T∕CACM 022-2017 中医真实世界研究技术规范通则

ICS：03.100.40中国标准文献分类号C10/29医药C类团体标准T/CACM0222017中医真实世界研究技术规范通则TechnicalGeneralGuidelineforReal-worldstudyofchineseMedicine20171114发布20171114实施中华中医药学会发布前言 引言 2规范性引用文件 3术语及定义 4临床研究方案设计 5伦理审查 6研究注册 7质量管理 8医学术语规范化应用 9模板设计 附录A(资料性附录)临床研究技术平台支撑条件 附录B(资料性附录)研究文件归档与保存 附录C(资料性附录)相关人员组成与职责 参考文献 EQ\*jc3\*hps20\o\al(\s\up3(本规范按照GB/T),本规范由中国中医)EQ\*jc3\*hps20\o\al(\s\up3(1—2009),学院提)出标准化工作导则第1部分:标准的结构和编写》规定的规则起草。本规范由中华中医药学会归口。本规范起草单位:中国中医科学院、中国中医科学院中医临床基础医学研究所、中国中医科学院西苑医院、中国中医科学院广安门医院、中国中医科学院望京医院、广东省中医院、河南中医药大学第一附属医院、安徽中医药大学第一附属医院。本规范起草组负责人:谢琪、温泽淮、刘保延。主要执笔人:王斌、周洪伟、曹馨宇、余海滨、郭玉峰、史华新、陆丽明、忻凌、魏戌、刘佳、高铸烨、张妮楠。参与指导专家:孙塑伦、毛树松、曹毅、王思成、刘健、李素云、仝小林、徐浩、李幼平、商洪才、唐旭东、徐春波、刘建平、谢雁鸣、胡镜清、孟庆刚、何丽云、李晓东、孙鑫。玉Ⅲ真实世界研究遵照循证医学的理念,在积累足够数量观察数据的基础上,应用流行病学、卫生统计学、信息科学等方法和技术,探索干预措施在现实状况下的临床终点事件、生活质量、卫生经济学等指标,已成为临床评价领域不可或缺的重要组成。由于真实世界研究可以根据患者的实际病情和意愿选择治疗措施开展长期评价,能够评价综合效应,适应中医整体观念和辨证论治的特点,在中医领域日益广泛开展。真实世界研究的方法与质量是中医与现代医学共同面临的问题。本规范基于中医真实世界研究的特点和我国的实际情况,参照国际真实世界研究的模式、设计理念与方法,在我国相关法律、法规指导下,融合多学科知识,提出中医诊疗现实环境下开展真实世界研究的技术要求,以期有利于促进中医真实世界研究质量的提高,保证研究结果的真实性和科学性。1中医真实世界研究技术规范通则本规范规定了基于真实世界数据开展中医临床研究的一般原则和方法,适用于开展临床研究的机构,可供从事中医真实世界研究的人员使用。2规范性引用文件下列文件对于本规范的应用是必不可少的。凡是注明日期的引用文件,仅所注明日期的版本适用于本规范。凡是不注明日期的引用文件,其最新版本(包括所有的修改版本)适用于本规范。《赫尔辛基宣言》(2013年,世界医学大会)3术语及定义下列术语和定义适用于本规范。特指来自真实医疗环境的患者健康状态相关数据和(或)不同来源的日常医疗健康保健数据。特指真实世界数据分析得到的干预措施的使用和潜在获益或风险相关的临床证据。指干预措施在实际医疗保健条件下所能达到的作用大小。指建立用于采集真实世界研究数据的工具(数据库)时,一个直接、局部可用的数据创建的形式和方法。模板在语义上受一个原型的约束,是整体数据创建的一个组成部分或全部。是构成数据采集模板的基础,信息模型中可以通过定义、标识、表示和允许值等一系列属性进行赋值的最小数据单元。数据元的允许值可从术语字典中选择。指由特定医疗服务活动(卫生事件)产生的服务对象临床诊疗或指导干预的信息集合,由若干数据组和(或)数据元组成。如:住院/门诊病历、会诊记录、门(急)诊处方等。4临床研究方案设计中医真实世界研究的研究对象为真实医疗环境的人群,对中医病证的诊断、治疗、预后等的实际情况进行研究,能够评估某种或某些干预措施在现实条件下的效果,研究结果具有较强的外部真实性。中医真实世界研究能够为各种医学问题提供重要证据,用于但不限于解决的医学问题有:—评估患者的疾病、证候状态、诊断与治疗过程,如中医病证的流行病学特征、调查特定疾2病、证候的治疗模式、了解现有诊疗措施的依从性及其相关因素;—评估防治结局,如中药、膏方、食疗、药膳、针灸、穴位贴敷、太极、气功等干预措施的实际效果及人群差异、中医临床路径或诊疗方案的应用评价、辨证论治随症用药加减过程和多维评价指标的细致分析、多种干预措施的疗效比较与安全性评价、不同人群(亚组)的疗效差异比较、对中医药干预措施进行远期疗效评价,考察其在临床实际中的临床定位、适宜人群、安全风险及经济效益等;—评估患者预后与预测,如评估患者预后和相关预后因素、建立患者治疗结局与风险预测模型;—支持医疗政策制订,如制订临床指南与临床路径、评估医疗质量、评价卫生经济指标等。中医真实世界研究,应明确研究目标,选择切入点,采用适宜的研究设计方法,在常规医疗条件下,利用日常医疗实践过程中所产生的信息,完整地采集研究所需的临床诊疗数据和个人健康数据进行挖掘分析,开展相关研究。根据研究选题,形成研究问题的主要步骤有:—描述研究将要产生的研究证据的应用特点及利益相关者;—用研究需要回答的具体问题或一组关联性问题清晰地表述主要研究目标;—进行文献总结,描述暴露与干预措施对研究结局的已知影响,综合现有知识并确定哪些证据存在不足;—提供一个概念化的问题框架,从人群、干预、比较、结局、时间、环境等临床研究设计要素进行分析,权衡研究风险与受益;—充分地讨论,认识并接受研究的局限性;—从研究者和研究人群等不同角度,选择有意义的研究结局。4.2设计类型针对医学问题,根据研究目标,选择适应临床实际情况的研究设计。相同的研究问题可以采用不同的设计,选择研究设计首先要分析何种研究设计能最准确地回答拟解决的科学问题。基于观察的研究:可采用横断面研究、病例报告、病例系列、队列研究等;基于对照的研究:可采用同期非随机对照设计、历史对照设计、病例-对照研究、队列研究、自身对照设计、交叉试验设计、随机征求许可设计、实用性随机对照设计;也可根据研究目标的需要,在真实医疗环境条件中引入随机分配干预措施,进行试验性研究设计。4.3设计要点—研究人群和样本量。通常使用接近实际治疗人群特征的纳入和排除标准,使研究人群与试验结果外推人群保持近似性。研究样本量通常较大,能够研究治疗效应在不同人群之间的差异。—干预措施。评估真实环境下研究人群所接受的所有具体医疗干预和实际操作。应用统计分析方法校正已知的混杂因素,或者通过数据分层、分组对已知的混杂因素进行分析。—对照。在设有对照组的研究中,可以对比的策略或措施可以是公认有效的药物、诊疗技术、住院与门诊治疗等常规治疗。—结局指标。是指研究者和研究人群最为关注的医疗结果,如生活质量、日常生活能力、痊愈、再次入院、死亡等,以及取得结果所付出的时间、费用等。远期结局也可以纳入观察。—环境。研究环境应反映提供给研究人群的基本医疗设施和条件,通常是在实际医疗环境下结合实际的诊疗业务,对研究者和研究单位限制相对较少。4.4数据获取与分析根据研究设计,获取高质量的研究数据,并采取规范化措施进行质量控制。建立相应的规则,对数据进行清理和归纳,通过医学术语的规范化应用保证数据收集的规范性,选择适当的生物统计学与挖掘分析方法进行数据分析。数据获取可通过建设或应用临床研究技术平台,扩展利用各种真实数据3的来源。5伦理审查临床研究应遵从世界医学大会《赫尔辛基宣言》《中医药临床研究伦理审查管理规范》,必须充分保障患者的个人权益,并确保临床研究的科学性和真实性。伦理委员会与知情同意书是保障患者权益的主要措施。按照国际医学科学组织理事会发布的《人类健康相关研究的国际伦理指南》,在研究开始前,研究方案应通过研究机构医学伦理委员会审查,并同意实施,具体操作依据国内法规、医疗机构伦理委员会管理办法执行。实施过程中如修改研究方案,需及时将修改后的研究方案提交伦理委员会方可实施。研究通常需取得患者的有效同意,豁免情况由法律或医疗机构伦理委员会管理办法规定。研究者应向患者声明研究的性质,告知研究可能给患者带来的风险,可能给患者和其他人的任何合理的预期受益,还需说明对患者隐私信息的保密程度。知情同意书可以采用广泛知情同意、分类知情同意、特定研究知情同意等多种方式。研究者应依据相关法律、法规和制度,在尊重患者自主性的基础上选择合适的知情同意方式。研究者应采取合理措施保证数据安全。研究者需对数据进行去标识处理,不能根据所采集数据直接关联到特定的患者。鼓励研究者对数据进行匿名处理,永久、不可逆的使采集数据与患者分离。研究者应根据伦理委员会审查通过的研究方案采集研究数据,不得擅自扩大数据采集范围。6研究注册为增加研究的透明度,减少报告与发表偏倚,保证研究质量,提高研究过程的规范性和结果的可alsregistryplatform,ICTRP)认证的注册中心等公开可及的注册平台注册研究方案alsregistryplatform,ICTRP)认证的注册中心等公开可及的注册平台注册研究方案,获得在高质量杂志上发表的条件,研究结束后提交研究报告等。7质量管理临床研究质量管理是通过制定研究方案、实施标准操作规程、数据生成、记录与分析报告,并依据质量要求对研究过程中相关活动开展查证来进行的。质量管理的主要内容应包括主要研究者资质审查,研究方案科学性评价,伦理审查资料检查,数据记录及时、准确、可溯源,数据与研究文件按照规定使用与存档,以及研究报告规范性等。临床研究技术平台支撑条件参见附录A,研究文件归档与保存参见附录B,临床研究的人员组成与职责参见提倡建立包括自查、检查、监查、稽查在内的质量管理体系。主要研究者应针对临床研究在本机构内部的执行质量进行自查。建议开展临床研究的单位科研管理部门,对临床研究进行全面检查,保证严格遵循临床研究方案,数据完整、准确、真实、可靠。主要研究者可委派有资质的监查员对开展临床研究的单位进行监查。主要研究者也可委托不直接涉及临床研究的稽查人员对临床研究相关活动和文件进行系统性检查,以评价临床研究是否按照方案、标准操作规程以及相关法规要求进行。研究开始前,需对所有参与研究的人员进行统一培训。培训内容包括临床研究方案、数据采集与4数据管理方法、研究报告方法等。培训完成后应进行考核,考核结果与培训过程记录应当存档。8医学术语规范化应用为获取高质量的研究数据,需通过医学术语的规范化应用保证数据的质量。术语字典基于临床研究方案,由实际诊疗中常用医学术语经术语规范化处理后组成,为模板制作提供规范术语,为数据共享和分析挖掘奠定基础。术语字典由首选术语及其同义术语构成。术语来源的权威性依次为国际/国家标准、行业标准、字/词典、教材,包括国际疾病分类(In鄄中医临床术语系统分类结构》《GB/T《中华人民共和国药典》《《中华人民共和国药典》《中医药学名词》等。从术语来源中筛选与临床研究方案相关的术语作为首选术语。对方案所需而不在术语来源中的术语,规范化过程如下:从临床文档提取术语后,进行补充或拆解,使其具有完整、单一语义。与首选术语同义的术语作为其同义术语,建立同义关系。对于无法找到首选术语的术语,从同义的多个术语中选择一个合适的术语作为首选术语,其他作为其同义术语且选择的首选术语应在临床研究参与者中达成共识。9模板设计对于前瞻性研究,相关的医疗文书中需要多次调用体例与格式相对固定的临床文档、文档段、数据组,均应预先制定模板。模板包括病历模板和量表模板等,通过模板对真实世界数据进行规范,以确保研究数据的完整性和可靠性。模板设计应以临床研究方案为指导,便于采集、记录数据和统计分析,设计原则包括:遵循方案、内容完整;易于理解,便于操作;简明扼要,避免重复;数据格式规范统一。分析临床研究方案中所需采集的全部观察项目及其可能的内容,避免漏缺。如在实施过程中研究方案有调整,模板需进行相应修改和补充。根据临床研究方案所涉及的医疗文书,确定临床文档模板与文档段模板的类型;根据临床研究所需采集的数据,确定数据组模板的结构化程度。数据元的赋值,应从术语字典中选取;关联变量设置应支持逻辑性自检,支持引导性录入。模板还应具备获取外部数据的功能。分析临床文档模板的类型和结构,制作临床文档模板;分析其中的文档段与数据组结构并依次制作,将相应文档段、数据组按照逻辑结构进行组合。界定需要采集的数据元、数据元定义、数据汇集和文档编制的方法以及数据采集的时间窗等。模板数据元的选择应基于术语字典。按照临床研究方案,审核所获数据的完整性、准确性、规范性。基于数据录入角度,审核模板是否方便录入。5模板的设计、制作、修订、批准和版本控制等工作应做好过程管理与记录。10数据采集真实世界研究的数据主要包括来自电子健康记录(electronichealthrecords,EHR)、社会保障或医疗保险数据库、疾病登记数据库、家庭监护设备数据、健康移动设备的监护数据以及健康相关的纸质记录等。EHR作为真实世界数据的主要来源,包括以电子病历为核心的医疗卫生服务记录、健康体检记录、出生/死亡登记项目和疾病调查记录。前瞻性研究应依据临床研究方案采集数据。模板设计应考虑对数据的质量与采集效率的影响。包括姓名、性别、出生日期、民族、婚姻状况、职业、工作单位、住址、有效身份证件号码、社会保障号码或医疗保险号码、联系电话等。诊疗信息以电子病历为核心,包括:主诉、现病史、既往史、过敏史、个人史、家族史等一般信息;中医四诊信息;中医诊断;西医诊断;药物与非药物治疗方案;检查/检验结果;中医特色量表。包括区域医疗健康数据库、个人健康信息采集终端、社会保障或医疗保险数据库、公共卫生调查与公共健康监测、出生/死亡登记项目、随访系统等提供的数据。数据采集的每一条记录都应有唯一标识码,确保主记录与明细记录关联对应。诊疗数据应有生成时间,实验室检查结果应附标准值,中成药记录应附生产厂家及批号。隐私数据应依据伦理要求进行匿名化处理。数据特征描述:数据来源、数据量。数据库描述:数据表的定义规则、变量定义规则、隐私保护需要、共享要求。数据文件描述:文件格式、存储方式、备份策略、保存时限、数据库说明文档。数据用户描述:临床数据采集者、质量控制人员、数据分析人员、系统运行与维护人员。临床研究数据质量应以真实、准确、完整、可靠为基本原则,可遵循《临床试验数据管理工作技术指南》的数据质量要求。11数据预处理对真实世界数据进行清理,包括逻辑检查、字段处理、生成新变量等数据量纲的转化及维护,使之达到统计分析和挖掘算法进行知识获取研究所要求的规范和标准。数据核查范围包括:源数据核查、数据库检查。数据核查内容包括:违背方案核查、时间窗核查、逻辑核查、阈值范围核查、一致性核查、数据完整性核查、术语规范化核查等。6有效性和安全性等主要效应指标原则上不应存在缺失值。对于缺失值应分析数据非随机缺失(Missingnotatrandom,MNAR)的原因,并采用合理方法进行处理。若数据缺失是由完全随机缺失数据编码是指将编码对象赋予具有一定规律、易于计算机及人识别和处理的符号,并形成对应的代码表,实现数据标准化。常用的数据编码包括国际疾病分类、健康信息交换第七层协议(Health临床诊疗中收集的数据需要与首选术语进行匹配,实现数据标准化。有条件者可以采用国际临床交换、管理、分析和存储。从数据源抽取出所需的数据,经过数据清理、转换,按照预先定义好的数据仓库模型,将数据加载到数据仓库中去。12数据分析数据分析人员根据临床研究方案的相关内容,制定数据分析计划,其主要内容包括但不限于:设计的类型、比较的类型、主要指标和次要指标的定义与测量、数据集的定义、影响因素分析、疗效及安全性评价、缺失数据处理等。研究应适当描述研究对象的基线特征。对于非随机对照研究,控制基线混杂因素可采用倾向性评分法和工具变量法等。列明采用的数据分析方法和分析模型等。影响因素或处理效应的估计应给出值的大小、置信区间和假设检验结果。特别是对于验证性试验,只有分析计划中事先规定的分析内容才可以支持验证性试验的结论;没有预先规定的分析内容只能作为探索性结果而仅供结论推断时参考。分析应按不良事件发生的频数、频次和发生率描述,报告不良反应的特征。分析计划中需说明各种不良事件/反应的分类和汇总方式和所采用的具体不良事件编码词典名称及其版本。对于临床病历及文献数据,可采用网状Meta分析等方法比较不同干预措施的效果,并对不同干预措施的效果进行排序,结合证据质量评价情况,形成证据推荐强度。利用决策树、关联规则、聚类分析、支持向量机、人工神经网络等方法,探讨研究结局的影响因素,分析干预措施的可能作用,完善从历史数据挖掘获得的规则。疾病登记和社区纵向研究,可应用倾向性评分法或工具变量法校正混杂因素。研究中存在大量未知混杂因素时推荐采用工具变量法等。13研究报告报告格式须包括:7—题目与摘要。题目应清晰描述研究类型。—引言。阐释研究的科学背景与合理性;阐述预期的研究目标。—方法。研究设计、研究场所、研究对象、研究变量、观察指标、资料来源与评估、偏倚及其控制措施、样本量、统计学方法。—结果。研究对象的基线特征及其他描述性资料、结局指标、主要结果、其他分析。—讨论。主要结果、局限性、结果阐述、普适性。—其他信息。伦理、资金来源及作者贡献等。8附录A(资料性附录)临床研究技术平台支撑条件医院的硬件系统如中心机房配置、综合布线系统、网络建设、数据库及应用服务器、存储系统等的配置应符合国家(或国际)相关建设规范及技术标准,核心设备需满足中医真实世界研究的需求,并保证医院信息平台的安全运行。用于分析用数据的存储和管理。在保证运行性能如CPU和内存的基础上,重点需要保证大容量的磁盘存储(最好配置相应的盘阵)。用于分析报表的应用服务,需要保证并发处理能力。用于数据导入的ETL软件的运行和挖掘分析功能,鉴于ETL的大规模数据导入和挖掘分析的高计算量,需要配置高端性能的服务器。软件环境主要包括:临床数据采集系统、数据库管理系统、数据仓库及分析软件等,符合中医真实世界研究的需求。项目实施前应对可行性进行研究与评估,通过对有关工程技术、运行环境等方面的条件和情况进行调查、研究和分析,对各种可能的实施方案进行比较论证,以考察技术上的先进性和通用性,以及建设的可能性和可行性。制订项目实施计划过程包括定义、准备、集成和协调所有子计划以形成项目实施计划所必要的所有行动。项目实施计划定义了项目如何执行、监督和控制。实施计划应包含且不限于进度、质量、人员、沟通等管理计划。项目实施应包含且不仅限于搭建平台服务器、建立系统接口、人员操作培训、软件客户端安装等工作。平台应与项目建设单位已有系统包括医院信息系统(HIS)、电子病历系统(EMR)、实验室检验信息系统(LIS)、影像归档与通信系统(PACS)等建立接口,获取医嘱、处方、病历、实验室检查结果、影像检查结果等信息。平台应根据项目建设单位系统环境的实际情况,选择数据库视图、配置文件、系统界面整合、数据同步等接口方式中的一种或多种实现信息的交互。9项目建设单位应按照项目实施方案中制订的质量管理计划评估项目承建单位的实施工作,评估内容应包含且不限于平台系统功能、项目实施进度、实施工作过程等。质量管理过程应遵循PDCA循环,项目承建单位应根据质量评估结果,主动采取措施,提高项目实施质量。软件验收应确认平台所有功能均工作正常且符合真实世界研究使用要求。软件验收的对象应包含且不限于平台所有功能模块及数据接口等。项目涉及的硬件应当满足真实世界研究关于数据采集、处理、分析的要求及国家的相关规定,确保平台稳定可靠高效运行。项目涉及的硬件应在项目文档中有所体现,包含且不限于品牌型号、具体参数、维保约定等。项目文档是针对与项目实施有关的重要活动、主要过程和现状,具有保存价值的各种文件,应收集齐全,整理立卷后归档。项目建设单位与项目承建单位可签订软件运维合同(协议),约定运维的内容与方式。运维应以保证平台系统正常运行和真实世界研究顺利开展为目标,内容应包含且不限于系统缺陷修复、功能新增完善等。项目建设单位应负责平台所涉及各类硬件的日常管理与维修维护工作,包括服务器、网络设备、计算机终端、外围设备等。附录B(资料性附录)研究文件归档与保存应保存的档案研究者数据所有权单位1临床研究单位及主要研究者基本情况保存保存2伦理委员会批件保存保存3临床研究方案,临床研究方案修改版(如有)保存(原件)保存4知情同意书保存(原件)保存(原件)5数据使用协议保存(原件)保存(原件)6研究注册文件(如有)保存保存7质量控制培训保存保存8统计分析计划书保存保存9数据采集表(样表)保存保存术语字典保存保存结构化模板保存保存随机表(如有)保存保存数据质量控制报告保存保存统计分析报告保存保存研究报告保存保存数据