骨髓增生异常综合症课件

骨髓增生异常综合症

（Myelodysplasticsyndrome）（MDS）1背景MDS是一组造血干/祖细胞恶性克隆性疾病发病率为2~12/10万人，男女之比为2:1多累及中老年人，50岁以上的病例占50~70%临床特征：骨髓中有造血细胞发育异常的形态学改变，外周血中血细胞减少骨髓病态造血，无效造血，血细胞质和量异常高风险进展为急性髓细胞白血病（约30%）原发性和继发性MDS2流行病学老年男性曾有抗肿瘤治疗，如化疗和/或放疗环境毒素接触史，如有机溶剂吸烟先天性和遗传性疾病，如范可尼贫血~30%为继发性MDS，大多数如治疗相关性MDS（t-MDS）亚太地区占有全球一半以上MDS人口中国：~50%MDS患者为Int-2及高危患者危险因素：3MDS发病机理克隆性干细胞紊乱骨髓中造血干祖细胞凋亡增加免疫攻击骨髓间质缺陷后天基因表达调度遗传改变其他？4MDS诊断MDS通常通过细胞形态学诊断血涂片中可见发育异常红细胞红细胞计数减少为MDS的早期征象确诊依赖于骨髓涂片和活检骨髓典型特征为病态造血，ALIP等现象原始细胞比例决定MDS亚型细胞遗传学检查明确是否有典型染色体异常临床表现缺乏特异性，与减少的血细胞系和减少程度相关5MDS实验室检查骨髓一般增生活跃，偶尔处于增生正常，很少出现增生低下网状纤维化可以导致细胞减少可见ALIP现象一系或多系发育异常6MDS最低诊断标准（维也纳2007）一必要条件：1、持续（≥6个月）一系或多系细胞减少：Hb<110g/L、ANC<1.8×109/L、PLT<100×109/L2、排除其他可以导致血细胞减少或病态造血的造血及非造血系统疾患二、MDS相关条件（确定标准）1、病态造血：骨髓涂片红系粒系巨核系中任一系至少达10%，环状铁粒幼细胞>15%2.原始细胞：骨髓涂片中达5%~19%3.典型染色体异常（常规核型分析或FISH）两个必要条件必须同时具备，缺一不可，符合两个“必要条件”和至少一个“确定条件”时可确诊为MDS7MDS鉴别诊断主要针对全血细胞减少症的鉴别1.再障2.巨幼贫3.低增生性急性白血病/非白血性白血病4.PNH5.骨转移性肿瘤6.恶性组织细胞病7.脾功能亢进8.IRP（免疫相关性全血细胞减少症）8MDS诊断分型和预后系统French-American-British（FAB）1982WorldHealthOrganization（WHO）2008国际预后积分系统（IPSS）1997WHO分型预后积分系统（WPSS）9FAB分型类型外周血BMRA原始细胞<1%原始细胞<5%RARS原始细胞<1%原始细胞<5%,环状铁粒幼细胞>15%RAEB原始细胞<5%原始细胞5~20%RAEB-t原始细胞≥5%原始细胞>20%而<30%或出现Auer小体CMML原始细胞<5%,单核细胞绝对值>1×109/L原始细胞5~20%注：RAEB中出现Auer小体，则归入RAEB-t10WHO分型（2008）WHO外周血BMRCUD(RA/RN/RT)1系或2系减少，原始细胞<1%1系病态造血>10%，原始C<5%,环状铁粒幼C<15%RARS贫血，无原始细胞环状铁粒幼C≥15%,仅红系病态造血，原始C<5%RCMD血细胞减少，无Auer小体，原始细胞<1%,单核细胞绝对值<10002~3系病态造血>10%,原始细胞<5%,无Auer小体，±15%环状铁粒幼CRAEB-I血细胞减少，原始C<5%,无Auer小体，单核C绝对值<1000/ul1系或多系病态造血，原始C5~9%，无Auer小体RAEB-II原始细胞5~9%，Auer小体±原始细胞10~19%，Auer小体±MDS-u血细胞减少，原始C<1%1系或多系病态造血，原始C<5%5q-综合征贫血，血小板正常或增高，原始C<1%原始细胞<5%,孤立5q-，无Auer小体11FABvsWHO分型FAB分型WHO分型RARARCMD5q-RARSRARSRCMD-RS5q-RAEBRAEBI-IICMMLCMMLI-II*RAEB-tAML**按WHO分型，不再属于MDS分型12国际预后积分系统（IPSS）预后变量00.51.01.52.0骨髓原始细胞比例<5%5~10%--11~20%21~30%染色体核型好中差----血细胞减少0~1系2~3系------注：血细胞减少指：N<1.8×109/L,Hb<100g/L,PLT<100×109/L好正常，-Y5q-，20q-差复杂（≥3个异常）7号染色体异常中度其余异常危险分组积分中位生存期（年）低危中危-1中危-2高危00.5~1.01.5~2.0≥2.55.73.51.20.4染色体核型13MDS治疗策略单纯支持治疗对于低危和中危患者，主要是刺激正常残存造血干/祖细胞和/或改善病态造血克隆的造血效率对于中危II和高危患者，根除病态造血克隆，恢复正常造血14MDS治疗原则支持治疗（大多数老年患者）免疫抑制剂（低危或中危I，不适合化疗或移植）小剂量化疗（中危II或高危；年龄<75岁，但不适合移植或AML样化疗者）AML样化疗方案（年龄<55岁，中危II或高危，不适合移植；体能好的55~65岁中危II或高危者）Allo-HSCT（年龄<55岁的中危或高危者，同胞间；年龄<40岁，可用无关供者）15（一）支持治疗支持治疗主要包括输血及祛铁治疗，预防和治疗感染近年来造血刺激物的应用越来越普遍NCCN已将EPO和G-CSF作为常规用药EPO可改善15~30%患者的贫血症状G-CSF不仅与EPO有协同作用，而且能增强粒细胞功能雄激素16（二）输血及祛铁治疗输红细胞目标：维持Hb80~100g/L，当然还要考虑年龄，体能及并发症等情况20%左右患者有严重血小板减少，需血小板输注可用氨甲环酸，达那唑，IL-11及TPO等治疗若血清铁蛋白>1000ug/L----祛铁治疗，可用铁螯合剂如去铁胺或去铁酮17免疫抑制剂治疗部分MDS有自身反应的T细胞克隆约1/3低危患者对ATG有效，特别是HLA-DR15阳性RA的年轻患者，ATG应为首选CSA治疗MDS，血液学改善在60%左右大部分研究认为：此类药物应用于低危的、无原始细胞增多的患者18（四）反应停（沙利度胺）抑制肿瘤血管生成调节免疫一个II期临床试验：18%的患者摆脱输RBC或明显减少RBC输注400mg/d的剂量很多患者不能耐受能耐受至少12周的治疗者，反应率可达近30%19（五）来那度胺为沙利度胺的衍生物FDA批准用于治疗5q-伴或不伴附加细胞遗传学异常的输血依赖性MDS患者（低危或中危I）推荐治疗方案10mg/d×21d，4w1疗程，并根据血象调节剂量疗效肯定：可明显减少输血依赖，逆转染色体异常，且神经毒性或致畸性低20（六）亚砷酸促进肿瘤血管内皮细胞凋亡，抑制VEGF及调节免疫等作用国内治疗特色是以亚砷酸联合小剂量化疗为代表疗效：低危MDS>高危MDS（26~34%vs6~17%）副反应：WBC、PLT减少，心脏毒性等21（七）去甲基化治疗常用于高危MDS5-氮杂胞苷（5-AZA）方法：75mg/m2·d皮下注射×7d，q28dCR率常<10%RBC反应率约50%地西他滨decitabine5氮杂-2-脱氧胞苷

CR率18~40%FDA推荐方案：15mg/m2q8h×3d（总剂量135mg/m2）每6周1疗程至少4疗程，治疗有效者继续治疗MDAndersonII期研究

20mg/m2

·d，维持1hr×5dq6w，中位疗程为8CR39%，OR70%，OS22月22（八）细胞毒治疗（化疗）低剂量化疗：小剂量Arac，CAG,HAG等AML样高剂量化疗：DA/HA---用于高危MDS23（九）造血干细胞移植异基因造血干细胞移植是目前唯一能治愈MDS的手段低危和中危-I,可暂缓移植，直到疾病进展中危-II和高危者，有条件，可立