高等药剂学课件

思考题在一扩散池（25℃）中某甾体激素扩散通过截面积为10.36cm2、厚度为0.085cm的硅橡胶膜，从M/S对t作图得tlag=47.5min。溶液的原始浓度C0=0.003mmol/cm2。4h内通过膜的甾体激素为0.00365mmol。求（1）渗透系数P;(2)扩散系数D;(3)分配系数K。1解（1）由P=DK/h，2解（2)按式tl=h2/6D

3解（3）4三、应用Fick定律推导药剂学基本公式溶出速率及其测定Noyes-Whitney方程特性溶出速率表观溶出速率Hixson-Crowell方程5应用Fick定律推导缓释、控释系统的释药方程膜控型释药系统渗透泵控释系统骨架控释系统生物降解型控释系统6（一）溶出速率及其测定1.Noyes-Whitney方程对于口服制剂,药物只有在胃肠道中溶解形成溶液才能通过胃肠粘膜壁吸收入血进而发生治疗作用如果药物溶解至胃肠液的速度小于胃肠吸收速度,则药物的溶出过程即成为吸收的限速步骤药物的溶出过程是物质分子在液体介质中由于本身的自由运动而发生的顺浓度梯度扩散的过程7扩散层模型溶出过程中质点表面有一层厚度为h的静止液层，称为扩散层;扩散层中药物浓度从固体表面的Cs变到介质中的C;当溶质离固体表面距离x>h时，为均匀溶液；在固体表面与扩散层的界面处(x=0)固体中药物与扩散层中药物呈平衡；扩散层中浓度梯度是恒定的，以图中直线表示。8固体介质C扩散层Cs浓度X=0X=h9Noyes-Whitney方程根据Fick第一定律,物质的扩散速度与扩散过程的浓度梯度的关系根据扩散的量纲,扩散速度可定义为在单位时间t内通过单位面积S的物质量M10Noyes-Whitney方程结合以上两式,可得在含有固体药物粒子的溶出体系中,若体系中药物粒子表面积为S,扩散层厚度为h,扩散层内药物浓度为Cs,溶出介质中药物浓度为C,即则上式可写为11Noyes-Whitney方程V为溶出介质的体积。该式即为表达固体药物溶出速率的经典公式——Noyes-Whitney方程在单位时间内药物浓度的变化即溶出速率与药物的扩散面积，扩散系数，浓度差成正比，而与扩散层厚度及溶出介质的体积成反比。如果用体系中药物浓度的变化表示药物量的变化,可改写为

Noyes-Whitney方程12Noyes-Whitney方程令k=D/Vh（k称为溶出速率常数）当C<<Cs时（漏槽状态），C可以忽略不计，即有132.特性溶出速率（intrinsicdissolutionrate)从Noyes-Whitney方程可知如果药物溶出表面积保持不变，扩散层中药物浓度正比于药物溶解度，溶出介质中的药物浓度与Cs相比可以忽略不计（即符合漏槽状态）有

14特性溶出速率K为特性溶出速率常数，mg/(min﹒cm2)特性溶出速率常数可以定义为固体药物在单位时间内从单位表面积溶出的量如果一个化合物K>1mg/(min﹒cm2)（pH1-8,37℃,转速50r/min),药物溶出过程不成为吸收限速过程/如果K<0.1mg/(min﹒cm2),应考虑对其口服固体制剂规定一个溶出度限度标准15特性溶出速率常用于表示一个化合物的溶出特征筛选新药，判断适宜的剂型，判断该化合物是否应改变某些理化性质以适合制剂要求是药物固有的物理性质可用法定溶出度测定仪测定，重要的是如何保证恒定的溶出表面积16特性溶出速率采用油压机和压片模具，在约10吨压力下，将200mg左右药物粉末直接压成直径约13mm，释放面积约1.33cm2的药片压缩过程和松弛过程宜缓慢，使药物的孔隙率为零，片形完好药片密封在石蜡中，仅暴露出释药面按溶出度常规测定方法操作173.表观溶出速率（apparentdissolutionrate)如果将药物粉末直接进行溶出度测定并假设溶出过程中药物的表面积不变，则有k为表观溶出速率常数，可以看成是单位时间，单位体积内药物的溶出量在一定时间的溶出总量称为溶出度18表观溶出速率如果测定的是药物制剂，k即为该制剂的溶出速率.在用粉末进行测定时，粒子大小是重要的影响因素，一般粒子愈小，溶出速率愈大。应预先统一过筛至同等大小。当表观溶出速率很小时，制剂的溶出度或胃肠吸收也可能发生问题。194.溶出立方根定律（Hixson-Crowell方程）实际上，溶出过程中药物粒子大小或粒子表面积随时间延长而不断减小，溶出速率也随之改变。如果考虑粒子体积变化和重量变化，由Fick第一定律可导出20溶出立方根定律（Hixson-Crowell方程）—单个质点其中比重为ρ的球形质点的质量为在dt时间内质点的变化dω为结合两式

体积变化21溶出立方根定律（Hixson-Crowell方程）—单个质点对从t=0到t=t积分,得:r0为t=0时的r

22溶出立方根定律（Hixson-Crowell方程）—单个质点将开三次方,并带入得:23Hixson-Crowell方程

—多质点粉末假设粉末的总重量M=Nω，N为质点数，则有24溶出立方根定律（Hixson-Crowell方程）表示药物粒子的溶出规律反映了药物溶出速率与药物的粒径、密度及溶解度等因素之间的关系Hixson-Crowell方程表明溶出速率与药物量的立方根有关，又称为立方根定律25不同温度下苯甲酸(80~100目晶体)在水中的溶出—服从立方根定律纵坐标为t40℃25

℃35℃30

℃26（二）缓释、控释系统的

释药方程药物从释药体系中释放时涉及扩散和溶出.扩散和溶出的理论基础有许多方面是相同的缓释、控释系统按照其构造以及聚合物的性质大致可分为贮库型或膜控型、渗透泵型、骨架型和生物降解型。271.贮库型或膜控型释药系统贮库系统的控释机理是单纯的扩散控释药物被包裹在惰性聚合物膜材中,释药速率取决于聚合物膜的性质、厚度、面积以及系统的形状等。28（1）聚合物膜性质与释药速率的关系聚合物膜按照溶质渗透扩散途径可分为三类无孔膜微孔膜（孔径范围在0.01~0.05μm)大孔膜（具有0.05~1.0μm大小的膜孔）29在研究药物控释给药体系的释药规律时,应先作下列假定①药物释放的第一步是药物分子离开药物晶体的晶格溶解到与其接触的介质中去。在固液界面上靠近晶体的一层介质为药物的饱和溶液。假定由药物晶体到饱和溶液的过程是很快的;②药物在介质中的扩散系数可以作为常数处理,药物在二种不相溶的介质中的分配系数也作为常数处理;③药物释放一般是达到稳态或拟稳态而起控释作用的,均作为稳态处理。

30通过无孔膜的扩散

Cs

δm

δd

Cm

药物贮库

Cm'

CdCb(t)

囊型膜控

给药器

聚合物膜

扩散层

总体溶液

31通过无孔膜的扩散经由无孔膜的扩散是药物真正通过聚合物的扩散,药物通过控释膜的速度为:另外药物通过扩散层的速度为:32通过无孔膜的扩散在漏槽状态下,Cb≈0在稳态时Qm=Qd=Q此外,K=Cd/Cm,Cd=KCm’,代入上式.得到33通过无孔膜的扩散DmCmδd-DmCm’δd=KCm’Ddδm

带入公式34通过无孔膜的扩散微分方程积分得到膜控释基本方程

35通过无孔膜渗透（两种极端情况A）

(1)DdδmK>>Dmδd即药物通过膜的速度是整个释药过程的限速过程当Cm恒定不变时,为零级释药,当Cm因无药物补充时变为一级释药。36通过无孔膜渗透（两种极端情况B）

Dmδd>>DdδmK由于KCm=Cs,Cs为药物的饱和溶液37通过无孔膜渗透（两种极端情况B）根据公式可知药物通过扩散层的速度成为限速过程,膜只起隔离作用,无限速作用。当CS保持不变时为零级释药,当Cs因无药物补充而浓度下降时,为一级释药。

38通过微孔膜的扩散微孔膜的孔径范围在0.01-0.05μm,生物大分子药物的分子直径略小于孔径药物的扩散往往受孔结构的几何性质和药物在孔壁分配的影响扩散过程应考虑聚合物膜对药物扩散系数D的影响.39通过微孔膜的扩散当膜孔直径与扩散分子大小相当时,药物的扩散往往受膜孔几何性质和药物在孔壁分配的影响,若令该种影响对扩散系数D’的减少分数为Kγ,则经由微孔膜扩散的流量为:40通过微孔膜的扩散扩散方程Kν是聚合物对D’的减少分数,取决于溶质分子直径与膜孔直径的比值微孔膜的γ值在0.1~0.5之间41通过大孔膜的扩散大孔膜的孔径范围为0.05－1.0μm，绝大多数药物分子，包括一些生物大分子均能自由通过，其扩散方程为

J为渗透速率；D’为药物在释放介质中的扩散系数；K’为药物在膜孔内外释放介质的分配系数，对同一释放系统，K’＝1；△C为膜两侧浓度梯度;ε,τ分别为孔隙率和曲率;L为膜厚度.42通过大孔膜的扩散聚合物对控释的影响仅仅是加工形成的膜厚度L和膜孔道特征ε/τ。43（2）聚合物膜形状与

释药速率的关系

根据Fick定律,当贮库系统包裹有过量药物并释放到达稳态时,形状不同的系统由于释放面的差异,其释放速度也不相同释药过程涉及形状因素，主要是释药面积的影响。44聚合物膜（无孔膜）形状与释药速率

的关系平面膜片型(Slab)释药速度圆柱型释放系统(Cylinder)

45聚合物膜形状与释药速率的关系公式中dMt/dt为释药速度；S为系统表面积；L为膜厚度；h为圆柱体高；r0为外径,ri为内径。△C是浓度差，当释放介质中药物浓度c远远小于药物溶解度Cs时,△C约等于Cs46

2ri

2r0

h47聚合物膜形状与释药速率的关系

球形释放系统(sphere)在药库直径固定时,当膜厚增加到一定程度,即r0>>rI(r0/ri=4)，释药速率趋于恒定48

2r1

2r0

49聚合物膜形状与释药速率的关系上述稳态释药仅在药库含药量过量,即维持药库内药液处于饱和状态下成立。若药库不能维持恒定的饱和浓度,释药速度为一级过程。50聚合物膜形状与释药速率的关系膜控制型释药系统的释药速度与控释膜的形状（表面积）有关一般来说释药速度平面膜<圆柱体<球形释药百分率平面膜<圆柱体<球形51522.骨架型缓控释系统根据系统在释药期间的完整性可分为：溶蚀型骨架系统溶胀型骨架系统整块系统溶蚀型系统在释放过程中，骨架形状和体积不断发生变化，释药机理与另外两类差别较大(不介绍)。53整块系统指药物溶解或分散在不溶蚀型聚合物材料中的控释制剂，在释药时骨架保持完整性整块溶解系统——药物溶解在聚合物中，释药机理较复杂，完整计算较困难。整块分散系统——固体药物粒子分散在聚合物材料中，一般又可分为简单整块分散系统－药物在聚合物中溶解经聚合物网络扩散,释药过程可用Higuchi方程表达复杂整块分散系统－扩散和孔道综合作用简单骨架系统－孔道对药物扩散起决定作用54简单整块分散系统复杂整块分散系统简单骨架系统系统载药量<5%5%~20%>20%系统孔道无相互沟通的孔道表面有较多孔道,但内外无相互沟通的孔道孔道相互沟通药物扩散过程药物在聚合物中溶解经系统聚合物分子网络扩散经系统聚合物分子网络和孔道扩散大部分或全部经孔道扩散55简单整快分散系统1961年T.Higuchi导出简单整块分散系统释药方程。首先假设药物微粒均匀分布于聚合物骨架材料中,其中小部分药物溶解于骨架材料中.骨架材料本身不能移动,不溶于水并且水分也不能透入其中。但药物能在骨架中溶解并且因浓度差而在骨架中扩散移动;还可扩散进入所接触的介质中。

56δmC0固体药物分布区排空区CmC=0Adδmqa57简单整快分散系统上图方框代表简单整快型分散系统,药物总浓度（包括溶解的和未溶的）或单位体积总药量为A,药物在骨架中的饱和浓度为Cm,释药方向自左到右。假设骨架可以分为无数与释药方向垂直的薄层，每层均为药物在骨架材料中的饱和溶液并有多余固体药物存在。58简单整快分散系统最右面a层接触的是绝对漏槽的介质(水),a层上已溶解的药物分子不断扩散进入介质,使a层药物溶液变为不饱和,未溶的药物即补充溶入骨架材料直至完全溶解.当a层继续释药固体药物完全溶解,而骨架中药物浓度降低时,d层中溶解的药物即扩散入a层,并重复a层之过程.59简单整快分散系统以上的扩散过程逐层开始,当到达与a层相距δm的q层时,在a层到q层之间形成了浓度梯度,自q层的饱和溶液Cm到a层的浓度0,此时释药量为:60简单整快分散系统药物总浓度（包括溶解的和未溶的）或单位体积总药量为A,药物在骨架中的饱和浓度为Cm,自a层到q层的距离为δm,所构成之方框斜线上部为排空区排空的进行与释药方向相反,此区在释药过程中不断扩大.61简单整快分散系统当排空区向左移动一极小值时,增加的释药量为

62简单整快分散系统根据Fick第一定律,并在漏槽状态可得:经数学处理并积分可得:63简单整快分散系统Higuchi释药方程(积分式):微分式(释药速度)可由上式微分得到:64简单整快分散系统以释药量对时间的平方根作图为直线,