烃化反应碳原子上的烃化反应

关于烃化反应碳原子上的烃化反应2掌握Friedel-Crafts烷基化反应和活泼亚甲基C-烃化反应的基本概念、反应机理、反应的影响因素以及在药物合成中的重要应用；基本要求了解炔烃的C-烃化反应的相关内容;熟悉格氏试剂的C-烃化反应的相关内容。第2页,共42页，2024年2月25日，星期天3一、芳烃的烃化(alkylationofaromatichydrocarbons)Friedel-Crafts烷基化反应（重点）Friedel-Crafts反应是芳香族化合物的亲电取代反应。1877年，由法国化学家查尔斯·傅里德（Friedel,C.）和美国化学家詹姆斯·克拉夫茨（Crafts,J.）共同发现。该反应主要分为两类：烷基化反应和酰基化反应。第3页,共42页，2024年2月25日，星期天4引入的烃基可为：脂肪链烷基、环烷基、芳烷基催化剂：烃化剂：卤代烃、烯、醇、醚、酯芳香族化合物：BrØnsted酸：HF、H2SO4、H3PO4等Lewis酸：AlCl3、FeCl3、SbCl5、BF3、ZnCl2、TiCl4等取代芳烃、酚、酚醚、芳胺、芳醛、芳香羧酸、杂环芳烃(如呋喃、噻吩、吲哚等)第4页,共42页，2024年2月25日，星期天5F-C烃化反应是碳正离子对芳环的亲电进攻。碳正离子来自卤代烃与Lewis酸的络合物、质子化的醇及质子化的烯等。1.反应机理第5页,共42页，2024年2月25日，星期天6（1）烃化剂结构的影响R的结构如有利于碳正离子的生成，烃化反应易进行。R为叔烃基或苄基时，最易反应；R为仲烃基时次之；伯烃基最慢，应采用更强的催化剂或反应条件。烃基结构的影响2.影响因素第6页,共42页，2024年2月25日，星期天7卤原子的影响卤代烃的活性也决定于卤原子。AlCl3催化卤代正丁烷与苯反应时，活性顺序为F>Cl>Br>I。第7页,共42页，2024年2月25日，星期天8（2）芳环结构的影响芳环上有给电子基团(Electron-DonatingGroup)时，有利于反应的进行如－Me、－OMe等

。如果环上含有吸电子基团

(Electron-WithdrawingGroup)，如－NO2、－SO3H、－CN、和与环直接相连的羰基(包括醛、酮、羧酸和酯)的芳环底物、使芳环活性降低，Friedel-Crafts烷化反应不易发生。第8页,共42页，2024年2月25日，星期天9相同条件下，下列化合物进行傅-克（Friedel-Crafts）烷基化反应的活性顺序是（）。A.1>2>3>4；B.2>3>1>4；C.2>1>3>4；D.4>1>3>2随堂练习题第9页,共42页，2024年2月25日，星期天10为什么Lewis酸如AlCl3、BF3等催化烷氧基化合物或芳胺类化合物时催化剂常常活性很低或失去活性？注意：第10页,共42页，2024年2月25日，星期天11第11页,共42页，2024年2月25日，星期天12（3）催化剂的影响Lewis酸的活性顺序：BrØnsted酸（质子酸）的活性顺序：AlBr3>AlCl3>SbCl5>FeCl3>TeCl2>SnCl4>TiCl4>TeCl4>BiCl3>ZnCl2HF>H2SO4>P2O5>H3PO4Lewis酸中无水AlCl3为最常用，因其催化活性强！价格便宜！第12页,共42页，2024年2月25日，星期天13（1）烃基的异构化：制备稳定的烷基芳烃氯代正丙烷在AlCl3存在下，生成丙基正离子，该正离子可转变成更稳定的异丙基碳正离子，然后进攻苯环得异丙苯。3.应用特点第13页,共42页，2024年2月25日，星期天14第14页,共42页，2024年2月25日，星期天15（2）烃基的定位：烷基芳烃的位置选择性一般符合定位规律，高温下易得不正常的间位产物第15页,共42页，2024年2月25日，星期天16（3）氯甲基化反应（Blanc反应）(掌握)在无水ZnCl2存在下，芳烃与甲醛及氯化氢作用，芳环上的氢原子被氯甲基(-CH2Cl)取代，称氯甲基化反应(chloromethylationreaction)(Blanc反应)。Blanc反应的应用很广，因为－CH2Cl可以转变成：－CH2CN、－CH2OH、－CHO、－CH2COOH、－CH2NMe2、－CH3第16页,共42页，2024年2月25日，星期天17苯可以与多卤化物、甲醛、环氧乙烷等在AlCl3催化下烃化。（4）其它烃化剂的应用第17页,共42页，2024年2月25日，星期天18地芬诺酯中间体的合成地芬诺酯，用于急慢性功能性腹泻及慢性肠炎第18页,共42页，2024年2月25日，星期天19哌克昔林，又名心舒宁，为钙拮抗药，具有抑制Ca2+内流作用，能舒张血管平滑肌，明显扩张冠状动脉，增加冠脉血流量。哌克昔林中间体的合成第19页,共42页，2024年2月25日，星期天20普尼拉明中间体的合成普尼拉明，又名心可定，可用于心绞痛的防治。又能抑制心室的传导和减弱心肌收缩力，对早搏和室性心动过速有一定效果。第20页,共42页，2024年2月25日，星期天21延胡索乙素中间体的合成延胡索乙素，又名四氢巴马汀，罗通定片主要成分，胃肠、肝胆系统疾病的钝痛止痛效果好，对外伤等剧痛效果差；有镇痛、镇静、催眠及安定作用。可用于暂时性失眠。第21页,共42页，2024年2月25日，星期天22Friedel-Crafts烷基反应的特点：反应引入的烷基为活化基，因此单烷化产物将更易于发生烷化，产物常为二或多烷化混合物。选择适当的溶剂或高温等条件可得单烷化产物。反应是可逆的。Friedel-Crafts烷化反应只有在动力学控制条件下才遵守通常的定位规律。若温度较高，反应时间较长，反应受热力学控制，则常得到更为稳定的间位产物。第22页,共42页，2024年2月25日，星期天23多于3个碳的卤代烃、醇、烯烃烷化时常发生异构化。含强吸电子基的芳环(或称钝化的芳烃)，不发生Friedel-Crafts反应。强吸电子基团如－NO2、－SO3H、－CN、－NH(R)3+或与环直接相连的羰基(包括醛、酮、酯羧酸等)化合物。具有－NHR、－NR2、－NH2(有时－OR基)等活化基的芳环，由于催化剂(Lewis酸，AlCl3等)常与这些基团发生络合，使催化剂失去活性，故上述基团不仅不能促进Friedel-Crafts反应进行，反而使Friedel-Crafts反应更难进行。第23页,共42页，2024年2月25日，星期天24二、炔烃的C-烃化(C-alkylationofalkyne)（了解）乙炔及其它末端炔（R—C≡CH）由于它们分子中有两个或一个氢原子和碳碳三键相连，因而具有酸性，在液氨中与强碱如氨基钠作用可得炔化钠，炔化钠作为亲核试剂与卤代烃及羰基化合物反应生成炔烃衍生物。第24页,共42页，2024年2月25日，星期天25KenkichiSonogashira（1931.10-）Sonogashira偶联反应(SonogashiraCoupling)TetrahedronLett.1975,50,4467.1956年

大阪大学理学部化学科卒業（中川正澄教授）1961年

大阪大学大学院理学研究科博士課程修了1961年

大阪大学産業科学研究所助手1966年

ミュンヘン工科大学フンボルト奨学生1968年

大阪大学産業科学研究所助教授1981年

大阪市立大学原子力基礎研究所教授1989年

大阪市立大学工学部教授1995年

大阪市立大学名誉教授1995年

福井工業大学工学部教授2004年

退職薗頭健吉第25页,共42页，2024年2月25日，星期天26三、格氏试剂的C-烃化(C-alkylationofGrignardreagent)（熟悉）1901年，法国化学家维克多·格林尼亚（VictorGrignard）发现，有机卤素化合物（卤代烷、活泼卤代芳烃）与金属镁在绝对无水乙醚中反应形成有机镁试剂，称为“格林尼亚试剂”，简称“格氏试剂”(Grignardreagent)。VictorGrignard（1871.05-1935.12）Nobelprizeinchemistryin1912第26页,共42页，2024年2月25日，星期天27格氏试剂与卤代烃或羰基化合物的反应第27页,共42页，2024年2月25日，星期天28抗抑郁药-多塞平的合成（掌握）多塞平，用于治疗抑郁症及焦虑性神经症第28页,共42页，2024年2月25日，星期天29四、羰基化合物α位的C-烃化（α-alkylationofcarbonylcompounds）1.活泼亚甲基化合物的C-烃化（重点）亚甲基上连有吸电子基团，使亚甲基上氢原子的活性增大，成为活性亚甲基。-二酮、-羰基酸酯、丙二酸酯、丙二腈、腈基乙酸酯、芳基乙腈等活性亚甲基在醇盐作用下与卤代烃反应，发生C-烃化产物。第29页,共42页，2024年2月25日，星期天30反应机理第30页,共42页，2024年2月25日，星期天31影响因素吸电子基团的强弱顺序：-NO2>-COR>-SO2R

>-CN>-COOR>-SOR>-Ph被烃化物的结构的影响亚甲基旁的活性基团吸电子能力越强，越易于形成碳负离子，烃化反应越易于发生。第31页,共42页，2024年2月25日，星期天32碱的影响碱性越强，CH2

上的氢原子越容易失去，烃化反应易进行；

根据活性CH2上氢原子的活性，可选择不同的碱，醇钠最常用。t-BuONa>i-PrONa>EtONa>MeONa第32页,共42页，2024年2月25日，星期天33副反应的影响消除反应用仲或叔卤代烃进行烃化反应时，仲或叔卤代烃在碱性条件下会发生消除反应，生成烯烃类副产物。脱羧反应当丙二酸酯或氰基乙酸酯的烃化产物在乙醇钠、乙醇溶液中长时间加热时，可发生脱羧副反应。第33页,共42页，2024年2月25日，星期天34应用实例1-异戊巴比妥中间体的合成催眠镇静药异戊巴比妥烷基的引入规则：先体积大基团后体积小基团第34页,共42页，2024年2月25日，星期天35应用实例2-咳必清中间体的合成咳必清，又名喷托维林，能选择性地抑制咳嗽中枢，并对呼吸道粘膜有局部麻醉作用。常用于上呼吸道感染引起的无痰干咳和百日咳等。第35页,共42页，2024年2月25日，星期天36应用实例3-哌替啶中间体的合成哌替啶，又