T-CACM 1267-2019 中医内科临床诊疗指南 肝纤维化

团中医内科临床诊疗指南肝纤维化2019-01-30发布本指南主要起草单位：广东省中医院、北京中医药大学东直门医院、山东中医药大学附属医院、京地坛医院、湖北省中医院、山西省中医院、广西中医院、深圳市中医院、重庆市中医院、泸州医学院附本指南主要起草人：池晓玲、叶永安、李勇、李芹、薛敬东、李秀惠、王宪波、李晓东、梁瑞本指南于2018年6月首次发布，2019年1月第一次修订。本指南是国家中医药管理局立项的“2014年中医药部门公共卫生服务补助资金中医药标准制修订项目”之一，项目负责部门为中华中医药学会，在中医临床诊疗指南制修订专家总指导组和内科本指南主要针对肝纤维化这一病证，包括病毒性肝炎、酒精性肝病等慢考。本指南主要目的是推荐有循证医学证据的肝纤维化中医诊断与治疗，规范本指南由中华中医药学会组织，在中医临床指南制修订专家总指导组和内科专家指导组的指导、监督下实施，文献评价小组确定筛选证据的标准，通过检索中国生物医学文献服务系统(SinoMed)、tionalGuidelineClearinghouse,NGC)等中英文数据库，筛选出符合标准的文献168篇，并进行文献质量评价及证据分级，根据证据级别达成专家共识，并提出推荐意见，初步本指南适用于18周岁以上人群肝纤维化的诊断和防治。本指南适合肝病科、感染科、消化科、中医科、中西医结合科、中医基致肝脏组织结构异常改变，并影响肝脏正常生理功能，其本质是慢性肝病过程损伤过度修复反应，肝纤维化的持续存在与加重，最终形成肝硬化，甚至门静脉高压或肝癌的发生，导致肝功能衰竭。减缓、阻止乃至逆转肝纤维化的病理进程，对控的发生，有着重要的意义。临床上，根据肝纤维化的临床表现，属于中医“胁痛”“肝积”“积聚”西医诊断基于2006年中国中西医结合学会肝病专业委员会发布的《肝纤维化中西医结合诊疗指南》,中华医学会肝病学分会与感染病学分会联合制定的《慢性乙型肝炎防治指南》(2015年更新版)、《丙型肝炎防治指南》(2015年更新版)、《自身免疫性肝炎诊断和治疗共识(2015)》,中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组、中国医师协会脂肪性肝病专家委员会联合制定的《酒精性肝病防治指南(2018年更新版)、《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》,以及《胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识：2015年更新》《瞬时弹性成像技术(TE)临床应用专家共识(2015年)制定。有慢性乙型病毒性肝炎、慢性丙型病毒性肝炎，血吸虫感染、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝临床症状无特异性，可无症状。除原发疾病临床B超检查发现肝包膜粗糙，回声增密、增粗、增强且分布不均匀，血管走向不清等，或见门脉内径增宽、脾脏增厚等。近年来磁共振弹性成像(MRE)应用于肝纤维化的诊断日趋成熟，具有较高病理检查是诊断肝纤维化的金标准。采用肝组织苏木精—伊红、Masson三色染色和(或)网状纤维染色，可见纤维组织不同程度的增生，例如慢性乙型肝炎的纤维化诊断，根据Metavir评分系统纤维化分期(Fibrosis,F)012多数纤维间隔形成，但无硬化结节34肝脏瞬时弹性检测(TE)如FibroS于HBV,通常在ALT及TBiL均正常的情况下，LSM7～8.5kPa可以确定为显著肝纤维化(F2)、排为7～8.5kPa,肝硬化(METAVIR为F4)的LSM临界值为11～14kPa;对于NAFLD,LSM≥9.8kPa则考虑为进展性肝纤维化；对于酒精性肝病，LSM≥8.0kPa诊断≥12.5kPa则诊断为肝硬化(F4);对于PBC,胆汁淤积性肝病肝纤维化分别为≥F1、≥F2、≥F3及F4者，参考的LSM临界值分别为7.1～7.3临床上，上述方法对于诊断、评估肝纤维化均具生应熟悉不同检测方法的优势与不足，根据患者病情选择一种或多种方法综肝积[⁶,是因多种原因导致肝络瘀滞不通，肝体失却柔润，疏泄失职，以右胁痛或胁下肿块、证候诊断参考2006年中国中西医结合学会肝病专业委员会发布的《肝纤维化中西医结合诊疗指南》及2017年中华中医药学会肝胆病分会制定的《慢性乙型肝炎中医辨证标准》进行制订。临床上，对于肝纤维化疾病的不同阶段，中医证型的分布有差异，如处于轻症肝纤维化(S≤2)肝郁脾候兼夹出现，到肝纤维化疾病晚期，常见肝肾阴虚证，或多个证候兼夹出现胁肋胀满疼痛，胸闷，善太息，精神抑郁或性情急躁，纳食减少，脘腹痞口干、苦或口臭，胁胀或痛，纳呆、胃脘胀闷，倦怠乏力，皮肤巩膜黄染，大便黏滞秽臭或干胁肋隐痛，遇劳加重，腰膝酸软，口燥咽干，心中烦热，头晕目眩，失眠面色晦暗，或见赤缕红丝，肝脾肿大，质地较硬，蜘蛛痣，肝掌，女子经行腹痛，经水色暗有鼓胀是肝积发展到后期的病证，可兼见肝积的证候表现，但鼓胀病机为互结于腹部，临床表现为腹部胀大，甚则腹大如鼓，腹壁青筋暴露。初坚硬，以致脐心突，四肢消瘦，皮色苍黄；晚期可出现四肢浮肿，甚则为肝络瘀滞不通，肝体失却柔润，疏泄失职，以右胁痛或胁下肿块、腹胀对于肝纤维化的临床治疗，本指南只针对中医治疗措施提出建议。中医药治推荐方药：逍遥散L³-15](《太平惠民和剂局方》)加减(证据级别：I级加减：若胁痛明显者，加郁金、延胡索行气活血祛瘀止痛；脘痞腹胀甚者加减：胸脘闷甚伴大便不爽者，加全瓜萎、法半夏、黄连以宽中行气；恶心呕吐甚者，加竹茹、加减：胁痛明显者，加郁金、延胡索以行气活血止痛；午后低热者，加地骨皮、百合以清热养推荐方药：膈下逐瘀汤23-26](《医林改错》)加减(证据级别：I级；推荐强度：A)。常用药：柴胡、枳壳、赤芍、当归、桃仁、红花、乌药、川芎、香附、牡丹皮、丹参、五灵加减：胁肋刺痛明显者，加三棱、莪术、延胡索以行气止痛；肝脾大明显者，加生牡蛎、夏枯草、醋鳖甲以软坚散结消积；齿衄或鼻衄者，加白茅根、三七以止血；气阴用法：每次6g,1天2次，口服。用法：每次4片，1天3次，口服。用法：1次5粒，1天3次，口服。用法：1次1~2丸，1天1～2次，口服。用法：1次3g,1天2～3次，口服。用法：1次5粒，1天3次，口服。用法：1次5粒，1天2次，口服。选穴或部位：主穴取中脘、期门、支沟、肝俞；配穴：肝郁气滞取太冲、阳操作方法：选用柴胡、当归、赤芍等疏肝理气活血化瘀功效的中药复方，煎适量药汁浸泡纱块或药棉块(直径2cm),敷于穴位处，外接电极片。开启中药离子导入机，调整电流大小，以患者舒适为度。每次操作20分钟，每天1次。以蜂蜜调敷),每次外敷于肝区，持续4～6小时，每天1次。选穴：双足三里(气虚),双血海(血瘀)。操作方法：以黄芪注射液或丹参注射液，穴注双侧足三里或血海，每穴注射药液1mL,隔日操作方法：以生物信息红外肝病治疗仪照肝区，每天2次，每次20分钟。操作方法：选择熟附子、肉桂、白术、大腹皮、莱菔子等中药，共研细末，以清水：姜汁按3:1比例调成膏状，敷于脐部，同时配合TDP灯照射脐部，每日1次，每次30分钟。其他外治法，例如穴位贴敷、子午流注针法、针灸、刮痧、灌肠疗法等在肝纤维化中也有应用，访管理时加入中医慢病管理的元素，如中医健康理念疏导、养生保健、心理疏导、中医“话疗”等，a)应注意劳逸适度，避免过度劳累。帮助患者树立坚强意志，消除思想负担，保持心情愉悦有b)肝纤维化患者应禁止饮酒，酒精可加速肝纤维化进展。系统(SinoMed)、中国知网数据库(CNKI)、维普知识资源服务系统、万方全文数据库、中国秀优博硕士学位论文全文数据库等，检索年限从2005年1月到2015年6月；英文以“fibrosis”“liverfi-brosis”“hepaticfibrosis”“fibrosisanddiagnosis”“fibrosisanddiagnosticmodel”"fibrosisandnoninva- sivediagnosticmodel”“fibrosisandtreatment”“fibrosisandprevention”"fib andtraditionaltherapy”nursing”"liverfibrosisandtraditionaltherapy”“hepaticfibrosisandtreatment”“hepaticfibrosisandpre-vention”“hepaticfibrosisandnursing”“hepaticfibrosisandtraditionaltherapy”等作为关键词，检索Clearinghouse,NGC)等，检索年限从2005年1月到2015年6月，选择中医及中西医结合治疗性文献作为评价对象，对于来自同一单位同一时段的研究和报道以及署名为同一作者的实质内容重复的研究和报道，则选择其中一篇作为目标文献。本课题共检索到4138篇，剔除重复文献后，符合纳入标准的文献共168篇。a)随机临床试验的评价：结合Cochrane偏倚风险评价工具评价，尽量选出采用改良Jadad量表评分大于等于3分的文献作为指南证据，但由于文献质量参差水齐，在指南编写过程中也有采用部分评分2分的文献，如部分外治法与中成药研究的文献。本指南纳入大于等于3分的文献10篇，纳入2分的文献6篇。b)非随机临床试验的评价：采用MINORS条目评分。评价指标共12条，每一条为0～2分。前8条针对无对照组的研究，最高分为16分；后4条与前8条一起针对有对照组的研究，最高分共24分，0分表示未报道；1分表示报道了但信息不充分；2分表示报道了且提供了充分的信息。选择总分大于等于13分的文献作为治疗性建议证据。本指南纳入总分大于等于13分的文献共9篇。很多文献标题是随机对照，然内容实质是非随机对照，按就诊顺序分组本课题共检索到4138篇，剔除重复文献后，符合纳入标准的文献共168篇。c)Meta分析的评价：采用AMSTAR量表进行文献质量评价。每个条目评价结果可以分为“是”分0分，共11分，AMSTAR量表得分0~4分为低质量，5～8分为中等质量，9～11分为高质量。选择5分以上的文献为证据。本指南纳入Meta分析文献共3篇。符合前述质量要求的临床研究，可成为指南的证据：大样本的随机对照中医临床治疗指南制修订的文献分级方法按ZYYXH/T中华人民共和国中医药行业标准·中医临床诊疗指南编制通则(送审稿)提出的“中医文献依据分级标准”实施。依据文献研究的成果经专家共识法形成推荐建议(表A.1)。推荐等级分为A、B、C、D、E五个级别，强度以A级为最高，并依次递减(表A.2)。级别详细说明大样本，随机研究，结果清晰，假阳性或假阴性的错误很低ⅡⅢ非随机，同期对照研究和基于古代文献的专家共识非随机，历史对照和当代专家共识V说明：①Ⅲ级中“基于古代文献的专家共识”是指古代医籍记载、历代沿用至今、当代专家调查意见达成共识者。②IV级中“当代专家共识”是指当代专家调查意见达成共识者。③V级中的级别详细说明ABCDEAGREE评测结果包括临床领域和方法学方面的专家共计6位评估员，运用AGREE对本指南进行评价。6位专家对指南总体评价平均分为7.17分。(资料性附录)项目(item)评分(score)依据(reasons)随机序列的产生(randomsquenceproduction恰当(adequate)2不清楚(unclear)随机试验但未描述随机分配的方法不恰当(inadequate)0分配隐藏(allocationconcealment)恰当(adequate)2中心或药房控制分配方案，或用序列编号一致的容器、现场计预知分配序列的方法不清楚(unclear)1只表明使用随机数字表或其他随机分配方案不恰当(inadequate)0盲法(blindmethod)恰当(adequate)2不清楚(unclear)不恰当(inadequate)0撤出或退出(withdrawal)描述了(description)1描述了撤出或退出的数目和理由未描述(undescribed)0未描述撤出或退出的数目或理由注：改良后Jadad量表(1~3分视为低质量，4～7分视为高质量)(资料性附录)MINORS评价条目(适用于非随机对照试验)1明确地给出了研究目的2所有具有潜在可能性的患者(满足纳入标准)了(无排除或给出了排除的理由)3收集了根据研究开始前制订的研究方案中设定的数据4终点指标能恰当地反映研究目的明确解释用来评价与所定义的问题一致的结局指标的标准。同时，应5对客观终点指标的评价采用评价者单盲法，对主观用评价者双盲法。否则，应给出未行盲法评价的理由6随访时间是否充足随访时间应足够长，以使得能对终点指标及可能的不良事件进行评估7应对所有的患者进行随访。否则，失访的比例不能超过反映主要终点指标的患者比例8根据预期结局事件的发生率，计算了可检测出不及其95%可信区间；且提供的信息能够从显著统9对照组的选择是否恰当对于诊断性试验，应为诊断的“金标准”;对于治对照组与试验组应该是同期进行的(非历史对照)组间基线是否可比不同于研究终点，对照组与试验组起点的基线标准应该具有相似统计分析是否恰当用于计算可信区间或相对危险度(RR)的统计资料是否与研究类型注：评价指标共12条，每一条分为0～2分。前8条针对无对照组的研究，最高分为16分；针对有对照组的研究，最高分共24分。0分表示未报道；1分表示报道了但信息不充分；2分表示报道了且提供了充分的信息Newcastle-OttawaScalD.1NOS评价标准(队列研究)b)较好的代表性";a)与暴露队列来自同一人群，如同一社区*;a)严格确定的记录(如外科的记录)";b)结构式问卷调查*;a)是";D.1.2.1暴露队列和非暴露队列的可比性(设计和分析阶段)a)根据最重要的因素选择和分析对照*;b)根据其他的重要因素(例如第二重要因素)选择和分析对照"。注1:可以理解为是否对重要的混杂因素进行了校正a)独立的、盲法测定或评估*;b)根据可靠地记录";a)是的*;b)否(时间太短，多数未发生所研究的疾病)。a)随访完整，对所有的研究对象均随访到*;b)随访率>80%(评价者自己可以确定一个合适的随访率),少数失访，失访小并对失访者进c)随访率<80%,对失访者没有进行描述。D.2NOS评价标准(病例对照研究)a)是的，疾病的定义和诊断是正确、独立和有效的(如至少2名医生共同对病例做出诊断，或至少依据2种或2次的诊断结果；或者查阅了原始记录，如X线、医院病历";b)是的，并有联动数据(如根据肿瘤登记数据中的ICD编码来判断是否为病例)或基于自我报a)连续收集且有代表性的病例(如规定时间内患有目标疾病的所有合格病例；或特定饮水供应个合适的样本，如随机样本*;b)存在潜在的选择性偏倚或者没有阐明。a)社区对照";a)没有疾病史(或未发生终点事件”;a)研究控制了(选择最重要的因素，如年龄)(如设计时，病例和对照按年龄匹b)2.2.2研究控制了其他重要的混杂因素(如设计时，病例和对照除按年龄匹配以外，还匹配a)可靠的记录(例如手术记录)";b)在盲法(不清楚谁是病例，谁是对照)的情况下，采用结构化调查获得”;c)在非盲(已清楚谁是病例，谁是对照)的情况下进行的调查；D.2.3.3无应答率a)两组的无应答相同";b)无描述；c)两组的无应答率不同且没有说明原因。[1]王宝恩，张定凤.现代肝脏病学[M].北京：科学出版社，2003.[2]LijunZhang,DetlefSchuppan.TraditionalCandhype.JournalofHepatology2014vol61:166-168.[3]陈国中，徐珊，张永生，等.肝纤维化相关病名探讨[J].江西中医药，2011(4):10-13.[4]张良登，孙晓红，魏玮，等.肝纤维化中医理论源流[J].世界中西医结合杂志，2014(3):[5]刘莉君，吴彦莉，孙守才，等.浅析肝纤维化之中医研究[J].中医药学刊，2006(3):[6]国家技术监督局.GB/T16751.1—1997.中版社，1997:18.[7]中国中西医结合学会肝病专业委员会.肝纤维化中西医结合诊疗指南[Z].中华肝脏病杂志，2006,14(11):866-870.[8]瞬时弹性成像技术(TE)临床应用共识专家委员会.瞬时弹性成像技术(TE)临床应用专家共识(2015年).中国肝脏病杂志(电子版).2015,7(2):12-18.[9]王俊文，王天芳，刘建平.肝纤维化中医辨证分型和辨证依据的现代临床文献研究[J].北京中医药大学学报.2008,31(3):210-214.[10]罗小闯.近30年肝纤维化中医证候及方药规律分析[J].中医学报，2015,30(6):[11]池晓玲，萧焕明.慢性病毒性乙型肝炎肝纤维化的中医证候特点探讨[J].世界中医药，2007,2(4):211-213.[12]王中甫，宋素华，王玉中，等.慢性肝炎肝纤维化的中医症状聚类及分期[J].世界华人消化杂志，2010,18(11):1157-1162.[13]田发勋.加味逍遥散治疗肝纤维化43例的临床分析[J].光明中医，2009(9):1711-1712.[14]马列清.逍遥散加减对乙型病毒性肝炎肝纤维化指标的影响[J].北京中医，2002(5):[15]张清.逍遥散加丹参和鳖甲联合恩替卡韦对慢性乙型肝炎肝纤维化患者的临床疗效[J].中国医药导报，2015(21):135-138+149.[16]杨壮智，程志文，谢冬梅，等.茵陈蒿汤加味治疗湿热型慢性乙型肝炎肝纤维化40例[J].浙江中医杂志，2012(8):559-560.[17]梁会，曹佩雪，梁光义.茵陈蒿汤的研究进展[J].贵阳中医学院学报.2011(1):69-71.[18]郑德俊，方建志，潘锦瑶.加味茵陈五苓汤治疗湿热蕴毒型肝纤维化病人疗效研究[J].中医药信息，2008(4):57-58.[19]陈波.茵陈五苓散对肝纤维化患者肝功能及血清学指标的影响临床研究[J].山东中医杂志，[20]颜志利，林辉.一贯煎联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的临床研究[J].中国民族民间医药，2010(6):115-116.[21]徐韶敏.四君子汤合一贯煎加味对慢性乙型肝炎患者肝纤维化指标的影响[J].辽宁中医药大学学报，2009(3):89-90.[22]林辉，颜志利.一贯煎合丹参治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的临床研究[J].中医临床研究，2013(7):4-5.[23]赵韦，赵志敏，王峥涛，等.活血化瘀类方抗肝纤维化疗效比较[J].中药药理与临床，2012[24]麻飞玲，谢冬梅，孙黎明.膈下逐瘀汤联合恩替卡韦片对瘀血阻络型慢乙肝患者血清肝纤维化指标的影响[J].辽宁中医杂志，2015(2):344-346.[25]何晓可，白斌，郭晓霞.加减膈下逐瘀汤治疗瘀热阻络型慢性乙型肝炎肝纤维化的临床观察[J].山西中医学院学报，2015(2):60-61+64.[26]何晓可，白斌，郭晓霞.加减膈下逐瘀汤治疗瘀热阻络型慢性乙型肝炎肝纤维化的临床观察[J].山西中医学院学报，2015,16(2):60-61+64.[27]吴启文，谭行华，林炳亮，等.安络化纤丸联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎肝纤维化[J].热带医学杂志，2010(2):193-195.[28]郭威，周莹，鲁有水，等.恩替卡韦联合安络化纤丸治疗慢性乙型肝炎肝纤维化43例[J].医药导报，2010(9):1157-1159.[29]陈国忠，毛德文，李桂贤，等.安络化纤丸对慢性肝病肝纤维化指标的影响[J].中国中西医结合消化杂志，2005(2):109-111.[30]王晨晓，罗伟生，郭潇，等.安络化纤丸联合核苷(酸)类药物治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的系统评价[J].中国实验方剂学杂志，2015(7):203-209.[31]胡肖兵，高洪波，李粤平，等.阿德福韦酯联合安络化纤丸抗肝纤维化疗效及组织学变化观察[J].中西医结合肝病杂志，2008(2):80-82+131.[32]罗冬生，廖伟增，苏双平.阿德福韦联合安络化纤丸对慢性乙型肝炎肝纤维化治疗效果观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