化学治疗药课件

第九章化学治疗药

ChemotherapeuticAgents本章将讨论喹诺酮类抗菌药、抗结核病药、磺胺类抗菌药、抗真菌药物、抗病毒药物及抗寄生虫病药物第一节喹诺酮类抗菌药

QuinoloneAntimicrobialAgents喹诺酮类抗菌药

QuinoloneAntimicrobialAgents1962年发现一种具有新的结构类型的抗菌药──萘啶酸（Nalidixicacid）。科学家的灵敏嗅觉导致许多学者重新致力于全合成抗菌药的研究，相比之下，用合成方法取得有效的抗菌药物比用发酵法制备抗生素乃价廉物美很多、至1978年十几年的发展，从已经合成的十多万个化合物中，开发出十多种最常用的喹诺酮类药物，其中一些的抗菌作用完全可与优良的半合成头孢菌素媲美。从抗菌活性分类1、抗革兰氏阴性菌药物如奥索利酸（Oxolinicacid）、吡咯酸（Piromidicacid）。其抗菌谱窄，易形成耐药性，作用时间短，中枢副作用较大，现已少用。2、抗革兰氏阳性菌药物如西诺沙星（Cinoxacin），吡哌酸（PipemidicAcid）。其中一些对尿路及肠道感染也有作用，副作用较少，在体内较稳定。3、抗革兰氏阳性与阴性菌药物对支原体、衣原体、军团菌及分枝菌有作用。它们为一系列氟代喹诺酮化合物如环丙沙星（Ciprofloxacin），药代动力学参数及吸收、分布代谢状况均佳，是当前最常用的合成抗菌药。从化学结构分类①萘啶酸类（NaphthyridinicAcides）;②噌啉羧酸类（CinnolinicAcids）;③吡啶并嘧啶羧酸（PyridopyrimidinicAcid）;④喹啉羧酸类（QuinolinicAcids）.常见的喹诺酮类药物吡哌酸PipemidicAcid化学名：8-乙基-5，8-二氢-5-氧-2-（1-哌嗪基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸（8-Ethyl-5，8-dihydro-5-oxo-2-（1-piperazinyl）pyrido[2，3-d]pyrimidine-6-carboxylicacid）。稠杂环的命名吡啶嘧啶吡哌酸的发现抗疟药喹诺酮类药物的作用机制喹诺酮类药物的作用机制与药效团抑制细菌DNA的旋转酶和拓扑异构酶IV，DNA旋转酶对于细菌的复制、转录和修复起决定性作用。而拓扑异构酶IV则是在细胞壁的分裂中对细菌染色体的分裂起关键作用。喹诺酮类药物通过抑制上述两种酶，使细菌处于一种超螺旋状态，因而防止细菌的复制。吡哌酸的合成丙二酸二乙酯原甲酸三乙酯乙氨基丙酸甲酯诺氟沙星Norfloxacin化学名：1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸（1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1，4-dihydro-7-（piperazin-1-yl）quinoline-3-carboxylicacid）。别名：氟哌酸诺氟沙星的用途Norfloxacin为70年代末开发的喹诺酮类抗菌药，由于引入6位氟原子及分子中哌嗪基团的存在，使得此类药物具有良好的组织渗透性，具有抗菌谱广，对革兰氏阴性菌和阳性菌都有明显的抑制作用，特别是对包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性菌作用比庆大霉素等氨基糖苷类抗生素还强，临床上用于治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性疾病。构效关系研究

Norfloxacin结构改造得到的药物

Norfloxacin的稳定性Norfloxacin在室温下相对稳定，但对光照分解，可检出如下分解产物。在2mol/L盐酸中回流50小时，可生成69％脱羧物。

盐酸环丙沙星

CiprofloxacinHydrochloride化学名：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸盐酸盐一水合物（1-Cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-（1-piperazinyl）-3-quinolinecarboxylicacidhydrochloridemonohydrate）。环丙沙星的用途Ciprofloxacin虽然抗菌谱与Norfloxacin相似，但对肠杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、链球菌、军团菌、金黄色葡萄球菌，脆弱拟杆菌等的最低抑菌浓度（MIC90）为0.008-2μg/ml，这显然优于其他同类药物及头孢菌素和氨基糖苷类抗生素。另外，对耐

-内酰胺类或耐庆大霉素的病源菌也显效，这使得Ciprofloxacin在临床上被广泛使用。Ciprofloxacin结构改造得到的药物

环丙沙星的合成2,4-二氯氟苯喹诺酮的结构与性质喹诺酮类结构中3、4位为羧基和酮基极易与金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物，不仅可以降低抗菌作用还可造成体内金属离子的流失，对妇女，老人和儿童可引起缺钙、贫血、缺锌等副作用，因此不宜多用。同时不宜和牛奶等含钙、铁等食物和药品同服。喹诺酮类在室温下相对稳定，但光照下可分解。在酸性条件下回流可脱羧。喹诺酮类药物7—位含氮杂环在酸性条件下，水溶液光照可分解。第二节抗结核药物

Tuberculostatics

肺结核:pulmonarytuberculosis（简称TB）结核病是由结核杆菌(tuberclebacillus)引起的慢性传染病，可累及全身多个器官，但以肺结核最为常见。本病病理特点是结核结节和干酪样坏死，易形成空洞。临床上多呈慢性过程，少数可急起发病。常有低热、乏力等全身症状和咳嗽、咯血等呼吸系统表现。

结核俗称“痨病”，是结核杆菌侵入体内引起的感染，是青年人容易发生的一种慢性和缓发的传染病。一年四季都可以发病，15岁到35岁的青少年是结核病的高发峰年龄。潜伏期4～8周。其中80％发生在肺部，其他部位(颈淋巴、脑膜、腹膜、肠、皮肤、骨骼)也可继发感染。主要经呼吸道传播，传染源是接触排菌的肺结核患者。解放后人们的生活水平不断提高，结核已基本控制，但近年来，随着环境污染和艾滋病的传播，结核病又卷土重来，发病率有所上升。“面色苍白、身体消瘦、一阵阵撕心裂肺的咳嗽……”在１９世纪的小说和戏剧中不乏这样的描写，而造成这些人如此状况的就是当时被称为“白色瘟疫”的肺结核，也即“痨病”。世界卫生组织官员指出，各国政府迫切需要加强自身的卫生系统，以更为有效的遏制肺结核，尤其是抗药肺结核的传播。肺结核是一种传染病，病患咳嗽或打喷嚏，能使其病菌在空气中传播。世界卫生组织（WHO）的范马兰医生告诉法新社，2007年单是在中国，就有了11万2000起抗药肺结核新病例；2008年的数据还未出炉，但看来也同2007年相去不远。分类合成抗结核药:异烟肼、对氨基水杨酸、乙胺丁醇。抗结核抗生素:链霉素（Streptomycin）卡那霉素（Kanamycin）利福霉素（Rifamycins）环丝氨酸（Cycloserin）紫霉素（Viomycin）卷曲（卷须）霉素（Capreomycin）等。异烟肼Isoniazid化学名：4-吡啶甲酰肼（4-Pyridinecarboxylicacidhydrazide）。别名：雷米封药物的发现1944年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸，从抗代谢学说出发，于1946年发现对氨基水杨酸（Para-aminosalicylicAcid）对结核杆菌有选择性抑制作用。

Isoniazid是在1952年被偶然发现对细胞内外的