降低42.6%第43页,共66页，2024年2月25日，星期天血胆固醇水平与冠脉左主干粥样硬化

进展关系的研究

（60例左主干病变患者，IVUS随访平均18个月）LDL-C与斑块进展正相关HDL-C与斑块进展负相关LDL-C<75mg/dL,无斑块进展VonBirgelenC.Circulation2003;108:2757第44页,共66页，2024年2月25日，星期天LDL-C水平与斑块进展的关系P&MCSA,plaqueplusmedia(P&M)cross-sectionalarea

(CSA)VonBirgelenC.Circulation2003;108:2757第45页,共66页，2024年2月25日，星期天现有证据表明人体内动脉粥样硬化斑块可消退斑块变化与血浆LDL-C浓度密切相关大幅度降低LDL-C可阻断或逆转斑块发展第46页,共66页，2024年2月25日，星期天他汀治疗时间与心脏事件减少（%）治疗时间

危险性降低（%）第1年11(4-18)第2年24(17-30)第3-5年33(28-37)第6年以后36(26-45)58项他汀临床试验荟萃分析的结果显示

LDL-C水平降低1mmol/L时LawMR.BMJ,2003;326:1423第47页,共66页，2024年2月25日，星期天LDL-C降低幅度、治疗时间与心脏事件减少(%)治疗时间LDL-C降低(mmol/l)0.2-0.70.8-1.4≥1.5P值第1-2年619330.015第3-5年193150<0.001第6年后2130520.02658项他汀临床试验荟萃分析的结果LawMR.BMJ,2003;326:1423第48页,共66页，2024年2月25日，星期天现有的他汀类研究结果表明他汀类的临床获益与LDL-C降低幅度及治疗时间相关治疗时间越长,获益越大LDL-C降低幅度越大,获益越明显第49页,共66页，2024年2月25日，星期天糖尿病是冠心病的等危症第50页,共66页，2024年2月25日，星期天2001年发表的ATPIII将糖尿病

视为CHD等危症糖尿病患者血脂特点：HDL-C降低，TG升高，LDL-C正常或升高，但sLDL比例升高。sLDL更易被氧化，更易被巨噬细胞吞噬；另一方面，体内LDL易被糖基化，糖化LDL也易氧化，且加强内皮受损。第51页,共66页，2024年2月25日，星期天糖尿病降脂治疗糖尿病患者积极治疗血脂异常，可明显降低冠心病危险性；治疗主要是针对降低LDL-C；目标值为LDL-C＜2.6mmol/L(<100mg/dL)降脂治疗首选他汀类。

第52页,共66页，2024年2月25日，星期天亚洲人是否需要较大剂量他汀类？

安全性如何？第53页,共66页，2024年2月25日，星期天GOALLS研究(GettingtoAppropriateLDL-CLevelswithSimvastatin)

STATT研究（SimvastatinTreatsAsiansToTarget）*美国：2.6mmol/L(100mg/dl)欧洲：3.0mmol/L(115mg/dl)ChungNetal.ClinTher2001;23:858-870GarmendiaFetal.CurrMedResOpin2000;16(3):208-219.133名（均为亚洲人）评价舒降之20-80mg/日在疗效和耐受性目的14周达到LDL-C推荐目标*的病人百分比主要终点多中心、逐步加量直至治疗达标的研究研究设计既往有冠心病史的患者，LDL-C为115-180mg/dl，TG<=400mg/dl研究对象198名（92%非亚洲人）病例数STAATGOALLS第54页,共66页，2024年2月25日，星期天亚洲和非亚洲患者对舒降之

20-80mg

均有良好的耐受性GOALLSNon-Asian(N=183)STATTAllAsian(N=133)n(%)n(%)实验室检查异常15(8)21(16)与药物相关的实验室检查异常7(4)18(14)*严重的实验室检查异常0(0)0(0)因严重实验室检查异常退出研究1(1)+1(1)#*10病人CK升高，8个ALT升高，但无CK>5倍正常上限或ALT>3倍.#STATT中3个退出研究中的1个由于严重的临床副反应伴严重的实验室异常而退出+

病人舒降之治疗36天后出现高甘油三脂血症第55页,共66页，2024年2月25日，星期天

舒降之40mg对国人的疗效

和安全性如何？第56页,共66页，2024年2月25日，星期天舒降之40mg国内经验:具有良好的安全性5(11.9%)4(9.5%)ALT6(14.3%)4(9.5%)CK3(7.1%)3(7.1%)胃肠道反应3(7.1%)3(7.1%)