口服液体制剂

关于口服液体制剂第一节概述口服液体制剂系指药物以分子，离子或微粒（包括小液滴）状态分散在以水为主要溶剂的液态介质中制成的口服液体形态的制剂。应用最广泛，方便而安全，药物的吸收比其他口服制剂快而完全。生物利用度：溶液剂>乳剂>混悬剂第2页,共157页，2024年2月25日，星期天溶剂：常用水，其次为稀乙醇或乙醇，甘油，丙二醇制备时综合考虑：药物的分散度大小，适宜的液体分散介质和附加剂，制品的安全有效性和稳定性。第3页,共157页，2024年2月25日，星期天第二节流变学简介

流变学（rheology）：主要是研究物质的变形和流动的一门科学。变形：物体受外力时，内部各部分的形状和体积发生变化，称为变形。可恢复原状（可逆性）的变形为弹性变形（elasticdeformation)，反之则称为塑形变形（plasticdeformation)。流动可视为一种可逆性变形过程，与流体本身的粘度（viscosity）有关。第4页,共157页，2024年2月25日，星期天层流：流体流动时形成互相平行移动的液层。剪切速度（rateofshear，Ｄ)：层流各层速度的不同形成速度梯度，称为～。流动较慢的液层阻滞流动较快液层的运动。使各液层间产生相对运动的外力叫剪切力，在单位液层面积上所需施加的这种力称为剪切应力，简称剪切力（shearingforce，Ｓ）。剪切应力和剪切速度是表征体系流变性质的两个基本参数。第5页,共157页，2024年2月25日，星期天制剂操作的切变速率操作D/s-1操作D/s-1从瓶内倾倒药液皮肤上涂洗剂，调制软膏50400～1,0001,000皮下注射鼻喷剂从料瓶中喷出胶体磨研磨4,00020,000105～106第6页,共157页，2024年2月25日，星期天一、牛顿流动纯液体和多数低分子溶液在层流条件下剪切应力τ与剪切速度Ｄ成正比，称这牛顿粘度定律，遵循该法则的液体为牛顿流体（Newtonianfluid）。

τ=F/A=ηD或D=τ

/η

D与τ关系图称为流动曲线，从上公式可知牛顿流体流动曲线呈直线关系，且直线经过原点。粘度与剪切速度无关。第7页,共157页，2024年2月25日，星期天二、非牛顿流动大多数液体如高分子溶液、胶体溶液、乳剂、混悬剂、软膏以及固－液的不均匀体系的流动均不遵循牛顿定律，称之为非牛顿流体non-Newtonianfluid，此各物质的流动现象称为非牛顿流动。根据流动曲线的类型把非牛顿流动分为塑性流动、假塑性流动和胀性流动。第8页,共157页，2024年2月25日，星期天牛顿流体塑性流动假塑性流动胀性流动第9页,共157页，2024年2月25日，星期天触变流动：有些流体在搅拌时，由于其粘度下降，故流体易于流动。但是放置一段时间后，又恢复原来的粘性。这种随着剪切力增大，粘度下降，剪切力消除后粘度在等温条件下缓慢恢复到原来状态的现象称为触变性（thixlotropy）。其流动曲线如图：（左迁移环状滞后曲线）第10页,共157页，2024年2月25日，星期天粘度的测定毛细管黏度计Ostwald玻璃毛细管粘度计

η=ρ（At－B/t）第11页,共157页，2024年2月25日，星期天旋转圆筒型粘度计

第12页,共157页，2024年2月25日，星期天稠度的测定

第13页,共157页，2024年2月25日，星期天第三节表面活性剂一.表面活性剂的性能（一）含义溶液的表面张力与溶质种类与浓度有关。例如肥皂的水溶液，其表面张力随溶质浓度增加而急剧下降。在液体中仅加入少量即能使液体表面张力急速下降的物质称为表面活性剂（surfactant,surfaceactiveagent)。第14页,共157页，2024年2月25日，星期天恒温恒压下，液体内部的分子所受作用力相等，彼此抵消。表面层的分子则不同，液相分子对它们的吸引力大于气相分子，这些分子受到朝向液相的净拉力，形成约有2-3个分子层厚的表面层，使表面层分子间的距离略有增加，因此，表面层类似一种被拉伸的弹性膜，有自发缩小到最小面积的趋势。平行作用在单位长度相表面上促使表面缩小的力即表面张力。第15页,共157页，2024年2月25日，星期天物质能降低表面张力的能力称为表面活性（surfaceactivity）表面活性剂的特点：（1）两亲性（2）定向排列：溶于水，低浓度时，主要自动浓集在气-液界面，形成亲水基朝向水而亲油基朝向空气的定向排列单分子膜。溶液表面的浓度远远大于内部浓度，称为分子吸附或正吸附。第16页,共157页，2024年2月25日，星期天（二）基本性能1.胶束表面活性剂在液体表面吸附饱和后，溶液的表面张力就不再变化而趋于恒定的最低值。过量的表面活性剂分子就开始聚集，形成亲油基聚集向内与水隔离、亲水基向外的缔合体（非水溶液中相反）这种缔合体称为胶束（micelles）。第17页,共157页，2024年2月25日，星期天表面活性剂分子缔合成胶束的最低浓度即为临界胶束浓度*（criticalmicelleconcentration,CMC）一般为0.02%-0.5%左右。在CMC时，溶液的表面张力基本上达到最低值。亲油基越大，CMC越小，越易形成胶束。第18页,共157页，2024年2月25日，星期天2.表面活性剂的亲水亲油平衡值衡量表面活性剂亲水基和亲油基性能的强弱，以亲水亲油平衡值表示（hydrophile-lipophilebalance,HLB），HLB值越大，亲水性越强，HLB值越小，则亲油性越强。表面活性剂的HLB值限定在0-40，其中非离子表面活性剂HLB值在0-20，即完全由亲油基组成的石蜡分子的HLB值为0，完全由亲水基组成的聚氧乙烯HLB值为20，而离子型表面活性剂十二烷基硫酸的HLB值可达40。第19页,共157页，2024年2月25日，星期天表面活性剂的HLB值适用范围*：HLB值在3-8的表面活性剂适宜用作W/O型乳化剂；HLB值在7-9的表面活性剂适宜于做润湿剂和铺展剂；HLB值在8-16的表面活性剂适宜于做O/W型乳化剂；HLB值在13-18的表面活性剂适宜于做增溶剂等。图3-2*第20页,共157页，2024年2月25日，星期天3.表面活性剂的增溶作用当表面活性剂的浓度达到和超过CMC后，形成的胶束能够增加难溶于水的物质的溶解度，这种作用称之为增溶作用。产生增溶作用的表面活性剂称为增溶剂（solubilizers）。被增溶的物质称为增溶质（solubilizates）。第21页,共157页，2024年2月25日，星期天非极性药物，增溶位在胶束的内芯；两亲性药物，定向插于胶束的栅状层；极性强的药物，吸附在胶束的亲水基表面。胶束增溶形成的是胶束的胶体溶液而不是真溶液。影响胶束增溶量的因素：（1）增溶剂的种类：CMC越小，效果越好。（2）药物的性质：增溶剂种类和浓度一定，同系物药物的分子量越大，增溶量越小。第22页,共157页，2024年2月25日，星期天（3）温度的影响：离子型表面活性剂，温度升高，增溶剂溶解度增大，当温度升至某点，其溶解度急剧升高，该温度称为Krafft点*，相对应的溶解度即为该离子型表面活性剂的CMC。是离子型表面活性剂的特征值，也是用于增溶的温度下限。第23页,共157页，2024年2月25日，星期天浊点或昙点（cloudpoint）*：含聚氧乙烯基的非离子型表面活性剂，温度升高，聚氧乙烯基的氧与水的氢形成氢键，使增溶质溶解度增大。当温度升至某一温度时，氢键断裂，溶液浑浊，这一现象称为起昙，此时的温度称为浊点或昙点（cloudpoint）。冷却后液体有时可恢复澄明。第24页,共157页，2024年2月25日，星期天在生产中，灭菌的制剂如注射剂，滴眼剂要求一定的稳定性，必须选择昙点在85°C以上的增溶剂。高压灭菌，不致分层。有些观察不到浊点，如Poloxamer108,Poloxamer188等。（4）用量及加入方法药物+增溶剂→水稀释√

增溶剂→水→药物×

第25页,共157页，2024年2月25日，星期天（5）添加物的影响同时加入胶束系统的各种溶质间的相互作用能改变胶束的增溶作用，即共溶质效应（effectofcosolutes）。第26页,共157页，2024年2月25日，星期天（三）表面活性剂的生物学性质1.对药物吸收的影响（1）浓度的影响低浓度，增加药物的润湿性，加速药物的溶解吸收。高浓度（CMC）以上，药物包裹或镶嵌于胶束不易释放，延缓吸收。但也有例外，去氧胆酸钠胶束→灰黄霉素第27页,共157页，2024年2月25日，星期天（2）对生物膜透过性的影响有溶解脂质的作用，能溶蚀胃肠道黏膜的类脂屏障而改变生物膜分子排列，增加上皮细胞通透性。（3）对胃排空速率的影响↑或↓2.毒性阳离子>阴离子>非离子第28页,共157页，2024年2月25日，星期天不同途径给药iv>口服>外用非离子毒性最低poloxamer188可静注3.溶血性阴离子>阳离子>非离子吐温20>60>40>804.刺激性皆可外用，但长期或高浓度可能出现皮肤或黏膜损害。第29页,共157页，2024年2月25日，星期天二.口服液体制剂中常用的表面活性剂非离子型表面活性剂特点：①毒性，刺激性，溶血作用小。②在水溶液中不离解，不受电解质、无机盐、酸碱影响。③与其他类型表面活性剂相容性好。④能与大多数药物配伍。可外用、口服、注射。第30页,共157页，2024年2月25日，星期天1.脂肪酸山梨酯为脱水山梨醇脂肪酸酯Span类，20、40、50、60、65、80、85所结合脂肪酸种类和数量不同，HLB小，亲油大，HLB3-8，多用做水/油乳化剂2.聚山梨酯聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯吐温类，粘稠黄色液体，对热稳定，酸、碱、酶可水解，溶于水，不溶于油，包括20、40、60、65、80、85等，常做润湿剂、分散剂、乳化剂和增溶剂。第31页,共157页，2024年2月25日，星期天3.聚氧乙烯脂肪酸酯卖泽（Myri）O/W乳膏的乳化剂及新型栓剂的基质，配伍作注射用乳剂的乳化剂。4.聚氧乙烯脂肪酸醚聚乙二醇与脂肪醇苄泽（Brij）、西土马哥、平平加O、埃莫尔弗第32页,共157页，2024年2月25日，星期天5.聚氧乙烯—聚氧丙烯共聚物泊洛沙姆（Poloxamer),商品名普郎尼克（Pluronic）2005年版药典对口服有所规定。第33页,共157页，2024年2月25日，星期天第四节药物的溶解与分散

第34页,共157页，2024年2月25日，星期天液体制剂的溶剂选择参：P105常用溶剂(Solvent)1.质量要求无生理活性，性质稳定，不影响质量控制，价廉、无臭味、不影响主药作用。

2.溶剂：相似相溶*最好是用水，其次是稀乙醇或乙醇，最后才考虑其它毒性较小的有机分散媒第35页,共157页，2024年2月25日，星期天聚乙二醇(PEG)：能溶解许多水溶与水不溶物，聚合度不太大时（300~400）为液体，与水以任一比溶，对于水中难溶的有机物有很好的溶解性。二甲基亚砜（DMSO）：万能溶剂，对许多难溶性物都可溶，可与水、醇任一比混溶。外用，增强皮肤渗透作用。*对皮肤有刺激，高浓度可致瘙，发红等。孕妇禁用。第36页,共157页，2024年2月25日，星期天（一）溶解度与溶解速度：1.溶解度：Solubility在一定的温度下单位溶剂中达到饱和溶液时溶解溶质的量2.溶解速度：Dissolutionrate单位时间内溶解溶质的量2005版CP：1g(ml)溶质能在溶剂X中溶解极易溶解易溶溶解略溶微溶极微溶几乎不溶或不溶X(ml)<1;1<x<10;10<x<30;20<x<100;100<x<100;1000<x<1000;x>10000第37页,共157页，2024年2月25日，星期天（二）影响溶解度的因素：

1.药物的化学结构

2.溶剂的极性

3.温度

4.晶型和粒子大小

5.加入第三种物质

:如助溶剂、增溶剂可增加药物溶解度，同离子效应而降低溶解度

影响溶解速度因素(见后）

第38页,共157页，2024年2月25日，星期天（三）难溶性弱酸、碱及其盐的溶解度与pH关系关于pH（沉淀pH)

弱酸：pHp=pKa+log[(s-so)/so]

弱碱：pHp=pKa+log[so/(s-so)]so

：弱酸、碱浓度

s：总浓度第39页,共157页，2024年2月25日，星期天

成盐、应用潜溶剂、加入助溶剂、增溶剂、包合技术引入亲水基团目的：增大溶解度为剂型要求和疗效要求

a.制成稳定的溶液*此处指物理稳定

b.增加药物在体内的吸收、分布、代泄、排泄，提高药物在体内的利用率。

（四）增大药物溶解度的药剂学方法：第40页,共157页，2024年2月25日，星期天

1.改变溶剂或用混合溶剂：潜溶剂Cosolvent

相似相溶：相似指溶作与溶剂的极性程度相似极性程度越相似越易溶潜溶(Cosolvency)：在单位A、B两溶剂中略溶，但在A+B一定比例混合溶剂中则易溶的现象。此混合溶剂称潜溶剂。常用于组成潜溶剂的有：乙醇、山梨酸、glycerin、PEG300或4002.调pH值使成盐：

针对难溶性弱酸、碱。其溶解度受pH影响很大。（如为酸+NaOH、or碱+Hcl成盐而溶于水）

第41页,共157页，2024年2月25日，星期天

3.加入助溶剂：Hydrotropy助溶性（1）助溶（助溶性）：一些难溶物当加入第三种物质时可增加其在水中的溶解度而不降低活性的现象。助溶剂：该第三种物质是低分子化合物时（非胶体物质或表面活性剂），称助溶剂。例：溶解度溶解

I：1:29501:20（加10%KI）咖啡因1:501:1.2（苯甲酸钠）

Aspirin0.3%40%(Aspirin与Aa的复盐*）*此浓度可ivorim，镇痛作用相当于度冷丁的作用，可消除度冷丁成瘾性。第42页,共157页，2024年2月25日，星期天药物助溶剂咖啡因异烟酰胺、苯甲酸钠、乙酰胺、烟酰胺……茶碱乙二胺、烟酰胺、苯甲酸钠、水杨酸钠可可豆碱水杨酸钠、烟酰胺、二乙胺氯霉素二甲基甲酰胺（DMF）尼泊金脲、乙酰胺、烟酰胺、PEG4000氢化可的松苯甲酸钠、羟基苯甲酸钠四环素、土霉素水杨酸钠、烟酰胺核黄酸烟酰胺、水杨酸钠、乙酰胺硼酸蔗糖、甘油、山醇巴比妥乌拉坦盐酸喹宁乌拉坦glu酸钙乳酸钙、NaCl、枸橼酸钠、

-糖酸钙第43页,共157页，2024年2月25日，星期天（2）助溶原理：

a.多数为形成络合物（溶解度大），稳定性低，易从溶质中释放而发挥药性

b.形成有机复合物

c.复分解反应形成可溶性盐类（3）助溶剂的用量：

a.通常助溶剂的克分子溶度与溶质的溶解度之间成正比关系。即助溶剂浓度↑，溶质溶解度↑。

b.溶解度随助溶剂用量↑发生不规则变化（4）分类：

a.有机酸及其钠盐：eg.苯甲酸钠、水杨酸钠等

b.酰胺类：eg.乌拉坦、脲第44页,共157页，2024年2月25日，星期天4.增溶剂的应用：在难溶性药物的水溶液中加入非离子型表面活性剂可使药物溶解度↑

增溶剂(Solubilizers)：具增溶能力的表面活性剂HLB值。（1）影响增溶的因素：①增溶剂性质②药物性质：同系物分子量越大，增溶量愈小③加入顺序：药物+增溶剂最好完全溶解溶解④增溶剂的用量：三元相图⑤溶剂（2）增溶剂增加稳定性：防止氧化和水解（但可使防腐剂灭菌力下降）（3）增溶制剂的生理活性：常可改善药物吸收，增强其生理作用。原因：增溶剂（具表面活性剂亲水、油基团），易透过生物膜5．包和技术6.引入亲水基团第45页,共157页，2024年2月25日，星期天基本原则：增大药物与溶剂的接触面

1.加热：可增大溶质扩散速度，降低溶液粘度

2.粉碎：增大表面积溶出速度以Noyes-Whitney或扩散速度式(Nernst）表示：

Co：饱和浓度C：t时浓度，增加浓度梯度或溶质表面积，则溶解速度↑。

D：扩散速度

：扩散层厚度

：溶液粘度r：溶质粒径则：T↑，↑，r,

↓，↑（五）增加药物溶解速度的方法第46页,共157页，2024年2月25日，星期天3.改变浓度梯度，防局部过浓

a.振摇

b.搅拌

c.增加溶剂的用量

4.配制顺序及原则：（1）胶体药物：一般将粉状药物撮于液面，溶胀后再搅拌使溶解，溶胀→溶解（2）混合药物：难溶性药物先溶，易溶的后溶（3）有固、液两相：固体先溶再溶液体药物（4）不挥发性药物先溶，挥发性后溶：减少挥发（5）挥发油（常用矫性）与酊剂（或乙醇）溶解后再稀释

第47页,共157页，2024年2月25日，星期天第五章口服液体制剂第48页,共157页，2024年2月25日，星期天第一节概述口服液体制剂系指药物以分子，离子或微粒（包括小液滴）状态分散在以水为主要溶剂的液态介质中制成的口服液体形态的制剂。应用最广泛，方便而安全，药物的吸收比其他口服制剂快而完全。生物利用度：溶液剂>乳剂>混悬剂第49页,共157页，2024年2月25日，星期天溶剂：常用水，其次为稀乙醇或乙醇，甘油，丙二醇制备时综合考虑：药物的分散度大小，适宜的液体分散介质和附加剂，制品的安全有效性和稳定性。第50页,共157页，2024年2月25日，星期天一.胃肠道的结构与生理特点（了解）胃，小肠，大肠（一）胃胃黏膜层的主要作用是对食物进行消化，而肌层的作用主要是完成对食物的机械消化。主要功能：暂存食物和对胃内食物初步消化，进而通过胃的运动送入十二指肠。第51页,共157页，2024年2月25日，星期天口服药物在胃内主要是崩解，分散，溶出。大多数药物在胃内吸收较差：①胃液PH：0.9-1.5.弱碱性药物吸收增加。②胃黏膜结构：表面有许多褶襞，但缺少绒毛，故吸收面积有限。③胃的运动混合、分散、搅拌，推进第52页,共157页，2024年2月25日，星期天（二）小肠十二指肠，空肠，回肠食物消化吸收的主要部位。影响吸收的主要因素：①小肠液PH：5-7，弱碱性药物。主动转运由载体或酶，不受PH影响。②吸收面积大。第53页,共157页，2024年2月25日，星期天③停留时间长：3-8小时。但所含酶对一些药物产生作用，导致口服无效，如多肽和蛋白质类药物。（三）大肠盲肠，结肠和直肠。直肠给药和结肠定位给药。第54页,共157页，2024年2月25日，星期天第二节.溶液型液体制剂（一）处方设计依据药物以分子或离子状态完全溶于适宜溶剂中形成的均相液体，分散相质点小于1nm，澄明均匀，且能通过一般半透膜。常用溶剂：水、乙醇特点：①作用快、疗效高。起效>胶体>乳剂、混悬剂。②热力学、动力学稳定系统。③表面活性剂的胶束。第55页,共157页，2024年2月25日，星期天（二）制备及影响因素1.口服溶液剂（1）定义及一般要求：药物溶于适宜溶剂中形成澄明真溶液供口服的液体制剂。药物：不挥发的化学药物溶剂：水化学不稳定的药物不宜配成溶液剂或根据临床需要临时配制。第56页,共157页，2024年2月25日，星期天化学性质稳定→浓溶液附加剂：防腐剂，矫味剂等（2）口服溶液剂的制备工艺及其影响因素溶解法：药物直接溶于适宜溶剂（水）的制备方法。制备工艺：称量→溶解→过滤→质检→分装第57页,共157页，2024年2月25日，星期天操作要点：处方总量1/2~4/5溶剂→固体药物溶解→过滤→加水至全量→搅匀→灌装→包装适于化学稳定性较好的药物影响因素：①药物溶解度溶解度小的药物或附加剂溶解于溶剂→溶解度大的药物。难溶性药物助溶、增溶、成盐②药物的崩解速率粉碎、搅拌、升温不耐热的药物→冷却后加入第58页,共157页，2024年2月25日，星期天③稳定性抗氧剂pH④制剂的生理适应性。2005版《中国药典》第59页,共157页，2024年2月25日，星期天

例：硼砂0.75g磷酸氢钠0.75g液体酚0.15ml甘油1.75ml蒸馏水加至50.0ml第60页,共157页，2024年2月25日，星期天制法：取硼砂溶于约25ml热蒸馏水中，放冷后加入碳酸氢钠使溶，另取液体酚加入甘油中搅匀，加至硼砂碳酸氢钠溶液中，随加随搅拌，待气泡停止后，加适量蒸馏水使成50ml，过滤，即得。主治：用于口腔炎、咽喉炎、扁桃体炎用法：用时加5倍水稀释后漱口。甘油硼酸钠与酚均有杀菌作用，NaCO3调PH，使成碱性。第61页,共157页，2024年2月25日，星期天2.芳香水剂AromaticWater系指芳香挥发性药物（多为挥发油）的饱和或近饱和的澄明水溶液。可含少量乙醇。矫味、矫臭、分散剂3.醑剂spirit挥发性药物制成的浓乙醇溶液，供口服或外用。第62页,共157页，2024年2月25日，星期天挥发性药物浓度大于芳香水剂。5~10%乙醇浓度60%~70%溶解法及蒸馏法制备。不宜长期储存。4.酏剂elixir香甜的稀醇溶液制剂，供口服。含芳香剂（香精、挥发油或挥发油制剂）、甜味剂（糖浆或甘油）和乙醇（5~40%，使药物溶解即可）。成本高。第63页,共157页，2024年2月25日，星期天5.糖浆剂syrups（1）概念与特点概念：药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液，蔗糖含量应在65%（g/ml）以上。纯蔗糖的近饱和水溶液称为单糖浆或糖浆，含蔗糖量为85%（g/ml）或64.7%（g/g）。特点：味感好，深受儿童欢迎。高浓度糖浆剂渗透压大，能抑制微生物。糖浆中少量蔗糖转化为葡萄糖和果糖，抗氧化。第64页,共157页，2024年2月25日，星期天（2）处方设计溶剂：水药物：可溶性化学药物或药材提取物含糖量低，加防腐剂：苯甲酸和苯甲酸钠<0.3%羟苯酯类<0.05%8-羟基喹啉硫酸盐0.001%桂皮醛0.01%~0.1%着色剂第65页,共157页，2024年2月25日，星期天（3）制备①溶解法a.热溶法：蔗糖加入沸水中，继续加热，使全溶，降温后，在适当温度下加入药物搅拌溶解，过滤，加水至全量。适于有色糖浆的制备及对热稳定的药物。冷溶法：冷水中溶解，适于对热不稳定的药物。第66页,共157页，2024年2月25日，星期天例：单糖浆为蔗糖的水溶液，含蔗糖85%（g/ml）或64.7%（g/g）。25℃比重1.313沸点103.8℃

热溶法：850g→450ml沸水中。100℃过滤。难以滤清的糖浆可在加热前加入少许鸡蛋白（或其他澄清剂）搅拌过滤，压滤。第67页,共157页，2024年2月25日，星期天b.混合法药物与单糖浆均匀混合固体药物→水溶解后（浓液）→加入单糖浆中液体药物可直接加入单糖浆混合。（3）影响因素①药物加入方法②制备原料和环境第68页,共157页，2024年2月25日，星期天（三）质量控制及稳定性评价澄清溶液，无沉淀、浑浊浓度准确外观好，口感适宜生产、贮存不霉变。微生物限量（个/ml）：细菌<100，真菌、酵母菌<100，无大肠杆菌。醑剂、酏剂含醇量。第69页,共157页，2024年2月25日，星期天第三节胶体溶液型液体制剂掌握高分子溶液与胶浆剂的处方设计、制备方法；熟悉高分子溶液与溶胶的性质、结构及稳定性的区别；了解影响质量的因素。第70页,共157页，2024年2月25日，星期天一、高分子溶液剂（一）高分子溶液剂的处方设计依据药物：亲水性、溶解度、所带电荷的种类及与其它配伍药物或辅料的相互作用。（二）高分子溶液剂的制备及影响因素称量

溶胀

溶解

质量检查

分装。第71页,共157页，2024年2月25日，星期天制备中的影响因素：

①

药物的溶解过程

时间长可搅拌或加热不能搅拌或加热分子间隙充满水高分子分散于水中水分子渗入高分子的分子结构中亲水胶体溶液无限溶胀有限溶胀→→纤维素、胃蛋白酶、树胶、代血浆均如此。淀粉不同，有限溶胀时间短，无限溶胀过程须加热60~70℃第72页,共157页，2024年2月25日，星期天②

高分子药物的粉碎度

粉碎成细粒，加入总量1/2~3/4水放置。③电荷的影响

高分子药物带有电荷，注意其他药物或者附加剂，如胃蛋白酶在pH2以下带正电荷，被水润湿的滤纸带负电荷，过滤时会因电荷中和而使胃蛋白酶沉淀于滤纸上，影响胃蛋白酶的效价。

第73页,共157页，2024年2月25日，星期天④

高分子溶液的稳定性

高分子溶液久置或受外界因素的影响易聚结发生沉淀，故不宜大量配制。

例：胃蛋白酶合剂

二、溶胶剂

sols溶胶剂（sols）系指固体药物以多分子聚集体分散于水中形成的非均相液体制剂。

1~100nm。但其水化作用很弱，属于热力学不稳定系统。目前在临床应用不多。第74页,共157页，2024年2月25日，星期天（一）溶胶的性质及处方设计依据

1.双电层结构吸附层和扩散层带有相反的电荷，称为双电层（electricdoublelayer）或扩散双电层。

双电层之间的电位差称为ξ-电位

（zeta-potential）。

第75页,共157页，2024年2月25日，星期天ξ-电位高，因同电荷相斥效应，胶粒之间发生排斥作用而不聚集，溶胶稳定。

ξ-电位高，表明进入吸附层的反离子少，而扩散层的反离子多，由于离子有较强水化作用。扩散层愈厚，水化膜也愈厚。通常当ξ-电位降低至25mV以下时，溶胶聚结速度增大，产生聚结不稳定性。第76页,共157页，2024年2月25日，星期天2.影响因素（1）电解质的作用在一定条件下，加入电荷与胶粒相反的电解质，将反离子挤进吸附层，胶粒带电量减少，扩散层变薄，易聚集。（2）高分子化合物的保护作用一定浓度，使胶粒表面水化作用增强，显著提高溶胶稳定性，形成溶液称保护胶体。加入量太少，其分子链反而使胶粒聚结，降低溶胶稳定性，引起聚集称敏化。第77页,共157页，2024年2月25日，星期天3.丁铎尔效应

当一束光线通过溶胶时，在侧面可以看到一个浑浊发亮的圆锥光柱，称为丁铎尔效应。

胶粒的光散射作用。真溶液透射光；混悬剂反射光。不同的溶胶对特定波长的吸收，使溶胶产生一定的颜色；粒子大小不同，对光的散射程度不同，可判断粒子大小范围。第78页,共157页，2024年2月25日，星期天4.布朗运动

1827年，布朗在显微镜下观察悬浮在水中的花粉时，发现花粉微粒不停的无规则移动。阻止胶粒由于重力作用下沉，保持稳定。胶粒稳定的动力学因素。（二）溶胶剂的制备及影响因素1.溶胶剂的制备

第79页,共157页，2024年2月25日，星期天（1）分散法

机械分散法：胶体磨

10000r/min分散相、分散介质、稳定剂加入胶体磨

胶溶法：使暂时聚集起来的分散相又重新分散

超声分散法：20kHz以上

（2）凝聚法

①物理凝聚法：真溶液中加入第二溶剂，使溶质溶解度骤降。第80页,共157页，2024年2月25日，星期天硫磺溶于乙醇中制成过饱和溶液，过滤，取5ml滤液，滴入20ml蒸馏水中，析出硫磺，胶态硫。②化学凝聚法：借助化学反应制备溶胶。硫代硫酸钠与稀盐酸，制备新生态硫。2.影响因素

（1）分散度胶体磨、乳匀机、超声设备

第81页,共157页，2024年2月25日，星期天（2）胶粒的聚集性1~100nm稳定剂（3）电解质的影响第82页,共157页，2024年2月25日，星期天第四节

混悬剂

掌握混悬剂处方设计依据，常用稳定剂选择及制法；熟悉混悬剂物理稳定性影响因素；了解混悬的理论。一、概述oralsuspensions1.概念：难溶性固体药物以微粒状态分散于液体介质中而形成的供口服的非均相液体制剂，也包括干混悬剂，即难溶性固体药物与适宜辅料制成粉状物或粒状物，临用时加水振摇即可分散成混悬液供口服的液体制剂。

第83页,共157页，2024年2月25日，星期天2.特点：热力学和动力学不稳定；微粒大多在0.5~10µm之间；分散介质大多为水。3.适用范围：难溶性药物的液体制剂；长效作用药物制剂；毒剧药品或生物活性高、剂量小的药物不宜制成口服混悬剂。4.分类：合剂、洗剂、搽剂、注射剂、滴眼剂、气雾剂、软膏剂、栓剂。第84页,共157页，2024年2月25日，星期天二、混悬的原理

固体颗粒分散度大表面自由能高易聚集热力学不稳定固体颗粒大于胶粒重力作用而沉淀动力学不稳定（一）混悬粒子的沉降

①Stokes定律*

第85页,共157页，2024年2月25日，星期天V——粒子的沉降速度(cm/s),r——粒子半径

(cm)，ρ1和ρ2——粒子和介质的密度（g/ml）,g——重力加速度(cm/s2),η——分散介质的粘度(g/cm

s)。

②影响因素A.沉降速率与微粒粒径平方成正比粉碎法，使沉降速度减慢。NDS不沉降直径粒子半径小到其布朗运动足以对抗重力作用B.与微粒密度差成正比减小（ρ1-ρ2），速度减慢。第86页,共157页，2024年2月25日，星期天C.与分散介质黏度成反比增大黏度，速度减慢。Stokes定律表示的是理想系统中粒子沉降的速度。即假设粒子为均匀球体，在稀的分散系统中，沉降时粒子间无干扰，且不受器壁影响。

（二）混悬粒子的荷电与水化

①混悬剂中的粒子由于解离或吸附液体介质中的离子而带电，与胶体的双电层结构一样，具有ξ-电位。

第87页,共157页，2024年2月25日，星期天粒子带电→排斥→阻止聚集→强烈水化作用→水化膜加入电解质→双电层变薄→ξ-电位降低→稳定性下降ξ-电位降至一定值，粒子开始絮凝，但不结块，振摇即可重新分散。②疏水性药物→加入表面活性剂→润湿性增加→粒子的分散作用加强。表面活性剂→改变ξ-电位第88页,共157页，2024年2月25日，星期天发生ξ-电位性质变化的浓度称为ξ-电位逆转点表面活性剂低浓度润湿高浓度改变粒子电性（三）DLVO理论与粒子的絮凝

1.DLVO理论：粒子间由于带相同电荷而存在排斥力，但也存在吸引力——范德华力，皆为粒子间距离的函数。以位能表示。第89页,共157页，2024年2月25日，星期天总位能：VT=VR+VAVR表示粒子间的斥力位能，VA表示粒子间的引力位能。

①VA>VR

当VA很小时，可形成疏松的聚集体。是最佳距离。

VR>VA

当斥力最明显，即达到(VT)max，并不是最佳条件。此种状态稳定性难持久。

VA>>VR

初级最低能量，结块，沉淀。第90页,共157页，2024年2月25日，星期天②微粒表面电位决定(VT)max

，若(VT)max

数值较大，形成较大的能垒，以至粒子间的距离难以减小，体系也较稳定。当表面位能

>20mV时，粒子之间的斥力逐渐增大，VT

开始为正值。表面位能在25mV以上，就可制备较稳定的混悬剂。

未考虑重力、浓分散体系的相互影响。第91页,共157页，2024年2月25日，星期天2.表面自由能ΔF=δS.L.ΔA

ΔF——界面自由能的改变值，ΔA——微粒总表面积的改变值，δS.L——固液界面张力。减小ΔA，就可以降低系统的表面自由能ΔF。因此加入适当的电解质，使ζ-电位降低，可以形成疏松的絮凝状聚集体。混悬微粒形成絮凝状聚集体的过程称为絮凝（flocculation），加入的电解质称为絮凝剂。第92页,共157页，2024年2月25日，星期天特点：沉降体积大，且疏松，沉降后经振摇，粒子能迅速重新分散成均匀的混悬状态。

混悬剂中的粒子发生絮凝时，加入适宜的电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态，这一过程称为反絮凝。

絮凝剂与反絮凝剂所用的电解质相同，只是由于用量不同而产生不同的作用。

第93页,共157页，2024年2月25日，星期天三、稳定剂的应用

（一）润湿剂

降低药物微粒与液体分散介质之间的界面张力，增加疏水性药物的亲水性，使其易被润湿与分散。

常用的润湿剂多为表面活性剂，特别是疏水性药物必须加入润湿剂。HLB值在7~11之间，常用聚山梨酯类、磷脂类、泊洛沙姆等。此外，甘油、糖浆等，也有一定的润湿作用。第94页,共157页，2024年2月25日，星期天（二）助悬剂

①增加液体分散介质的粘度，以降低药物微粒的沉降速度，增加微粒的亲水性。触变性，即混悬剂静置时形成凝胶防止微粒沉降，振摇后即流动，可方便混悬剂的取用。

②常用助悬剂A.低分子：甘油、糖浆助悬于矫味兼顾第95页,共157页，2024年2月25日，星期天B.高分子天然：海藻酸钠、淀粉等0.2%~0.5%琼脂

0.5%~1%西黄蓍胶

5%~15%阿拉伯胶应用时使用防腐剂（尼泊金）第96页,共157页，2024年2月25日，星期天合成：甲基纤维素

羧甲基纤维素钠羟乙基纤维素

羟丙基纤维素

羟丙甲纤维素

卡波姆

聚维酮

葡聚糖

用量：0.1~1%第97页,共157页，2024年2月25日，星期天（三）絮凝剂与反絮凝剂

絮凝剂

降低ζ-电位

形成疏松的聚集体，微粒斥力稍低于引力。反絮凝剂

升高ζ-电位

增加微粒间斥力，减弱絮凝。絮凝剂与反絮凝剂均为电解质：枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐及氯化物

絮凝或反絮凝作用主要取决于混悬粒子表面所带电荷。

影响因素：①离子化合价Fe3+>Cu2+>Na+

②同一电解质，用量不同，而作用也不同。第98页,共157页，2024年2月25日，星期天四、口服混悬剂处方设计的依据(1)一定的细度，均匀，无刺激性。(2)较长时间放置情况下保持一定程度的稳定性，并呈现最低的可溶性。(3)沉降速度慢，不结块，轻摇即能迅速重新分散。(4)一定粘度，方便倒出。第99页,共157页，2024年2月25日，星期天五、口服混悬剂的制备工艺及其影响因素（一）原则1.需加入润湿剂（特别是疏水性药物），保证混悬液物理的物理稳定性。2.加入助悬剂。3.加入絮凝剂和反絮凝剂。满足制剂安全有效前提下，附加剂越少越好。（二）分散法固体药物

粉碎

润湿

分散

助悬、絮凝

质量检查

分装

第100页,共157页，2024年2月25日，星期天1.将固体药物粉碎成微粒，混悬于分散介质中。小量用研钵，大量用胶体磨2.加液研磨法对氧化锌、炉甘石、碱式硝酸铋、碱式碳酸铋、碳酸钙、碳酸镁、磺胺类亲水性药物，一般先干燥粉碎到一定细度，再加液体湿研。1份药物加0.4~0.6份液体，如水、乙醇、糖浆、甘油等。疏水性药物，先加入一定量的润湿剂，与药物研磨。第101页,共157页，2024年2月25日，星期天润湿剂：乙醇、甘油等。药物：薄荷脑、抗生素等。硫酸钡混悬造影剂：硫酸钡200g，CMC-Na0.3g，枸橼酸钠3.5g（反絮凝，因CMC-Na较粘，增加流动性），糖精钠0.01g，苯甲酸钠0.3g，蒸馏水加至100ml3.对质重药物用水飞法：加适量水研磨，再加大量水搅拌，稍加静置，倾出上清液，又加又磨。第102页,共157页，2024年2月25日，星期天氧化锌混悬剂白色洗剂氧化锌60g，液化酚10ml，甘油20ml，石灰水适量，水飞法制备。氧化锌置研钵中，加入甘油及适量石灰水，研细，倾上层，研磨。加石灰水静置，倾上层，反复，加酚。4.对硫磺加润湿剂研磨，再加其他液体研磨，最后加水至全量。第103页,共157页，2024年2月25日，星期天硫磺洗剂：沉淀硫5.0g，樟脑醑5.0ml，西黄蓍胶1.0g，石灰水适量前三样同在乳钵中研匀，逐渐加入氢氧化钙溶液，混匀。治疗痔疮、痤疮。（二）制备中的影响因素

1.粒子的大小

0.1~10

m之间

第104页,共157页，2024年2月25日，星期天球磨机：密闭粉碎，通过冲击力和研磨力使粒子粉碎，适合于贵重物料的粉碎。

冲击式粉碎机：以冲击力为主，适用于脆性、韧性及细碎、超细碎物料等。流能磨：热敏性药物和低熔点药物或粒度要求为3~

20

m的超微粉碎。混悬剂的粒子也不能过于细小，因为过小的粒子沉降后易板结成块，不能再轻摇分散。

第105页,共157页，2024年2月25日，星期天2.分散介质的粘度

太高向外倾倒时难度大

太低易漂浮或下沉，难以均匀分布

流体{牛顿流体液体流动所需切应力不随流速改变

纯液体和低分子物质

非牛顿流体液体流动所需切应力随流速改变混悬剂、乳剂、高分子溶液

第106页,共157页，2024年2月25日，星期天具有触变性的混悬剂：静止状态时粘度自动变大，形成牢固的网状结构，有利于防止药物微粒沉降。

激烈振摇时，网状结构被破坏，凝胶状态变为可流动状态，便于取用。

3.粒子的絮凝

加入电解质，调整ζ-电位在20~25mV，可以使粒子恰能发生絮凝作用。

第107页,共157页，2024年2月25日，星期天例：氢氧化铝-三硅酸镁混悬剂处方氢氧化铝4.0g三硅酸镁8.0g羧甲基纤维素钠0.16g

微晶纤维素（AvicelRC591）1.0g羟苯甲酯0.15g苯甲酸钠0.2g柠檬香精0.4ml纯化水加至100ml第108页,共157页，2024年2月25日，星期天六、质量控制与稳定性评价

（一）口服混悬剂的质量要求（1）稳定（2）粒子细小、分散均匀、沉降速度慢、易再分散，沉降体积比≥0.90（3）黏度（4）符合卫生要求（5）干混悬剂干燥失重不得超过2.0%第109页,共157页，2024年2月25日，星期天（二）口服混悬剂的稳定性评价

1.微粒大小的测定显微镜法、筛分法（1）光学显微镜法

（2）库尔特计数法

（3）沉降法

Stokes定律

2.沉降体积比的测定

第110页,共157页，2024年2月25日，星期天用力振摇1min，静置3h。F大，稳定。不适合浓溶液。3.絮凝度的测定

F为絮凝混悬剂的沉降体积比，F∞为无絮凝混悬剂的沉降体积比，β表示由絮凝所引起的沉降体积比增加的倍数。

第111页,共157页，2024年2月25日，星期天β值愈大，絮凝效果愈好。

4.重新分散实验

将混悬剂置于100ml量筒内，以20r/min的速度转动，经过一定时间的旋转，量筒底部的沉降物应重新均匀分散，说明混悬剂再分散性良好。

5.流变学测定

主要是粘度的测定

第112页,共157页，2024年2月25日，星期天第五节乳剂掌握口服乳剂处方设计依据，常用乳化剂种类及应用，制备方法；熟悉乳剂物理稳定性影响因素与评价方法；了解乳剂形成理论。第113页,共157页，2024年2月25日，星期天一、概述（一）含义乳剂*（emulsions）系指互不相溶的两相液体混合，其中一相液体以液滴状态分散于另一相液体中形成、通常供口服的非均相液体制剂。两相中通常一相是水或水溶液，称为水相，用W表示；另一相是油或与水不相溶的其它有机液体，称为油相，用O表示。第114页,共157页，2024年2月25日，星期天当水相以液滴状态分散于油相时，称为油包水型(W/O)乳剂；

当油相以液滴状态分散于水相时，称为水包油型(O/W)乳剂。形成液滴的一相称为分散相（dispersedphase）、内相（internalphase）、非连续相（discontinuousphase）；另一相则称为分散介质（dispersedmedium）、外相（externalphase）、连续相（continuousphase）。

第115页,共157页，2024年2月25日，星期天一般分散相液滴在0.1~10µm之间，形成不透明的乳白色液体；口服的乳剂粒径可达十几至数十微米。总表面积大，表面自由能增高，因此，乳剂属热力学不稳定系统。另外，乳剂中的两相由于相对密度相差较大，受重力作用，液滴在连续相或发生沉降，或发生上浮，因此，乳剂又属动力学不稳定系统。第116页,共157页，2024年2月25日，星期天乳化技术：普通乳剂、复乳（multipleemulsion）、亚微乳、微乳（microemulsion）或胶束乳（micellaremulsion）。普通乳剂：O/W

、W/O

、主要取决于乳化剂在两相中的溶解度及相对润湿性。复乳W/O/W或O/W/O亚微乳0.1~0.5µm静脉注射乳微乳0.01~

0.1µm乳剂粒径在胶体分散系范围，形成透明的或半透明的液体。第117页,共157页，2024年2月25日，星期天（二）类型鉴别

性质O/W型W/O型外观乳白色淡黄色稀释外相被水稀释外相被油稀释导电性导电几乎不导电油性颜料（苏丹红）内相染色（红色）外相染色（红色）水性颜料（亚甲蓝）外相染色（蓝色）内相染色（蓝色）（三）特点

1.乳剂中液滴的分散度很大，有利于提高生物利用度。第118页,共157页，2024年2月25日，星期天2.油性药物易吸收。3.水包油型乳剂可掩盖药物的不良臭味，还可在外相加入矫味剂。4.乳剂有淋巴定向性。

二.形成原理（一）吸附乳化膜理论

乳化（emulsification）是通过外力（搅拌或机械能）将一种液体均匀分散于另外一种互不相溶的液体中形成乳剂的过程。

第119页,共157页，2024年2月25日，星期天外力对系统做的功：

W=ΔAσL-L

ΔA为系统增加的总表面积，σL-L为液-液表面张力。W即代表系统增加的表面自由能。降低系统的表面张力：①加入表面活性剂：定向吸附在液-液界面，降低σL-L

，降低表面自由能。②加入高分子物质或一些固体粉末：

第120页,共157页，2024年2月25日，星期天a.吸附在液滴表面，降低表面张力

b.使液滴带电形成双电层结构，产生斥力

c.形成牢固的吸附膜，产生空间位阻效应

d.增加乳剂外相的粘度

乳剂形成的必备条件：外力作用和乳化剂

O/W型乳剂中形成四种类型的界面吸附膜

1.单分子乳化膜第121页,共157页，2024年2月25日，星期天图3-6O/W型乳剂中乳化膜类型第122页,共157页，2024年2月25日，星期天2.多分子乳化膜

3.固体粒子乳化膜

4.复合凝聚膜complexcondensedfilm第123页,共157页，2024年2月25日，星期天（二）乳剂类型1.乳化剂的类型及HLB值Bancroft规则：使乳化剂润湿或溶解的较多的一相是连续相，界面膜也是稳定乳化剂的基本因素。第124页,共157页，2024年2月25日，星期天第125页,共157页，2024年2月25日，星期天２.相体积分数

phasevolumefraction是指内相占乳剂总体积的分数，常用Φ表示。

Φ在20%~50%。

油相所占体积若小于26%，则易形成O/W型乳剂

水相的体积小于26%时，容易形成W/O型乳剂

相同条件下O/W型乳剂比W/O型乳剂更易于形成，而且稳定。第126页,共157页，2024年2月25日，星期天W/O型乳剂中水相的比例只能低于40%，否则乳剂不稳定。三、乳化剂的应用（一）乳化剂的基本要求有较强的乳化能力，能显著降低油水两相的表面张力。能使液滴带电，具有适宜的ξ-电位，产生斥力。能在液滴表面形成牢固的乳化膜

第127页,共157页，2024年2月25日，星期天无毒，刺激性小，易得。化学性质稳定。不易受pH值及温度变化的影响。

（二）常用的乳化剂

1.表面活性剂形成单分子乳化膜

①阳离子型：分子结构的主要部分是一个五价的氮原子，亦称为季铵化合物第128页,共157页，2024年2月25日，星期天溴化十四烷基三甲铵，O/W②阴离子型肥皂类（新生皂）（RCOO）-nMn+{硫酸类化合物R-O-SO3—M+W/O常与鲸蜡醇合用O/WNa+、K+、三乙醇铵

n=1

n>1极性增强取代基增多疏水性增强

W/OCa2+、My2+、Zn2+磺酸类化合物R-SO3—-M+第129页,共157页，2024年2月25日，星期天③非离子型

脂肪酸山梨酯（司盘SPAN）3-8W/OO/WSPAN20、40常与吐温配伍W/OSPAN60、65与吐温配伍聚山梨酯（吐温Tween）8-16 O/W聚氧乙烯脂肪醇醚：CremophorEL12-14；CremophorRH40微乳；平平加O不宜用于某些羟基酸或羧酸类药物配伍。第130页,共157页，2024年2月25日，星期天聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物

泊洛沙姆188

O/W型乳化剂2.亲水高分子乳化剂

多分子膜，O/W，高黏度，需加防腐剂阿拉伯胶，O/W乳化剂，常与西黄蓍胶、果胶、琼脂等混合。第131页,共157页，2024年2月25日，星期天西黄蓍胶，O/W型乳化剂，水溶液具有较高的粘度，一般与阿拉伯胶合用。卵磷脂，从蛋黄中提取，磷脂酰胆碱含量高时可作为O/W型乳化剂，而肌醇磷脂含量高时则作为W/O型乳化剂。白及胶、果胶、桃胶、海藻酸钠、琼脂、酪蛋白、胆酸钠等。3．固体粉末乳化剂第132页,共157页，2024年2月25日，星期天接触角小、易被水润湿的可作为O/W型乳化剂。接触角大、易被油润湿的可作为W/O型乳化剂。O/W型乳化剂有：氢氧化镁、氢氧化铝、二氧化硅、皂土等。W/O型乳化剂有：氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁等。第133页,共157页，2024年2月25日，星期天4．辅助乳化剂auxiliaryemulsifyingagents与乳化剂合并使用能增加乳剂稳定性增加水相粘度的辅助乳化剂：甲基纤维素，羧甲基纤维素钠、羟甲基纤维素、海藻酸钠、琼脂、西黄蓍胶、阿拉伯胶、黄原胶、瓜耳胶、果胶、骨胶原（collagen）、皂土等。增加油相粘度的辅助乳化剂：鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸甘油脂、硬脂酸、硬脂醇等。

第134页,共157页，2024年2月25日，星期天（三）乳化剂HLB值的测定和计算

1.试验测定法

乳化法

第135页,共157页，2024年2月25日，星期天应用：①计算混合乳化剂HLB值。②易判别乳剂类型。③已知所需HLB值，计算乳化剂用量。④调节HLB值以满足要求。使用原则：①不能用于含有离子型表面活性剂的混合HLB。②常用一些高分子物质增粘，如CMC-Na第136页,共157页，2024年2月25日，星期天2.HLB基团数法Davies法HLB=7+

亲水－

亲油

如：十二烷基硫酸钠的HLB值为：

HLB=7+38.7－(0.475

12)=40.0第137页,共157页，2024年2月25日，星期天四、口服乳剂处方设计的依据

乳剂的类型和药物的性质及对HLB值的要求；油、水两相的体积比（相体积分数）

增稠剂（调整连续相的粘度）；防腐剂、抗氧剂、矫味剂。第138页,共157页，2024年2月25日，星期天（一）乳化剂的选择1.根据乳剂的类型选择

口服乳剂一般为O/W型乳剂

2.根据乳剂给药途径选择

天然亲水性高分子：阿拉伯胶、西黄蓍胶。毒性小的非离子表面活性剂类乳化剂：脂肪酸山梨坦类、聚山梨酯类、平平加O、泊洛沙姆等。

3.根据乳化剂性能选择

第139