老年肾功能与用药

关于老年肾功能与用药肾小球的老年改变随年龄增加，硬化性肾小球数(肾皮质外带)逐渐增多

正常成人30岁后<3%60-69岁10%70-79岁19%80岁以上>25%出现肾小球系膜硬化，系膜区面积增宽肾小球毛细血管基底膜局灶或弥漫的分层、增厚等40岁以后，肾小球滤过率(GFR)每10年减少8~10ml/min第2页,共44页，2024年2月25日，星期天管腔扩张空泡样变性肾小管萎缩肾间质体积增加间质纤维化炎细胞浸润40岁后，功能性肾小管组织按1%/年速度递减，近曲肾小管体积明显缩小肾小管间质的老年改变第3页,共44页，2024年2月25日，星期天洋葱皮样改变粥样硬化改变内膜增殖性改变肾血管的老年改变肾小球出入球小动脉的透明样变性肾直小、弓型、小叶间动脉硬化（“洋葱皮样改变”）叶间动脉可以出现内膜增殖性硬化肾动脉可以出现粥样硬化改变第4页,共44页，2024年2月25日，星期天中国肾脏病学，2008肾功能评价方法价廉、安全及简便性准确性血清肌酐血清肌酐倒数计算的肌酐清除率肌酐清除率同位素肾图菊粉清除率++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++第5页,共44页，2024年2月25日，星期天各年龄段血清肌酐基线值[mg/dl(

mol/L)]年龄(岁)男性女性20–241.3(115)1.0(88)25–291.2(106)1.0(88)30–391.2(106)0.9(80)40–541.1(97)0.9(80)55–651.1(97)0.8(71)>651.0(88)0.8(71)老年肾功能的评价

第6页,共44页，2024年2月25日，星期天第7页,共44页，2024年2月25日，星期天老年人肾功能的估算估算GFR(ml/min)估算GFR血清肌酐

血清肌酐(mmol/L)年龄（岁）ActaMedScand1974;196:517-20第8页,共44页，2024年2月25日，星期天Cockcroft-Gault：

CrCl=[(140-年龄)×(体重)×(0.85女性)]/[72×Scr(mg/dl)]标准简化MDRD：

eGFR=186×[Scr(mg/dl)]-1.154×[年龄]-0.203×(0.742女性)改良ChineseMDRD：

eGFR=186×[Scr(mg/dl)]-1.154×[年龄]-0.203×(0.742女性)[中国人×1.233]CKD-EPI:

eGFR=a×(Scr/b)c×(0.993)年龄

a:BlackF=166,M=163;White/otherF=144,M=141b:F=0.7,M=0.9c:FScr≤0.7mg/dl=-0.329,Scr>0.7mg/dl=-1.209;MScr≤0.9mg/dl=-0.411,Scr>0.9mg/dl=-1.209肾功能估算的公式计算方法第9页,共44页，2024年2月25日，星期天AmJGeriatrPharmacother,2008,6:153年龄对肾功能估算的影响第10页,共44页，2024年2月25日，星期天肾功能损伤早期诊断的生物标记物

血液：

胱蛋白酶抑制剂C(胱抑素,CystatinC)

中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NeutrophilGelatinase-AssociatedLipocalin,NGAL)

尿液:

NGAL、IL-18、KIM-1第11页,共44页，2024年2月25日，星期天胱蛋白酶抑制剂C（CystatinC）

——评价GFR理想的血清学介质？

分子量小携带正电荷自由通透肾小球基底膜被近曲小管重吸收且被完全代谢无肾小管的分泌在组织中产生的速率恒定排出只受GFR的影响不受性别、年龄、饮食、炎症、感染、血脂、肝脏疾病等其他因素干扰与血肌酐相比，CystatinC可更敏感、有效地反映肾功能的改变，为临床早期诊治提供条件。有研究提示血清中CystatinC的水平作为预测老年心血管疾病患者发生心血管事件和死亡危险的指标比血清肌酐值更为敏感。NEnglJMed,2005;352:2049-60第12页,共44页，2024年2月25日，星期天KidneyInt,2006;70:199–203心脏手术后尿中IL-18和NGAL的变化第13页,共44页，2024年2月25日，星期天

生物指标检测对象检测时间(H)临床应用血清胱抑素肾小球损伤12-14√尿胱抑素近端肾小管损伤NA

尿IL-18近端肾小管损伤4-6

尿KIM-1近端肾小管损伤12-24

血清NGAL近端肾小管损伤2-4√尿NGAL近端肾小管损伤2-4√CurrOpinCritCare,2007,13:638–644肾功能损伤早期诊断的生物标记物第14页,共44页，2024年2月25日，星期天肾功能的临床评价美国糖尿病协会建议使用CG公式评估糖尿病患者的肾功能，认为其可靠和费用低廉，但是CG公式可能高估CKD患者GFR英国CKD防治指南中推荐使用MDRD公式，认为其对CKD患者GFR的估算比Ccr或CG公式更准确，尤其是改良后的CKD-EPI公式在评估肾功能以及估算药物剂量方面优于CG公式最近的一项研究发现对于伴有营养不良和炎症状况的老年患者，采用体表面积校正的CG公式评估GFR比采用MDRD或是基于CystatinC的公式更为精确有效第15页,共44页，2024年2月25日，星期天以上所有公式的推导过程中，均未涵盖大样本的老年人资料，对老年人，尤其是中国老年人肾功能的评估可能存在较大的偏差在临床实践中，单凭某一种Ccr或GFR的测定方法是难以正确评估老年肾脏功能改变的在目前尚无更精确的评估方法出现之前，我们建议在临床上可以采用以上2~3种方法对患者的肾功能进行综合评估老年肾功能的评价第16页,共44页，2024年2月25日，星期天老年人药物代谢的变化年龄对许多药物的效应、代谢、剂量和毒副作用均有非常明显的影响老年人的GFR明显降低，药物清除能力减退，引起药物的蓄积老年人肝脏对药物进行分解代谢的酶活性降低老年人血浆蛋白结合药物的能力下降，血液中游离药物相应增加老年人体内脂肪所占比例相对增加，亲脂性药物容易在脂肪内蓄积老年人往往多种疾病同时存在，常需要用多种药物同时治疗，药物不良反应的发生率明显增加最重要的是肾脏清除率的降低对老年患者药物使用的安全性和治疗剂量具有明显的影响。大多数药物清除率的降低与肾功能的减退基本相当，许多药物都需要根据患者的肾功能状况调整剂量。第17页,共44页，2024年2月25日，星期天肾功能不全药物的减量原则

药物维持量减为正常量给药间隔时间延长轻度受损2/3-1/21.5-2倍中度受损1/2-1/52-5倍重度受损1/5-1/105-10倍第18页,共44页，2024年2月25日，星期天减量法：

药物维持量=正常剂量/患者Scr(mg/dl)延长间隔时间法

给药间隔时间=正常人用药间隔时间(h)×患者Scr(mg/dl)

减量+延长间隔时间法：

延长间隔时间法在一天中保持药物有效浓度时间往往较减量法为短，可影响危重病人的治疗，为确保血药浓度在高峰浓度与1/2高峰浓度的范围之间，最好：

每1.5个药物半衰期（患者Scr×3×1.5）给药1次每次给予正常量的1/2肾功能不全时药物用量的计算

第19页,共44页，2024年2月25日，星期天AnnAcadMedSingapore,2009,38:1095

ACEI类降压药物：卡托普利、依那普利、雷米普利等肾功能损害时需要调节剂量或避免使用的部分药物降尿酸药物：别嘌呤醇、秋水仙碱、苯溴马隆等降血脂药物：贝特类调脂药物等降糖药物：阿卡波糖、胰岛素、二甲双胍、磺脲类利尿剂：噻嗪类利尿剂、袢利尿剂等各类抗生素第20页,共44页，2024年2月25日，星期天控制血压和蛋白尿达标

首选ARB/ACEI最佳降压剂量利尿剂CCB

阻滞剂增加ARB/ACEI剂量至最大耐受剂量联合ACEI/ARB+++++血压达标蛋白尿达标KidneyInt2005;99Suppl,S52-56KidneyInt,2003;64:1947-1955第21页,共44页，2024年2月25日，星期天降压药物ACEI在轻度肾功能降低的患者中应用是安全的

先从低剂量开始，小心根据病情增加剂量最好选用经肝、肾双通道排泄的药物监测肾功能和血钾浓度的变化（NKF的临床指南推荐对GFR

60ml/min，血钾

4.5mmol/L的所有患者，在服用ACEI类药物4-12周之间均需严密监测肾功能和血钾浓度的变化，如用药后Scr升高超过基础状态的50%或绝对值超过2.5mg/dl，应停药）

大多数ARB通常主要是在肝内代谢和清除的，在肾功能减退时不需要调整剂量第22页,共44页，2024年2月25日，星期天RASi在肾功能不全患者中的应用出现GFR下降后的处理及监测K/DOKI（Kidney

Disease

Outcome

Quality

Initiative）2002

第23页,共44页，2024年2月25日，星期天肝肾双通道排泄的ACEI随着肾功能的下降，福辛普利肝脏排泄的调节情况肾脏清除肝脏清除

正常患者肾脏受损轻度中度重度100%50050100%药物通过肝脏和肾脏的清除率HuiKKetal.ClinPharmacolTher1991;49:457-67SinghviSMetal.BrJClinPharmacol1988;25:9-155149633779218515第24页,共44页，2024年2月25日，星期天利尿剂的作用部位噻嗪类袢利尿剂第25页,共44页，2024年2月25日，星期天包括氢氯噻嗪、美托拉宗、吲达帕胺等，主要作用于远曲小管前段限制稀释功能、不影响浓缩功能，增加尿K排泄、收缩肾血管在肾功能中度受损（Ccr≤30~40ml/min1.73m2时）丧失利尿功能（GFR↓下降限制了到达远端肾小管的被滤过负荷；远端肾小管中的重吸收与升支厚壁段的重吸收相比作用轻微）有加强抗高血压作用，优先应用于高血压性心衰合并轻度液体潴留者噻嗪类利尿剂第26页,共44页，2024年2月25日，星期天包括呋噻米、托拉噻米、布美他尼等，抑制肾小管亨氏袢升段对Na的主动重吸收，可使滤钠排泄增加20%~50%（为噻嗪类药物的6~8倍），限制稀释功能、损伤浓缩功能，增加尿K排泄；扩张肾皮质血管作用可持续到肾功能严重受损（CKD4~5期）适合治疗并发GFR↓或容量负荷（如AHF或CHF）的患者袢利尿剂比噻嗪类的作用持续时间短，故控制血压效果较差袢利尿剂第27页,共44页，2024年2月25日，星期天缺血腺苷释放腺苷尿囊素鸟嘌呤次黄苷腺嘌呤黄嘌呤次黄嘌呤尿酸血流改善嘌呤代谢尿囊酸肾脏清除鸟嘌呤脱氨酶磷酸酶磷酸酶负反馈腺嘌呤脱氨酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶人其他种属尿酸氧化酶尿囊素酶尿素乙醛酸尿酸代谢途径腺嘌呤脱氨酶Benziodarone氯沙坦别嘌呤醇+肠道苯溴马隆降尿酸药物第28页,共44页，2024年2月25日，星期天别嘌呤醇别嘌呤醇可降低血中尿酸浓度，预防尿酸结石甚至可以溶解肾内的尿酸结晶或结石，但别嘌呤醇在体内代谢后，80%左右的代谢产物经过肾脏排泄，因此在肾功能不全时，其半衰期明显延长少数患者可发生严重的别嘌呤醇超敏综合征，表现为皮肤反应、发热、嗜酸性粒细胞增多以及多器官受累，死亡率高达25%，尤其是肾功能不全或同时使用噻嗪类利尿药、ACEI类药物治疗的患者更容易发生

Ccr(ml/min)别嘌呤醇剂量调整

10~30<200mg/d5~10<100mg/d<5100mg/2d第29页,共44页，2024年2月25日，星期天苯溴马隆的代谢产物从胆汁排出，因此在Scr<5.0mg/dl的患者中也可以使用，但是注意要同时碱化尿液丙磺舒在肾功能不全的患者中应慎用，丙磺舒可以增强磺酰脲类降糖药的作用，应避免与这类药物同时服用秋水仙碱口服后在肝内代谢，约有10%~20%以原形从尿中排除，对于肝、肾功能受损者及老年患者应减量使用。如果Ccr<10ml/min，应禁用其他与降尿酸相关的药物第30页,共44页，2024年2月25日，星期天降糖药物葡萄糖苷酶抑制剂-阿卡波糖：口服后的1~2％吸收入血，其余均从肠道排泄肾功不全时首选胰岛素，其次为格列喹酮或瑞格列奈，再次为葡萄糖苷酶抑制剂，并应酌情减量第31页,共44页，2024年2月25日，星期天降糖药物二甲双胍在肾功能减退时可在体内大量积聚，引起高乳酸血症或乳酸性酸中毒，当Ccr在50~90ml/min时，应用正常剂量的50%，Ccr在10~49ml/min时，用正常剂量的25%，当Ccr<10ml/min时应避免使用肾功能较差时使用磺脲类药物可能会产生蓄积，容易出现低血糖症；但格列喹酮可在轻、中度肾功能不全患者中可使用瑞格列奈在轻度肾功能不全的患者中可以应用，但需要注意的是合用二甲双胍和ACEI类药物可以增强瑞格列奈的降糖作用肾功能减退时胰岛素治疗量宜小且选用短效，并及时监测血糖，调整剂量，防止低血糖发生

第32页,共44页，2024年2月25日，星期天降脂药物他汀类药物主要经肝代谢，即使在肾功能有明显损伤(GFR不低于30ml/min/1.73m2)的患者中使用也是安全的，但是当他汀类药物引起肌病时可导致横纹肌溶解、肌红蛋白尿和急性肾坏死肌病最常发生于合并多种疾病和/或使用多种药物的患者。老年(尤其大于80岁，女性)、体型瘦小、虚弱、合并慢性肾功能不全(尤其因糖尿病引起)及围手术期患者发生肌病的危险较高第33页,共44页，2024年2月25日，星期天不同药物导致ARF的发生情况

（1995-2004年北京大学第一医院统计资料）05101520253035抗生素解热镇痛药综合用药各类中药含毒物药抗病毒药ACEI其他%李晓玫等，2005第34页,共44页，2024年2月25日，星期天临床诊断线索抗生素应用史短期内出现的尿检异常(包括嗜酸细胞尿)出现过敏症状短期内浮肿、体重增加少尿、无尿，Scr或CystatinC升高尿量增多、低比重及低渗透压尿尿酶如NAG等水平的增高第35页,共44页，2024年2月25日，星期天抗生素肾损害的防治使用抗生素前要充分了解患者的肾脏功能状况，根据肾功能调整药物剂量尽量少用或不用有肾毒性抗生素使用时不能无限制地增加剂量、延长疗程使用中及时检测尿常规、肾功能发现肾损害及时停药第36页,共44页，2024年2月25日，星期天抗生素用量的调整需要稍减少者：红霉素、阿莫西林、哌拉西林、环丙沙星、甲硝唑、异烟肼等需中度减少者：青霉素、头孢唑啉、头孢他啶、氧氟沙星、亚胺培