神经内分泌肿瘤

关于神经内分泌肿瘤基本情况1907年德国病理学家Oberndorfer首次提出了类癌（carcinoid）这一术语。目前称为神经内分泌肿瘤（neuroendocrineneoplasms,NENs）长期以来临床医师对NENs的认识不足，在过去的30年里，患者的生存率没有获得明显改善。近年来发病率有迅速上升趋势。第2页,共39页，2024年2月25日，星期天发病率为30年前的500%第3页,共39页，2024年2月25日，星期天不同部位神经内分泌肿瘤发病情况美国1973-2003n=35618中国台湾1996-2008n=2187第4页,共39页，2024年2月25日，星期天分化程度是独立预后因素高分化中分化低分化第5页,共39页，2024年2月25日，星期天侵犯范围是独立预后因素高、中分化低分化第6页,共39页，2024年2月25日，星期天神经内分泌肿瘤的分级NENs-neuroendocrineneoplasmsNETs-neuroendocrinetumors中高分化NEC-neuroendocrinecarcinoma低分化第7页,共39页，2024年2月25日，星期天第8页,共39页，2024年2月25日，星期天神经内分泌肿瘤的分级高增殖活性NETs：组织学上分化好的神经内分泌肿瘤，而Ki-67指数高（20-50%）的病例（中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识（2013））第9页,共39页，2024年2月25日，星期天支气管肺神经内分泌肿瘤

BronchopulmonaryNeuroendocrineTumor,BP-NET

第10页,共39页，2024年2月25日，星期天BP-NET的分类典型类癌（TC，低级别，G1）：占肺肿瘤1-2%不典型类癌（AC，中级别，G2）：占肺肿瘤0.1-0.2%神经内分泌癌（高级别，G3）大细胞神经内分泌癌，占肺肿瘤2-3%小细胞神经内分泌癌，占肺肿瘤15-20%第11页,共39页，2024年2月25日，星期天BP-NET的分类LungCancer,2010,69(1):13-18第12页,共39页，2024年2月25日，星期天BP-NET的治疗第13页,共39页，2024年2月25日，星期天肺类癌的治疗第14页,共39页，2024年2月25日，星期天肺类癌的治疗第15页,共39页，2024年2月25日，星期天肺类癌治疗示意图第16页,共39页，2024年2月25日，星期天晚期肺类癌的化疗疾病进展迅速或生长抑素类似物治疗进展者可考虑化疗1、大多数为小样本、回顾性研究；2、药物：卡培他滨、替莫唑胺、顺铂、卡铂、依托泊苷、链唑霉素、阿霉素等。ORR不超过20-30%第17页,共39页，2024年2月25日，星期天晚期肺类癌的靶向治疗生长抑素类似物抗肿瘤血管生成贝伐单抗舒尼替尼索拉菲尼沙利度胺mTOR抑制剂依维莫司IGF抑制剂第18页,共39页，2024年2月25日，星期天晚期肺类癌的靶向治疗生长抑素类似物进展期肺类癌约30%有激素引起的相关症状，类癌综合征表现为腹泻和面部潮红，生长激素类似物(SSAs)是治疗类癌综合征的金标准药物。有效率症状控制70-90%生化指标控制35-75%肿瘤客观缓解率~5%种类奥曲肽、长效奥曲肽、兰瑞肽及帕瑞肽至疾病或症状进展或不能耐受第19页,共39页，2024年2月25日，星期天晚期肺类癌的靶向治疗RADIANT-4研究高分化晚期进展性非功能性肺或胃肠道NET患者使用依维莫司获得了具有统计学意义的PFS延长疾病进展或死亡风险降低52%中位PFS：11.0个月VS3.9个月第20页,共39页，2024年2月25日，星期天晚期肺类癌的靶向治疗NCT00056693研究评估了舒尼替尼对于类癌的作用，ORR为2.4%，疾病稳定率可达83%，TTP10.2月，1年疾病控制率可达83.4%。第21页,共39页，2024年2月25日，星期天晚期肺类癌的内科治疗第22页,共39页，2024年2月25日，星期天该病人是否需要术后辅助化疗？第23页,共39页，2024年2月25日，星期天该病人是否需要术后辅助化疗？第24页,共39页，2024年2月25日，星期天ⅠB期肺癌的术后辅助化疗ANITA研究、CALGB9633研究及LACE荟萃分析认为：辅助化疗并不适合所有的ⅠB期患者，肿瘤直径＞4cm的患者可从术后辅助化疗中获益。NCCN指南推荐具有高危因素的ⅠB期患者术后行辅助化疗。（低分化癌、脉管侵犯、楔切、直径≥4cm、脏层胸膜侵犯、淋巴结取样少）第25页,共39页，2024年2月25日，星期天胰腺神经内分泌肿瘤

（PancreaticNeuroendocrineTumor,pNET）第26页,共39页，2024年2月25日，星期天pNET的病理诊断2010年WHO消化系统NENs分类未纳入肿瘤分期相关的资料，而是更强调肿瘤的分级。临床上，根据肿瘤的不同类别（NET或NEC），治疗方案也不尽相同。由此可见，分级对于消化系统神经内分泌肿瘤具有更重要的意义。分级比分期更重要第27页,共39页，2024年2月25日，星期天pNET的外科治疗Cancer.2009Feb15;115(4):741-51.doi:10.1002/cncr.24065手术是唯一具有治愈可能的治疗手段，接受根治性手术的患者具有良好的预后。对于存在局部进展或广泛转移的患者，减瘤手术也可以使患者生存质量与生存时间得到提高。直径＜2cm的类癌、功能性胰岛细胞瘤无需淋巴结清扫，其余建议行淋巴结清扫。第28页,共39页，2024年2月25日，星期天pNET的化疗术后辅助化疗作用不明确第29页,共39页，2024年2月25日，星期天pNET的化疗分级不同对于化疗的反应不同对于低分化且快速增殖的pNET，化疗可以作为一线治疗方案。以链脲霉素为基础的化疗方案具有良好效果，但因毒副作用大限制了其在临床的应用。口服替莫唑胺可作为替代方案。分化较好的pNET患者临床症状少，通常选择生长抑素类似物作为一线治疗，而化疗获益有限，仅作为二线治疗应用。NEnglJMed,1992,326(8):519-523.Cancer,2011,117(2):268-275.第30页,共39页，2024年2月25日，星期天pNET的化疗链脲霉素联合5-FU和/或表阿霉素治疗G1/G2pNET的证据最为充分替莫唑胺循证医学证据尚不充分，但临床效果较好pNEC的化疗NORDICNEC研究：EP/EC的ORR为31%，PFS4个月，OS11个月。Ki-67＜55%的患者对铂类为基础的化疗ORR显著低于Ki-67＞55%的患者，但OS显著延长。建议Ki-67＞55%首选EP/EC，Ki-67＜55%的NEC一线考虑替莫唑胺为主方案。目前无标准二线治疗方案。5-FU或卡培他滨联合奥沙利铂或伊立替康等方案可选择。pNET的化疗第31页,共39页，2024年2月25日，星期天pNET的靶向治疗靶向药物开启pNET治疗新时代靶点主要为：神经内分泌肿瘤细胞，如胰岛素样生长因子1受体（IGF1-R）、生长抑素受体（SSR）；神经内分泌肿瘤血管生成涉及的内皮细胞和周细胞，如血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）。第32页,共39页，2024年2月25日，星期天pNET的靶向治疗舒尼替尼A6181111研究随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究纳入171例疾病进展不超过12个月、未经根治性治疗的高分化晚期pNEN患者，分别给予舒尼替尼口服（37.5mg/d）或安慰剂治疗。舒尼替尼组mPFS显著延长（11.4个月VS5.5个月，HR=0.418）。亚组分析显示，舒尼替尼对所有患者均有效。OS存在获益趋势（33.0个月VS26.7个月，HR=0.71）。FDA和SFDA已批准舒尼替尼治疗不可切除或转移性、分化良好的pNET第33页,共39页，2024年2月25日，星期天pNET的靶向治疗依维莫司RADIANT-3研究Ⅲ期、双盲、随机试验(RADIANT-3)的410例晚期胰腺神经内分泌肿瘤(pNETs)患者中证明具有抗癌作用。mPFS：15.47个月VS4.29个月，进展或死亡风险降低72%FDA批准依维莫司用于晚期胰腺神经内分泌瘤的治疗第34页,共39页，2024年2月25日，星期天pNET的靶向治疗靶向药物联合应用疗效无叠加帕瑞肽联合依维莫司与单独依维莫司在晚期pNET疗效对比研究（COOPERATE-2）：阴性结果。——ENETS2015依维莫司联合或不联合贝伐单抗在晚期pNET中的研究（CALGB80701；随机对照Ⅱ期研究）：阴性结果。——ASCO2015,NCT01229943第35