激素药物课件

17四月2024激素药物结构与分类

甾类(Steroids)通常是由A,B和C三个六元环及D五元环稠合而成，通常存在18，19-两个角甲基，和17-侧链，其编号如下所示:ABCD

分子中存在很多手性中心，从而导致了基团的取向不同，比如5-H的取向决定了A/B的骈合方式，因为环的骈合方式与药物的活性密切相关，在书写时一定要明确指明。5α-H时A/B为反式方式骈合，5β-H时A/B为顺式方式骈合，

依其母核的基本骨架的不同，可以将甾体激素分成三类，即孕甾烷类，雄甾烷类和雌甾烷类，其基本骨架如上所示。

依其作用可以将甾体激素分为性激素和皮质激素，性激素又可以分为雄性激素和雌性激素，而雌性激素又有卵泡激素(雌激素)和孕激素(黄体激素)两种。

孕甾烷类主要有以黄体酮为代表的孕激素类和以可的松为代表的肾上腺皮质激素类，雄甾烷类主要是睾丸酮为代表的雄性激素类，雌甾烷类主要是雌二醇为代表的雌激素类。由此可见，上述两种概念并非完全对等。一、雌激素(Estrogens)

即卵胞激素，为动物卵胞产生的一类激素。与孕激素一起完成性周期，妊娠和授乳等作用，临床用于缺乏症、性周期障碍、避孕和癌症的治疗。

1927年从孕妇尿中分出雌酮后又分离得雌二醇(Estradiol)1935年分离得到雌三醇(Estriol)雌二醇以雌烷为母环，以A环芳香化为特征。C10无甲基取代，C3酚羟基具有弱酸性，与C17β羟基保持同平面，相距0.855纳米。雌二醇易代谢，作用时间短，作用弱。因而，口服无效，作成皮贴剂，霜剂和栓剂。在体内经睾酮由芳构化酶将A环芳构化后得到。也可认为雌甾烷是由雄甾烷转化来的。活性为：雌二醇:雌酮:雌三醇=100:10:3，可相互转化。结构改造

活性已经足够，改造的目的是使用方便，如能口服，长效，或其他专一用途。

A.甾体的结构改造如炔雌醇已成为口服甾体避孕药的常用雌激素成分。17α位乙炔的引入使羟基的代谢受阻，抵御胃肠道的微生物降解。在此基础上3-OH醚化，特别是环戊醚化成炔雌醚（quinestrol），代谢缓慢。我国合成的尼尔雌醇（nilestriol），特点是长效，在体内缓慢脱烷基，3-羟基化后发挥作用。

雌二醇3或17β位羟基的酯化产物较常见。成酯后长效化。如3-苯甲酸酯，17-戊酸酯等。在合成上先成双酯再水解，因3-酯相对容易水解。在体内都是水解成雌二醇后发挥作用。戊酸雌二醇（estrdiolvalerate）苯甲酸雌二醇（estradiolbenzoate）B.非甾体雌激素，即合成代用品。主要是二苯乙烯类化合物。代表药物:

己烯雌酚(Diethylstibestrol)，

只有反式有活性，顺式根本无活性。

与FeCl3能成色。早期，人们还不知道A环芳构化的甾体雌激素化合物。在合成代用品的时候，发现药理活性的结构专一性很差。总结出上述规律。（1946，schueler）。乙烯雌芬是上市最早，最典型的代表。C.雌激素拮抗剂

阻抗性雌激素、三苯乙烯抗雌激素和芳构酶抑制剂等,主要用于纠正生育过程和肿瘤治疗。

三苯乙烯类与受体呈现强而持久的结合，但不产生雌激素样作用。如他莫昔芬(Tamoxifen)，克罗米芬(Chlomiphene)等。雷洛昔芬（ralxifene）也归于三苯乙烯类（P363）。他莫昔芬(Tamoxifen)以乙烯雌酚类为先导物发展起来的抗雌激素药物，分子中具有二苯乙烯的基本结构。为顺式。不同抗雌激素的靶器官具有明显的选择性，clomifen是生殖器官，治疗不育症，促排卵。tamoxifen是乳腺，治疗乳腺癌，raloxifen是骨骼，治疗骨质疏松。不同的选择性拮抗，导致了人们研究雌激素的受体亚型。二、雄性激素和蛋白同化激素(AndrogensandAnabolicagents)

维持和发育:第一性征(生殖如输精管、精囊、阴茎和精子的形成等)和第二性征(副性征或体征如毛发、声音等)。

雄性激素具备蛋白质同化作用，即促进蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解代谢，使得雄性变得肌肉发达，骨骼粗壮。

早期，给公鸡的生殖腺切除，公鸡在鸡冠、鸡毛和打鸣等都发生了改变，给以睾丸提取物之后可以促进鸡冠的生长。

1889年法国的生理学家发现，服用睾丸提取物之后，可以精力充沛，工作效力提高。中草药中动物生殖器入药也很常见。

1931年，Butenandt从15吨男性尿中提取得15mg雄性酮(Andro-sterone，)。1935年David从公牛睾丸中分离出睾丸素(Testosterone，睾酮),其活性更强，约为前者的6-10倍。前者为后者的代谢物。

睾酮在胃肠道不被吸收，制成丙酸酯后成油溶液肌注有长效。在体内放出睾酮而起作用。丙酸睾酮testosteronepropionate其结构改造主要集中于三方面:

增强蛋白同化作用

增强雄性作用

强力口服避孕药(如妊娠素)。A.增强雄性作用

17β-OH成醚或酯(如丙酸睾酮（testosteronepropionate），或引入17α-Me(如甲基睾酮)。主要用于雄激素缺乏症，乳腺增生，乳腺癌，但致男性化。B.同化激素(AnabolicHormones)

促进肌肉生长，弹力增加，用于久病体弱者。引入4,9α-X或去19-Me如苯丙酸诺龙；A环1-2位引入双键，C2含氧基团如羟甲烯龙(Oxymetholone)或引入骈环如司坦唑醇(Stanozolol)。C.孕激素样作用

乙炔基睾丸素(Ethisterone,P367),又叫妊娠素，炔孕酮。注射给药活性为黄体酮的1/3，口服为其15倍。炔孕酮，17α引入乙炔基，雄激素的活性减弱，而显出雌激素活性。

进展主要是雄激素受体拮抗剂和雄激素生物合成抑制剂两类。用于治疗痤疮，女子男性化，前列腺增生和肿瘤等。三、孕激素(Progestins)

1934年从猪卵巢的黄体中分离出黄体酮(Progesterone)，它能促进子宫和乳腺的成熟和发育，又称“助孕素”。黄体酮，从结构上看，与睾酮只差一点点，睾酮的β17位是羟基。口服无效，第一个口服有效的是睾酮的衍生物炔孕酮。用于预防流产和维持正常月经等；可以抑制脑垂体促性腺素的分泌，从而阻止排卵，避免重复受孕，因而也是口服避孕药的有效成分。

黄体酮还是皮质激素、雄激素和雌激素的前体。黄体酮不能口服，且作用时间短，主要是代谢失活。所以有必要寻找长效及口服的孕激素。

1.黄体酮的衍生物

引入17α-OH并酯化如己酸酯，活性增强，长效化；己酸羟孕酮17a-hydroxyprogesteronecaproate引入6-位Me,活性增强，如醋酸甲羟孕酮，是17α乙酰氧基黄体酮的6α甲基取代物。

孕酮类化合物主要失活途径是6位羟基化，16，17位氧化，3，和20位二酮6被还原成二醇。结构修饰围绕在C6位的情况居多。醋酸甲地孕酮和醋酸氯地孕酮构效关系总结：⑴占有17β位的两个碳原子是结构必需的。乙酰基也是两个碳。⑵17α的羟基取代，再乙酰化产生口服活性。⑶6位被甲基，卤素等取代增加孕激素活性。⑷△6双键增加活性。⑸3位酮与△4双键是活性必需的。⑹19位甲基可有可无。五.甾体避孕药--炔诺酮类

前面我们已介绍，将睾酮的17-位引入乙炔基，雄性作用下降，表现出孕激素样作用，称为妊娠素(Ethisterone)。进一步研究发现，19-角Me并不是必需的，妊娠素，炔孕酮去19-Me后成为炔诺酮(Norethisterone)，活性相当于前者的5倍。18-位角甲基改为乙基，得左炔诺孕酮(高诺酮,levonorgestrel，18-甲基炔诺酮)。是第一个上市的19去甲基型甾体孕激素。炔孕酮是具有雄激素结构（睾酮）的孕激素，虽然有口服孕激素活性，但仍有雄性作用。去了甲基后效果就好多了。六.抗孕激素(孕激素拮抗剂)

(Antiprogestins),与孕激素竞争拮抗孕激素受体,用于终止早孕。如米非司酮(Mifepristone)，还有抗糖皮质激素作用。

米非司酮(Mifepristone)

米非司酮的发现是受了抗雌激素三苯基乙烯化合物的结构的启发。如4-羟基他莫昔芬的苯环位置相当于甾体母核的β侧的碳11位。所以米非司酮是在β11位上做了较大的改造。它和炔诺酮一样，也是19位去甲基的。不同点除了上述11位以外，18位由乙炔换成丙炔，结构更加稳定，9位增加了双键，增加了共扼性。代谢物和主要杂质都是N-去甲基化合物。四、肾上腺皮质激素(Adrenocorticoids)

肾上腺髓质分泌的激素--儿茶酚胺类，而肾上腺的皮质合成肾上腺皮质激素。

1855年Addison发现皮质激素分泌减少，会导致人体极度虚弱，食欲减少，贫血，恶性，呕吐，低血压，皮肤色素沉着过度和精神压抑等。

Cushing’s病则是肾上腺机能亢进所引起的，Conn’s症状则是肾上腺皮质不能进行17a-羟基化而引起的醛固酮高水平代谢。

1927年，Rogoff和Stewart将犬切除肾上腺，犬很快死亡。用肾上腺提取物静脉注射，使切除肾上腺的犬存活。

后来在这种提取物中分离得到47个化合物之多，活性较高的化合物有6-7种，主要如：可的松(Cortisone)氢化可的松(Hydrocortisone)醛固酮(Aldosterone)。是睾酮的11β，17α和21位的三羟基衍生物。

糖皮质激素:调节糖、脂肪和蛋白质的生物合成及代谢，使肝糖元储存增加，抵抗力增加，并有抗炎，抗风湿作用。具有广泛而明显的临床用途。

盐皮质激素:保钠排钾的作用，临床用途不确切。其拮抗剂具利尿作用。

两种激素作用的分离程度决定这类药物副作用的大小。糖皮质激素的改造成果:

a.C21-OH酯化，稳定性增加，高级脂肪酸酯长效化；由于空间位阻，只有C21位可以成酯，成酯后都为前药，典型的是醋酸氢化可的松。引入9a-F和16a-Me得Dexamethasone（地噻米松）16β-差向异构体Betamethasone的活性更强，约为前者的2.5倍。

结构特点是在孕甾烷的母核上几乎可能被取代的位置上都引进了取代基。C1和C4的双键。C3的酮，C9的氟，C11β，C17α，C21羟基，而且C16也有甲基（C16α）。C16β是倍他米松。这样修饰以后成为临床上最强的糖皮质激素，盐皮质激素活性的副作用大为减弱。二酸单钠盐，磷酸酯单钠盐等可以改变给药途径。如地塞米松磷酸钠等。地塞米松磷酸钠与亚硫酸氢钠反应可逆性生成1位取代磺酸盐，是αβ不饱和酮与亚硫酸加成的典型反应。引入C1-C2doublebond,作用增加，副作用下降，使钠