当代药物不良反应的特点与对策

关于当代药物不良反应的特点与对策2何谓药品不良反应药品是双刃剑。药品如水，能载舟亦能覆舟。1999年11月25日，国家发布了《药品不良反应监测管理办法》，明确界定：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关或意外的有害反应，即为药品不良反应，简称ADR(Adversdrugreactions)。第2页,共136页，2024年2月25日，星期天3明确ADR的责任 《药品不良反应监测管理办法》明确规定ADR不是医疗纠纷、医疗诉讼和处理药品质量事故的依据。ADR≠质量事故ADR≠医疗事故ADR≠个体差异第3页,共136页，2024年2月25日，星期天4怎样实践合理用药必须掌握药品的药效学、药动学和药物经济学必须熟悉药品不良反应（ADR），才能既充分发挥药品的疗效，又能把危害减少到最低限度必须具有良好的医德医风坚决落实国务院办公厅“关于实施食品药品放心工程的通知”(2003年7月16日)。第4页,共136页，2024年2月25日，星期天5一、当代ADR的特点药物的ADR——全球关注的热点

发生率更多受害人更广淘汰率更高 机制更复杂损失更严重第5页,共136页，2024年2月25日，星期天61.

ADR发生率越耒越高 WHO评估：中国每年约有5000万人住院，其中至少有250万人是因ADR而住院，50万人是严重的ADR,每年约死亡19万人，从而增加医药费40亿。第6页,共136页，2024年2月25日，星期天7来自国家ADR中心的报告 2002年共收到ADR报告17,000份，是SDA成立前10年(1988~1997)报告总和的10倍。2003年1~6月己达10,800份,其中最多的是北京市，其次为解放军，湖南省，上海市。以前有8个0份的省市现已摘掉帽子。但WHO要求ADR上报比例是200~400例/百万/年,我国约有13亿人口,每年至少应有报告33万份,可见差距十分巨大第7页,共136页，2024年2月25日，星期天8FDA不良反应报告数量1990年833101991年835171992年1177181993年1368361994年1485971995年1545581996年1890731997年2286111998年2324701999年2581252000年2456502001年286755注1：1998~2001年每年总数中，包括15天加急报告、医务人员报告以及企 业定期报告注2：从1992年至2001年，10年增加3.44倍，仅2001年即占总和的15.3%。注3：为此每年多支出医疗费用约42亿美元。第8页,共136页，2024年2月25日，星期天9FDA-ADR报告的来源企业(%)15天加急(%)医务人员(%)1998年62316.61999年64306.02000年58356.22001年53406.7

由表可知，报告的主体是企业第9页,共136页，2024年2月25日，星期天10耒自美国的报告患者反应程度患者数ADR发生率(%)住院患者中发生ADR者严重225022.1致死288720.19因ADR住院患者严重280170.7致死177530.13总计严重505196.7致死466250.32资料来源于1966~1996年30年39份前瞻性研究的Meta分析

JAMA1998;279:1200~1205第10页,共136页，2024年2月25日，星期天11美国1994年统计

因ADR致死76,000例,是住院病人死因的第六位,前五位如下:①心脏病743,460例 ②肺病 529,904例 ③卒中 150,108例 ④肺炎 101,077例 ⑤意外 90,523例 ⑥ADR 76,000例 据美国2002年统计,因ADR致死106000例,是死因的第四位,住院天数延长二倍,每年损失1360亿美金。 FDA网第11页,共136页，2024年2月25日，星期天12门诊患者ADR发生率背景：门诊患者ADR发生率各家报告不一,低者5%,高者35%方法：前瞻性Cohort研究(1999,11~2000,3)对象：美国Boston地区二所医院,二个社区共1202名>18岁门诊患者,4周内至少用过一种处方药结果：1,在661名有效反馈者中,162人(25%)发生不良事件181次(27/100人),其中严重ADR24件(13%);

改善51件(58%);可预防者20件(11%);不可预防者110件(61%);在改善的51件中,医师责任32件(63%);患者责任19件(37%);2,涉及药物：最多的是SSRI10%,

阻滞剂9%,ACEI8%,NSAID8%3,多因素分析：并用药物种数显著相关结论：门诊患者ADR不良事件发生率是住院患者的4倍(27/100人：6/100人),但其中>1/3是可预防改善的,此外,加强医患间通讯是减少ADR的重要措施之一。

NEnglJMed2003;348：1556~1564第12页,共136页，2024年2月25日，星期天13美国ADR的特点(1976~1995)发生率:增长很快,10年增涨了3.44倍,仅2001年发生率占10年总和的15.3%类型:A型34%,B型66%患者:住院56%,门诊41%,其他3%,以特殊人群为多剂型:注射剂66%,口服32%,其他2%报告来源:企业为主,其次为15天加急报告为多上市时间:以上市两年内新药发生率最高致死性ADR:447例,占总数的8%,25%发生在用药后头2h,42.3%发生在31天内，主要是肝胆疾病、心衰、心肺骤停及粒细胞减少。肯定:10%,很可能:46%,可能:44%致残性ADR:永久性致残227例(1978~1997),A型9%,B型91%,肯定23%,很可能47%,可能40%危及生命的ADR:846例(1977~1997),肯定7%,很可能63%,可能26%,A型7%,B型93%药物相互作用越来越多根据专家分析,上述ADR67%可以预防,其中57%可通过药师工作预防.

AmJHealth-SystPharm2001;58:1317~1412第13页,共136页，2024年2月25日，星期天14美国社区家庭医疗的ADR

调查410名用药居民，对照组（未用药）420名ADR发生率，新居民（第1~2个月用药者）OR为2.8（总发生率为1.89人/100人/月）主要药物是抗感染药OR为4.0，抗精神病药OR为3.2，抗抑郁药OR为1.5并用药数的影响5~6种OR为2.0，7~8种OR为2.8，>9种OR为3.3预防率：据分析55%的ADR是可以预防的

ArchInternMed2001;161:1629~1634第14页,共136页，2024年2月25日，星期天15非住院老人ADR越来越多美国麻省总医院与Meyer’研究所时间:1999.7.1~2000.6.1方法:定群方法对象:非住院老人30397例结果:共发生1523例次ADR,其中421例次(27.6%可预防)分类:严重578例次(38.0%可预防);

危及生命与死亡244例次(42.2%可预防)原因:处方阶段246例次(58.4%)

用药监护256例次(60.8%)

不遵医嘱89例次(21.1%)第15页,共136页，2024年2月25日，星期天16非住院老人ADR越来越多致ADR主要药物:

心血管药24.8%

利尿药22.1%

非阿片镇痛药15.4%

降血糖药10.9%

抗凝药10.2%结论:

非住院老人ADR很普遍,但多数是可预防的,尤其是严重反应,预防的重点是处方和用药监护阶段,预防的重点是教育患者按医嘱或说明书用药第16页,共136页，2024年2月25日，星期天17来自英国的报告

英国最近报告,在过去十年里,由于ADR而致死的人数,由1990年的210例增至2000年的1100多例,即增加了5倍多。初步统计,在住院患者中,11%的人曾有一次不良反应事件,为此平均延长住院8.5天,每年因ADR而多花费11亿英镑(15亿美元)。审评专家认为近1/2的ADR是可以预防的。

BMJ2002;324:6第17页,共136页，2024年2月25日，星期天18来自欧盟的报告

据统计1998年ADR报告数为4516份。2001年达到22000份，较2000年增加75%。总体不良反应报告数目呈指数增长。

Scrip2002;2733:2第18页,共136页，2024年2月25日，星期天19围生期严重药物不良反应

最近美国FDA报告1997年11月~2000年12月共收到ADR报告>50万份,其中婴儿、小儿(<2岁)ADR有7111份,共死亡769例,平均每年243例,涉及药物17种有4种药物占全部ADR的38%,即帕维单抗(palivizumab)、氧化亚氮、静注吲哚美辛、西沙必利其中100例(41%)死于用药的第一个月,204例(84%)死于用药的第一年

BMJ2002;325:1132第19页,共136页，2024年2月25日，星期天20WHO公告“全球有1/7的人不是死于自然衰老或疾病，而是死于不合理用药，此外，在患者中约1/3的人是死于不合理用药。现在UMC(瑞典乌普萨那不良反应监测中心)每季度收到2000个药品的不良反应报告。第20页,共136页，2024年2月25日，星期天212.撤出市场的药品越来越多

（以FDA撤出的药品为例）R

OTC

总计

1993年 255 93 348(70) 1994年 304 102 406(62) 1995年 191 60 251(82)1996年22653282(121)1998年17788265(90)1999年35272424(83) 2000年 316 156 472(98) 2001年 248 72 320(56)

注:括弧内数字为同年批准的新药第21页,共136页，2024年2月25日，星期天22最近20年FDA从市场撤出的药品第22页,共136页，2024年2月25日，星期天23最近20年FDA从市场撤出的药品第23页,共136页，2024年2月25日，星期天24最近其他国家撤出市场的药品抗精神病药 舍吲哚，13个国家1998年12月撤出（使

用29个月），主要原因：引起心律失常 和猝死。最近英国和欧共体经再评价重 新批准限制在临床研究中应用.抗病毒药

索立夫定，日本1993年撤出（使用1个 月），主要原因是相互作用。抗呕吐药

瑞莫必利，13个国家于1994年撤出（使 用41个月），主要原因是引起再障。免疫调节药

奈巴库单抗，1993年撤出（使用20个 月），主要原因是与安慰剂相比死亡率 高。抗抑郁药 奈法唑酮，最近因严重肝脏毒性（全球 发生26例肝衰或死亡）已从欧洲市场撤 出，先是瑞典，后为荷兰。牛源性药 生长激素、 脑活素、胰肽酶、明胶等， 主要原因是疯牛病。

第24页,共136页，2024年2月25日，星期天25Janssen-cilag公司：自动撤出氟哌利多(Droperidol)Organon公司：自动撤出溴化雷帕库铵(Rapacuronium)芬兰、土耳其、西班牙撤出尼美舒利(Nimesulide)(西班牙于 1990年报告NSAIDs，对肝脏的损害比较，以DDD为准，每 百万发病率如下：萘丁美酮0.20，替洛昔康0.44，美洛昔康 2.15，尼美舒利9.37，赛来西布3.58，罗非昔布1.68) ClinPharmacolTherap2002;72:596~597美国PCG要求：撤除来氟米特(Leflunomide)，最近FDAM同意此药用于RA，但①排除妊娠和未避孕者②肝功不全及勿与肝毒药并用③免疫缺陷、骨髓发育不良及未控制的严重感染者禁用。以4年为一时间段,FDA从市场撤出的NME速度加快,1985~1988为4.39%,1989~1992为1.96%,1993~1996为1.56%,1997~2000为5.34% Scrip2002;2744/45:24最近撤出市场的药品第25页,共136页，2024年2月25日，星期天263.FDA近年来修改说明书状况FDA于1980~1999年对约1/4上市药品的说明书进行了修改，共涉及新药354个，其中73个药品的剂量作了调整。限于适应证和禁忌证改变而剂量下调占45%。限于肝肾功能不全而剂量下调占12%。限于安全原因，剂量下调的占79%。限于CYP3A4代谢途径而剂量下调的占12%。鉴于上述原因，FDA特别要求,必须说明新药在特殊人群的药动学——药效学FDA对新药剂量修改的速度越来越快，1995~1999（5年）与1980~1984年（5年）相比，增加了3.15倍。FDA从批准新药上市到修改剂量的平均时间缩短了69%。

Reaction,2002;920:5(2002年9月21日）第26页,共136页，2024年2月25日，星期天272002年FDA等国要求修改说明书的药品奈法唑酮(警告:肝衰)氯氮平(警告:心肌炎)奥氮平(标签:低血糖致酮症酸中毒和昏迷)司他呋啶(标签:运动无力)依诺肝素钠(警告:心瓣膜修复者禁用)齐拉西酮(标签:QTc延长者禁用）罗非昔布（标签:心血管疾病慎用）米索前列醇（标签:除去孕妇禁忌证）西罗莫司（警告:肝动脉栓塞）阿司匹林（标签:禁用于＜16岁儿童）赛来昔布（标签:警惕老年人GI和肾脏反应)巴氯芬（警告:禁止鞘内给药时突然停药）第27页,共136页，2024年2月25日，星期天282002年FDA等国要求修改说明书的药品丙戊酸盐（标签：禁用于尿素循环障碍者,因可致高氨血症 脑病,甚至致死）他莫昔芬（警告：子宫癌、脑卒中、肺栓塞）唑尼沙胺（标签：高热、脱水）丙泊酚（标签：≤18岁者禁用）曲珠单抗（标签：心脏毒）甲氟喹（标签：各种精神病禁用）戊地昔布（标签：严重过敏反应和皮肤反应)麦角胺咖啡因栓（警告：与强效CYP3A4抑制剂并用可致脑和周 围缺血）舍曲林（标签：禁与匹莫齐特并用）帕珠单抗（标签：变态反应）第28页,共136页，2024年2月25日，星期天29新药的安全性受到质疑

美国哈佛大学医学院研究人员从PDR中,检查了1975~1999年所有FDA批准上市的新药共548个，经分析显示其中有20%的药品曾受到警告或撤出市场。

JAMA2002/287:2215第29页,共136页，2024年2月25日，星期天304.医疗差错与ADR日益增多的原因

英国Audit委员会(2002年)医师诊治病人时间过短新药的开发已扩展到更多的新领域医疗的复杂性增加医疗的专业性增加新药越来越广泛地使用原有疾病患者或老年人更易发生

BMJ2002;324:931~932第30页,共136页，2024年2月25日，星期天31我国增多的原因经济利益驱动，滥用药物，以“钱”为本开大处方，多药并用,尤其是中药加西药错误、夸大宣传，误导患者中药内加入西药的现象普遍，防不胜防。专业知识缺乏或不懂装懂第31页,共136页，2024年2月25日，星期天32药物代谢大多是先经I相反应I相反应主要依赖细胞色素氧化酶（CYP450）等多种药酶药酶受基因调控，故有变异性，基因变异在人群中超过1%者，即为基因多态性目前已鉴定出哺乳动物有37个CYP450家族，88个亚家族，参与人体药物代谢的主要是CYP1、CYP2、CYP3、CYP4共约15个亚型。5.

ADR的机制越来越复杂

以药物代谢遗传多态性为例第32页,共136页，2024年2月25日，星期天33基因多态型的种族差异第33页,共136页，2024年2月25日，星期天34N-乙酰转移酶的遗传多态性N-acetyltransferase2基因（NAT-2）是缓慢乙酰化基因研究表明在224例结核患者中，171例(76.3%)为快乙酰化基因型，53例（23.7%)为慢乙酰化基因型，其中33例（14.7%)发生了异烟肼肝炎。慢代谢组与快代谢组相比，odd’s比为2.87（95%CI1.32-6.23）进一步研究发现NAT-26/6和NAT-26/7的odd’s比均为4.02特点：血清ALT是正常范围上限（ULN）的>3倍时，应即停药，<3倍可继续治疗

Hapatology2002;35:883~889第34页,共136页，2024年2月25日，星期天35N-乙酰转移酶的遗传多态性最近发现风湿性关节炎（RA）患者中84.1%为慢乙酰化者，而健康人群为52.5%为此，RA患者发生ADR的危险性是健康人的约5倍第35页,共136页，2024年2月25日，星期天36药物相互作用越来越多

西药+西药 西药+中药 中药+中药 食品+药品 第36页,共136页，2024年2月25日，星期天37致残的药物相互作用

克拉霉素+麦角胺维拉帕米+普萘洛尔氟尿嘧啶+左旋咪唑红霉素+西咪替丁美国1978~1997共发生永久性致残227例,其中药物相互作用为5例第37页,共136页，2024年2月25日，星期天38致死的药物相互作用对乙酰氨基酚+乙醇庆大霉素+二性霉素苯妥英+异烟肼胺碘酮+造影剂劳拉西泮+氯氮平喷司他汀+环磷酰胺匹罗齐特+克拉霉素三唑仑+阿米替林氟西汀+氯氮平美贝地尔+硝苯地平氟脲嘧啶+索立夫定美贝地尔+美托洛尔西伐他汀+吉非贝齐特非那定+多种被CYP3A4代谢药物阿司米唑+多种被CYP3A4代谢药物

美国1976~1995年，因ADR死亡447例，其中26例为药物相互作用致死。第38页,共136页，2024年2月25日，星期天39危及生命的药物相互作用

伊曲康唑+特非那定卡马西平+地尔硫卓克拉霉素+麦角胺环磷酰胺+吲哚美辛依那普利+别嘌呤醇洛伐他丁+吉非贝齐氨甲喋呤+萘普生对乙酰胺基酚+华法林胺碘酮+地高辛卡马西平+红霉素西咪替丁+美沙酮环丙沙星+茶碱雷尼替丁+麻醉椒(Kava)环孢素+地尔硫卓地高辛+阿普唑仑地高辛+红霉素美国1976~1997年共发生1520例,其中184例为药物相互作用所致地高辛+伊曲康唑地高辛+喹尼丁布洛芬+锂盐氨甲喋呤+复方新诺明美托洛尔+氟西汀咪达唑仑+舒芬太尼硝苯地平+镁诺氟沙星+茶碱苯妥英+胺碘酮苯妥英+氯霉素苯妥英+西咪替丁普萘洛尔+氟西汀罗红霉素+地高辛索他洛尔+地尔硫卓链霉素+泮库溴铵布洛芬+芬太尼第39页,共136页，2024年2月25日，星期天40住院老人常发生的严重药物相互作用时间：1994年1月1日~2000年12月31日对象：≥65岁老人共909例，对照组为25807~51896例结果：7年研究结果表明，以格列苯脲（优降糖）、地高辛和ACEI的相互作用最多、也最严重优降糖与复方新诺明并用，引起严重低血糖，其中12例死亡，平均住院天数延长4天

1周内并用，OR为6.6 2周内并用，OR为5.7 3周内并用，OR为4.9第40页,共136页，2024年2月25日，星期天41住院老人常发生的严重药物相互作用地高辛与克拉霉素并用，出现地高辛中毒，其中死亡33例，平均住院天数延长5天

1周内并用，OR为11.7 2周内并用，OR为9.2 3周内并用，OR为8.5ACEI与留钾利尿剂并用，出现高钾血症，其中死亡21例，平均住院天数延长3天

1周内并用，OR为20.3 2周内并用，OR为24.0 3周内并用，OR为31.9

JAMA2003;24189:1652~1658第41页,共136页，2024年2月25日，星期天426.ADR造成地损失越来越大由于ADR的不断增加，给个人、家庭、社会及国家造成了严重的损失。

致残性ADR美国1978~1997共发生227例永久性致残，其中56%被法院终审结论，需追究医师责任的病例32%、多部门责任 22%，医院责任19%，其他方面27%。赔偿，陪审团裁决59%的病例需赔偿，支付2万~1.27亿美元，平均每例430万美元。

AmJHealth-SystPharm2001;58:1317~1412第42页,共136页，2024年2月25日，星期天436.ADR造成地损失越来越大

致死性ADR美国1976~1995年因药物ADR致死共447例结论：法院终审追究医师责任的病例占 44%赔偿：陪审团裁决57%的病例需赔偿，支 付3.5万~900万美元，平均每例1,061,318美元

AmJHealth-SystPharm2001;58:1317~1412第43页,共136页，2024年2月25日，星期天446.ADR造成地损失越来越大

危及生命的ADR美国1977~1997年共发生846例，占同期不良反应报告总数的15%11%为肯定，63%为很可能，26%为可能A型反应7%，B型反应93%主要药物为中枢神经系统药物、抗菌药物、免疫抑制剂等发生原因：50%为ADR，35%为变态反应，11%为药物相互作用，4%为处方错误上述ADR中,50%可以预防，25%可以通过临床药师工作加以防治赔偿：陪审团裁决36%的病例需赔偿，支付2万~1.27亿美元，平均每例3,127,890美元

AmJHealth-SystPharm2001;58:1317~1412第44页,共136页，2024年2月25日，星期天45二、药品ADR——最新动向预测可以减少的ADR；至今尚有争论的ADR；老药又发生新的ADR;观点发生改变的ADR；人们长期忽略的ADR。第45页,共136页，2024年2月25日，星期天46

例1：COX-2抑制剂心血管事件：罗非昔布与萘普生相比RR为2.38(VIGOR试验、共8076例)1991.1-2001.6进行的一项回顾性定群研究，目的是观察COX-2抑制剂与严重CHD的关系。共有未用COX-2抑制剂者202916例，罗非昔布24132例，其它NSAIDs151728例，年龄50-84岁。结果：罗非昔布高剂量组RR为1.70(P=0.058)，最近用药者RR为1.93(P=0.024)；反之，剂量在≤25mg并不增加CHD的危险性，RR为1.03(P=0.299)。赛来昔布的RR为0.96，最近用药者RR为0.88。其它NSAIDs不增CHD的危险性。Lancet2002;360:1071-1073预测可以减少的ADR：第46页,共136页，2024年2月25日，星期天47肾脏毒性：罗非昔布的IC值(InformationComponentValue)

大于赛来昔布类磺胺药反应：两药均有胃肠道反应：FDA收到1300多份胃肠道不良反应报告，其中死亡73例生殖影响：延迟或阻止排卵精神病事件：新西兰ADR监测中心到2002年7月共收到赛来昔布ADR291例，其中精神病事件11例；罗非昔布ADR149例，其中精神病事件2例。包括精神混乱、抑郁、幻觉、焦虑以及思维异常，以女性较多，停药可恢复。第47页,共136页，2024年2月25日，星期天48

为此，FDA要求在标签中增加禁忌证为：活动性胃溃疡、活动性胃肠道出血、活动性肠炎明显的肝功不全或活动性肝病严重肾病或恶化性肾病

注意事项增加：应用最小剂量勿与同类或相似药物并用第48页,共136页，2024年2月25日，星期天49

COX-2抑制剂最近动物试验表明，COX-2抑制剂可延迟或抑制骨折的愈合，而非选择性NASIDs则无，故建议在骨折愈合期，暂时停用此类药物或改用其他药物。

JBoneandMineralResearch2002;7:14最近报告，COX-2抑制剂可增加精神异常，包括精神错乱、抑郁、幻觉、焦虑以及思维异常，迄今赛来昔布已有11/291例；罗非昔布己有2/149例，值得临床警惕。

Reaction2002;910:2第49页,共136页，2024年2月25日，星期天50

第一个增敏剂曲格列酮上市后不久因严重肝毒性而撤出市场，目前临床所用的罗格列酮与吡格列酮亦有严重的ADR，如加拿大在一年内收到罗格列酮ADR报告282份，严重者134份，其中心血管病60例（心衰39例）10例死亡（分别是肝衰、肺栓塞、心梗）在38例更严重的ADR者中，心血管反应20份，肝胆反应10份，血液系统反应8份为此FDA要求每2个月检查肝功能一次，如肝酶增至正常值的≥3倍时，应即重新评估，若持续不降者应停药

例2.胰岛素增敏剂致心衰和肝胆疾病第50页,共136页，2024年2月25日，星期天51胰岛素增敏剂致肝脏毒

英国有关数据库研究，调查了服用口服降糖药的 44,406例2型糖尿病人，其中605例诊断为肝脏病（53.2人/万人/年），其中57例与胰岛素增敏剂相关（5人/万人/年），是西方国家非酒精性肝病中最常见的肝脏病。胰岛素增敏剂可使约10%的患者ALT升至ULN的>10倍，其中10%因肝衰死亡。

Reactions2003:944第51页,共136页，2024年2月25日，星期天52

例1：口服避孕药（OC）目前使用的OC有三代产品：第一代为炔雌醇+炔诺酮或甲地孕酮第二代为炔雌醇+炔诺孕酮或左炔诺孕酮第三代为炔雌醇+去氧孕烯或孕二烯酮2.至今尚有争论的ADR

第52页,共136页，2024年2月25日，星期天53争论的焦点

第三代OC所致的静脉血栓、心梗和卒中，是否较第一、二代为少？致静脉血栓：第三代OC与第二代OC相比，OR为1.70。在欧洲共发生40例静脉血栓，其中一例死亡（2000.2~2002.2)。在荷兰已提议不推荐使用第三代OC。近报第三代OC可显著增加促血栓形成变异因子（Thrombophilicmutations),其中以R506Q因子Ⅴ或G20210A为著，从而增加深静脉血栓，与对照组相比OR为3.5。EuropeanHeartJ2002;23:984~990致心梗：与不用OC者相比，第二代OC的OR为2.4，第三代OC的OR为1.3第53页,共136页，2024年2月25日，星期天54致卒中：第一、二、三代OC的OR分别是不用OC者的1.7,2.4,2.2，美国每年发生425例脑卒中。但由于发病率很低，故绝对危险性增加很少。比改用安全套的妊娠率和相关死亡率仍然为低致蛋白尿：与未用OC者相比。绝经前妇女的OR为1.9(1.23~2.93)，绝经后妇女的OR为2.75(1.24~6.09)；第54页,共136页，2024年2月25日，星期天55先灵制药的观点现有资料表明，第三代OC致静脉血栓的发生率是100个周期仅有1例，其他OC则为5例提示：有危险因素的妇女，包括年龄、吸烟、肥胖、高血压以及偏头痛等应慎用或禁用OC第55页,共136页，2024年2月25日，星期天56

新口服避孕药与血栓栓塞病2000年欧盟与英国先后批准新OC—Yasmin(乙炔雌二醇+屈螺酮)问市.医师将其作为第三代OC的推荐代用品,但最近有5例报告发生血栓栓塞病,主要是肺栓塞和一侧下肢栓塞,作者认为,迄今尚无充分资料证明Yasmin优于第三代OC

BMJ2003;326：257第56页,共136页，2024年2月25日，星期天57

口服避孕药与宫颈癌

用流行病学研究方法（1996.1~2002.7），综合28个研究12,531例宫颈癌患者，比较服用口服避孕药与从未服过避孕药者对宫颈癌的影响，时间为<5年、5~9年、≥10年，结果RR分别为1.1、1.6和2.2，尤其是HPV阳性的妇女，RR更高，分别为0.9、1.3和2.5。

Lancet2003;361:1159-1167第57页,共136页，2024年2月25日，星期天58例2:激素替代疗法（HRT）增加心脏病危险以前认为HRT可防治多种绝经后的疾病，如心脏病、阿尔茨海默症、严重抑郁症、尿失禁和骨质疏松症HRT是女性追求年轻和延年益寿的方法最近有三项RCT证实，HRT不仅无益于上述疾病，而且增加心脏病的危险，服药第一年增加50%；另一项RCT服药3年略有增加；第三项RCT表明，在用药后6个月发生卒中的危险性增加≥1倍结论：最近美国心脏病学会和北美绝经学会已将HRT治疗指南改为对症治疗，而不推荐预防使用，主要用于减轻妇女绝经期症状和改善更年期综合征。疗程尽可能缩短（1~2年）第58页,共136页，2024年2月25日，星期天59HRT的不良反应2002年7月9日，美国心肺血液研究所宣布提前3年终止WHI试验(妇女健康倡导计划)（平均随访5.2年），原因是HRT疗法（药物为倍美安：结合雌激素0.625mg/d，醋甲孕酮2.5mg/d）与安慰剂相比， RR

浸润性乳腺1.26

冠心病 1.29

脑卒中 1.41

静脉血栓栓塞病 2.00

骨折 0.76（即减少24%）直肠癌 0.64（即减少36%）

AnnInternalMed2002;137:273

为此，FDA于2002年12月公告了17种新致癌药物，雌激素名列其中。第59页,共136页，2024年2月25日，星期天60HRT增加卒中和痴呆的危险

新近公布的雌、孕激素对认知功能影响的(WHIMS)研究表明：1999年5月~1999年12月共纳入4,532名无痴呆的绝经后妇女，以改良简易智力状态检查量表（3MSE）评估，每年1次，共5年，结果显示，HRT组妇女痴呆发病的危险是安慰剂组妇女的2倍(HR为2.05)。在61例确诊为痴呆的妇女中，HRT组占40例（66%），安慰剂组占34%。

JAMA2003；289：2651;2663;2673第60页,共136页，2024年2月25日，星期天61对HRT不良反应的三点看法HRT是不近相同的，WHI试验所用的雌激素和合成孕激素只是HRT的一种形式，它不能代表对其他生理性替代药的评估接受HRT的女性中，有的本身就存在雌激素代谢异常，其可能是罹患癌症的高危人群雌激素代谢的优、劣状况可决定HRT不良反应的大小，特别是2-羟雌激素与16-羟雌激素的比例（>2为理想的无乳腺癌风险的安全指标），若二者比例低下或偏低，即增加乳腺癌的风险

美国顺势医学咨询中心陈爽第61页,共136页，2024年2月25日，星期天62FDA批准低剂量倍美罗(prempro)

最近，美国FDA根据WHI研究结果，批准HRT的替代产品—倍美罗以新的较低剂量配方问世：结合雌激素0.45mg，醋酸甲羟孕酮1.5mg，使雌激素含量较原处方(倍美安)减少28%，孕激素减少40%。用此新配方进行的HOPE研究表明，疗效与原方相等，但突破性出血和血斑的发生率较低。

MktL2003;30:20第62页,共136页，2024年2月25日，星期天63例3.镇痛剂并不增加肾病的危险性方法:定群(Cohort)研究,美国医师保健研究(PHS),共纳入11,032名男性健康医师时间：1982.11~1995.12,随访14年。在1997年 检查肾功能药品与分组：共分4组:对乙酰氨基酚、阿司匹林、其他NSAIDs,14年服用＜12片为未用组结果：经各种危险因素修正后,与未用者相比,使用2500片者,对乙酰氨基酚的OR为0.83;阿司匹林OR为1.09，表明两者无显著相关。第63页,共136页，2024年2月25日，星期天64服用镇痛剂＞14年与未用组的相对危险性

★≤55ml/min ★★≥1.5mg/dl对乙酰氨基酚（片）降低肌酐水平★升高肌酐水平★★12~14990.770.741500~24990.870.75≥25000.870.81≥7000↑0.51阿司匹林（片）12~14991.11.071500~24991.141.07≥25001.21.15≥7000↑1.35其他NSAIDs（片）12~14990.970.951500~24991.041.13≥25000.830.95≥7000↑1.61第64页,共136页，2024年2月25日，星期天653.老药的新ADR

例1.己烯雌酚与子女尿道下裂

用定群(Cohort)方法共调查16284名母亲,(回答率67%)。共有8934名子女,其中有205名小儿的母亲曾用过己烯雌酚，发现子女尿道下裂4例,发生率为0.2%,另8729名子女中有8例尿道下裂,发生率为0.09%,

表明孕妇使用己烯雌酚后增加子女患尿道下裂的危险。

Lancet2002;359:1102~1107第65页,共136页，2024年2月25日，星期天66

最近共研究1,222例≥65岁（平均82.3岁）老年人髋骨骨折患者，随机选择4,888例为对照，结果，服用剂量≥3mg/d地西泮（或其他等量的药品）者，骨折发生的危险性≥50%

在服药最初2周内发生危险性增加60%，1个月后增加80%

长效制剂无此作用

AmJPsychiatry2001;158:892~898例2.苯二氮卓类增加老年人髋骨骨折第66页,共136页，2024年2月25日，星期天67驱虫药四咪唑可致“脱髓性脑炎”，共500余例，是我国首先发现国外报告又有176例无菌性脑炎，主要是NSAIDs

43例，抗菌药39例，IVIGs33例，OKT339例其中以布洛芬、复方新诺明发生率最高其发生机制目前认为是过敏反应所致

ArchInternMed1999;158;1185~1194

例3.NASIDs与无菌性脑炎第67页,共136页，2024年2月25日，星期天68非典型抗精神药

Koller等报告1990.1~2000.2，氯氮平致糖尿病323例，其中81例发生代谢性酸中毒或酮症酸中毒，有25例死亡；奥氮平致糖尿病188例，共中80例发生代谢性酸中毒或酮症酸中毒，有15例死亡；发病特点：1.一般在用药后1~3月发病；2.平均剂量与发病无关；3.约1/2患者停药可恢复。

AmJMed2001;111:716~723例4.抗精神病药与糖尿病第68页,共136页，2024年2月25日，星期天69奥氮平增加糖尿病的发病率

1987.6~2000.11，英国采用病例对照研究19637例精神分裂症患者,随访5.2年,其中发生糖尿病共451例，发生率为4.4人/1000人/年,与对照组相比OR为5.8。其中利培酮为2.2;与传统抗精神病药相比OR为4.2,利培酮为1.6。

BMJ2002;325:243~245第69页,共136页，2024年2月25日，星期天70加拿大报告：1992~1998共有317,821例老年人服用抗抑郁药，结果上消化道出血者974例，出血率为7.3人/1000人/年，抗抑郁药与SSRI相比为10.6人/1000人/年：14.7人/1000人/年出血机制：5-HT是潜在的血小板促聚集药，且与年 龄相关结论：与未服药者相比，RR为1.4，原有出血史者 RR为5.0,（以前报告NSAIDs的RR为2.8，阿 司匹林的RR为1.7）

BMJ2001;323:655~658例5.抗抑郁药致上消化道出血第70页,共136页，2024年2月25日，星期天71方法：丹麦北Jutland医院1991.1.1~1995.12.31，比较服用抗抑郁药26,005例与未服者上消化道的出血率结果：

1、用药组有55例上消化道出血，O/E比是未用药者的3.6倍，即3.1人/千人/年。

2、如与NSAID或小剂量阿司匹林同用，O/E比更高，分别为12.2和5.2，即分别为16.3人/千人/年和12.4人/千人/年。

3、非SSRI的O/E比为2.3，其它抗抑郁药O/E比为1.7。

4、主要药物：氟伏沙明>西酞普兰=舍曲林>氟西汀>帕罗西汀>氯米帕明

ArchInternMed2003;163:59-64SSRI与胃肠道出血第71页,共136页，2024年2月25日，星期天72例6

抗精神病药与心脏毒方法：采用(Cohort)法，对象为门诊患者，服用药物有氯氮平、氟哌啶醇、利培酮、硫利达嗪。结果：与对照组相比，发生心脏骤停和室性心律失常的RR为1.7~3.2，其中硫利达嗪与氟哌啶醇相比，RR为0.9，如该药剂量≥600mg，则心脏毒性增加，故临床应用最低有效剂量为宜。

BMJ2002；325：1070~1072第72页,共136页，2024年2月25日，星期天73

英国病例对照研究47,551例/年，在处方抗抑郁药患者中，发生IHD933例，而对照组无1例发生，Odd,S比为1.96（1.24~3.09)，且呈剂量依赖性（附表）药物调整后的Odds比各种抗抑郁药1.63(1.28~2.08)SSRI1.29(0.89~1.87)TCA1.56(1.18~2.05)度硫平(Dosulepin)1.67(1.17~2.76)阿米替林1.07(0.7~1.66)洛非帕明1.54(0.81~2.93)

注：调整因子为：高血压、BMI、糖尿病、吸烟

SippiSleyCJetal.BMJ2001;323:666~669

例7.抗抑郁药与IHD第73页,共136页，2024年2月25日，星期天74荷兰报告，服用SSRI1,232例、随访12个月，其中120例因性功能障碍而停药（占9.7%)，多发生在服药后第1周特点是男性显著多于女性（16%：6.2%)，男性主要表现是射精延迟（以帕罗西汀为最常见），女性主要表现为性欲降低

JClinPsychopharmacol2002;22:96~98例8.抗抑郁药与性功能第74页,共136页，2024年2月25日，星期天75SSRI与自杀意念相关

最近相继有报告认为SSRI有增加患者自杀意念的趋势，为此FDA提出对此类药进行重新评估。

MktL2003;30:23第75页,共136页，2024年2月25日，星期天76FDA不良事件数据库，1997.11~2000.3共收到871例报告，其中601例为肯定相关，死亡38例（6.3%），其中肌肉疾病982例。以辛伐他汀和西立伐他汀为多见例9.他汀类与横纹肌溶解症第76页,共136页，2024年2月25日，星期天77他汀类并发横纹肌溶解症药物病例（%）

辛伐他汀215(35.8)

西立伐他汀192(31.9)

阿托伐他汀73(12.1)普伐他汀71(11.8)洛伐他汀40(6.7)氟伐他汀10(1.7)合计601

AnnPharmacothe2002;36:288~295(美国,1997.11~2000.3)第77页,共136页，2024年2月25日，星期天78例10.干扰素的ADR

近期先灵和罗氏制药致信医师，关于干扰能（IntronAa-2b）和罗扰能(Rebetrona-2a)的安全性作如下重大修改：

a干扰素可引起或加剧致死性神经精神病，自身免疫疾病，缺血和感染性疾病使用中应密切监查各项临床与实验室指标一旦出现病情加剧，应立即停药对大多数患者而言，一旦症状缓解，即应停药罗扰能还可能抑制骨髓和严重血细胞减少症，建议当中性白细胞<0.5×109/L或血小板<25×109/L即应停药(最近罗氏推出第二代聚乙二醇干扰素α2b—派罗欣、PEGASYS，Peginterferon疗效提高不良反应减少)干扰素a-2b和干扰素

喷鼻剂不仅可致鼻出血，且疗效不确切，至今未获FDA批准

Reactions2002;896:3第78页,共136页，2024年2月25日，星期天79最近发现此类药物致跟腱病有所增加，但总发病率仍较低，约3.2人/千/年尤以≥60岁老年人居多（与未用者相比，RR为4.32；如与皮质激素类药物并用，则RR高达6.2)1972.7~1998.6共有46,776例服用此类药物，其中确诊跟腱病704例，有38例跟腱断裂最近用药30天，发病率是未用者的2倍（RR为1.9）停药前30~90天，则发病率不增加结论：老年人应慎用此类药物，且不应与皮质激素类药并用

BMJ2002;324:1306~1307例11.氟喹诺酮类与跟腱病第79页,共136页，2024年2月25日，星期天80左氧氟沙星致跟腱病

比利时药物警戒中心在2000.1-2002.4.16共收到161份左氧氟沙星致跟腱病的报告，其中有68例为跟腱断裂，特点是①老年人多，平均年龄68岁。②一半患者同时使用了皮质激素。③平均发作时间为8.6天，出现断裂的时间为10天。④个别患者发作时间为48小时。⑤左氧氟沙星发生率最高，其他喹诺酮类需使用10年以上才会出现。

FoliaPharmacotherapeutica2002;29:63第80页,共136页，2024年2月25日，星期天81加替沙星的不良反应致老年人心动过缓性晕厥2例Reactions2003;950。致严重低血糖75例（日本2002.6~2003.2），其中58例为糖尿病人，为此要求修改说明书 Scrip2003;2831:20。与格列苯脲（优降糖）并用可致严重低血糖（血糖为47mg/dl）

JPharmacyTechnology2002：319~320。第81页,共136页，2024年2月25日，星期天82例12.氯雷他啶与尿道下裂

瑞典药物安全委员会最近对氯雷他啶（克敏能）的安全性进行了再评价，在调查2780名儿童中发现15例男童尿道下裂，发生率为0.54%,而不用药的自然发生率仅为0.2%。提请医师、药师高度警惕。

Scrip2002;2472:2

第82页,共136页，2024年2月25日，星期天83

近年来有大量报告，慢性肾衰患者(CRF)皮下注射EPO发生单纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)截止2002年11月，全球已发生PRCA155例，均被骨髓活检证实，另有112例证实有抗EPO抗体，从而使其疗效降低发生PRCA时间平均为11个月（1~92个月）FDA要求将EPO必须储于2~8℃，并要求改为静脉注射英国药物安全委员会已禁止使用EPO，挪威则要求修改标签—将皮下注射改为静脉注射EPO例13.

致单纯红细胞再生障碍性贫血第83页,共136页，2024年2月25日，星期天84例14

抗癫痫药与胎儿畸形

方法：芬兰最近一项大规模、前瞻性随访研究，733例（740个胎儿）孕妇，在妊娠头3个月服用过抗癫痫药，其中80%为单药治疗，血药浓度均在治疗范围的较低限。结果：在740个胎儿中有28个（3.8%）发生严重畸形；对照组239例未服药的胎儿中，只有2例（0.8%）发生严重畸形。在严重畸形中，中枢神经畸形8例，唇裂7例，心血管畸形6例，内脏畸形4例，其它3例。神经导管未闭症的发生率为8/740，是芬兰国家标准的14倍。主要药物：卡马西平10例，丙戊酸4例，苯妥英3例，合并用药9例

Neurology2003;60:575~579第84页,共136页，2024年2月25日，星期天85例15.ACEI与血管再狭窄

意大利和比利时最近进行的一项回顾性研究表明，在平均61岁的897例放置血管支架的、口服ACEI的患者,与未服ACEI者相比，两组血管再狭窄发生率分别为36.3%与22.9%，即增加了60%，经各种因素修正后，OR为1.84，证明ACEI是一个血管再狭窄的独立危险因素。Am.JCardiol2003;91:154~158第85页,共136页，2024年2月25日，星期天864.新药的ADR

例1.罗非昔布与无菌性脑炎新近FDA公告：5例罗非昔布致无菌性脑炎，其中女性4例，男性1例，患者无无菌性脑炎、红斑狼疮、混合性结缔组织的病史，1例有风湿性关节炎病史，患者在用推荐剂量1~12天后，出现2个或多个无菌性脑炎的指征。其作用机制不明，可能是一种原发性中枢神经系统对药物作用的反应(另：最近又发现2例）

ArchInternMed2002;162:713~715 Scrip2002;2733:23第86页,共136页，2024年2月25日，星期天