医药保健有限公司法规符合性管理专家讲座

目录

法规符合性管理必要性和前提条件法规符合性管理部门设置法律法规查询企业法规符合性质量管理体系法规符合性技术管理文件法规符合性与产品注册直接相关技术标准管理技术标准编制、审核及同意注册文件及其编制变更前审批或立案技术标准推行生产工艺和处方产品质量标准原辅料质量标准及其采购

直接接触药品包装材料质量标准和采购重大质量事故汇报及产品召回1医药保健有限公司法规符合性管理专家讲座第1页

必要性

正当运行药品生产企业最基本要求

前提条件在企业管理层面上设置对应职能部门对工作职责进行分工各部门既要各负其责，又要亲密合作

法规符合性管理必要性和前提条件2医药保健有限公司法规符合性管理专家讲座第2页

设置经典部门可能有：法务部产品注册事务/法规事务部政府事务部质量管理部GMP符合部物流管理部……

需要建立有效制度随时搜寻政府新颁布各种药事法规，比如：由不一样职能部门定时查询与其工作职责相关官方网站，如SFDA、北京市药监局、广东省药监局、海关总署官方网站等。在得到了政府新公布法规后，要尽快确定责任部门，由该部门建立对应企业内部制度，确保对新法规落实和执行。法规符合性管理部门设置

3医药保健有限公司法规符合性管理专家讲座第3页

对于新建企业，需要搜集到政府历年颁布全部依然有效法规。怎样在SFDA官方网站中查询到当前依然适用法律、法规文件？登陆点击“法规文件”

法律法规查询14医药保健有限公司法规符合性管理专家讲座第4页

在输入检索词对话框内，输入正确关键词，点击“搜索”，即可查询到符合该关键词条件全部相关法律法规文件汇总。或点击“药品管理法”、“药品管理法实施条例”、“局令”、“规范性文件”、“工作文件”、“其它”等，即可查询到按此分类相关法律法规文件汇总。也能够点击该处相关年度，即可快速地查询到该年度颁布全部法律法规文件。法律法规查询25医药保健有限公司法规符合性管理专家讲座第5页比如：在键入检索词“药品生产质量管理规范“后，会查询到90余篇法规文件清单；在键入检索词“变更申请“后，会查询到30余篇法规文件清单；在键入检索词“稳定性研究“后，会查询到20余篇法规文件清单；在键入检索词“药品包装材料“后，会查询到20余篇法规文件清单。所以，只要选择适当检索词，再组合不一样检索词进行多渠道搜索，就会把政府曾经公布过全部法规搜寻到，再把依然有效法规文件下载打印，就会成为制订企业内部制度最基本参考资料。法律法规查询36医药保健有限公司法规符合性管理专家讲座第6页

总标准——在建立企业内部质量管理系统时，一定要确保法律法规相关条款要求在公司制度中有所表达和要求。最少需要参考法律法规或工作文件：»由人大常委会颁布法律,如药品管理法由国务院颁布行政法规，如药品管理法实施条例反兴奋剂条例由国务院药品监管部门颁布规章，如药品注册管理方法进口药品管理方法药品召回管理方法直接接触药品包装材料和容器管理方法药品生产质量管理规范由国务院药品监管部门颁布规范性文件，如关于印发《药用辅料生产质量管理规范》通知药品生产质量管理规范附录由国务院药品监管部门颁布工作文件，如关于推进药品生产企业实施药品质量受权人通知关于颁布《中国药典》年版增补本通知企业法规符合性——质量管理体系法规符合性

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必要性——恪守各项法规是药品生产企业正当运行、正当组织药品生产活动最基本要求。在硬件设计与建造、

在建立企业制度时，要符合GMP相关要求,不能允许出现“药品GMP认证检验评定标准“中缺点；技术管理文件体系要确保使用内部文件和上报药品监督管理部门注册文件在内容上一致性，尤其是与产品质量直接相关：生产工艺分析方法质量标准包装标签、说明书设计图案和内容其它事项技术管理文件体系要确保对变更控制、对偏差管理符合药品监督管理部门相关要求；技术管理文件体系要确保对各种类型药品监督管理部门检验中发觉缺点项目有纠正办法和预防性办法落实。企业法规符合性——技术管理文件法规符合性

8医药保健有限公司法规符合性管理专家讲座第8页

产品注册文件是为了确保注册药品质量稳定可控、安全性可靠、有效性，生产企业对政府药监管理部门郑重承诺。只有在药品监督管理部门相关法规允许框架内对承诺中内容执行时有适当偏离，不然要一直如一、不折不扣地执行注册文件中对政府药品监督管理部门全部承诺。注册文件在上报给药监管理部门之前，一定要在企业内部经生产部门、质量部门、研发部门、技术部门等相关部门严格、慎重地审核和同意，不但要确保注册内容符正当规要求，还要确保注册内容在实际工作中现实、可行。以防止出现注册中承诺在实际工作中无法推行困境，而在实际工作中埋下了运行不合规隐患。为了便于注册文件可追溯性，一定要有生产、质量、研发、技术部门相关人员书面签字确认，并注明同意日期。并妥善存档。与产品注册直接相关技术标准管理1–技术标准编制、审核和同意注册文件及其编制9医药保健有限公司法规符合性管理专家讲座第9页

注册工艺、处方编制、审查依据注册管理要求，应将产品主要生产、包装工艺包含关键工艺控制点以流程图和文字叙述形式编制注册资料。在准备此部分内容资料时，在表述数值时尤其要注意小数点后位数、参数程度允许偏离范围等。在叙述产品生产工艺时，一定要确保注册是经过严格验证生产工艺，并妥善保留工艺验证文件和原始统计，以备药品监督管理部门日后现场核查。在叙述产品处方时，在法规许可前提下，提议注册单剂量处方或每1000个剂量处方，方便给今后日常工作中批量可能变动留出一定空间，而防止向药品监督管理部门上报无须要产品注册补充申请而降低工作效率。与产品注册直接相关技术标准管理2-技术标准编制、审核和同意10医药保健有限公司法规符合性管理专家讲座第10页

产品质量标准编制、审查

首先，应按照注册法规要求格式编写产品质量标准，包含质量标准程度和分析方法。在上报前要得到质量部门审核、同意。注册分析方法必须是经过严谨方法学研究后确定，同时要确保其可行性，比如注册分析方法重复性要好、要易于操作，标准中要求色谱柱、标准品要易于采购等，防止今后执行注册分析方法时不合规。在制订质量标准程度时，一定要确保不低于现有国家标准，如药典标准和局颁标准。在上报质量标准前，不但对产品特定关键参数程度进行符合性检验，还要确保制剂通则中全部项目符合要求。另外，假如生产过程中使用了有机溶剂或使用了含有有机溶剂残留起始物料，还要依据药典中要求有机溶剂残留程度对产品做测定，同上面一样，其分析方法也要经过方法学验证。为了确保产品在使用期末时依然符合注册产品质量标准，同时考虑到产品降解特征或其它特殊性质，企业可能会制订比注册标准程度更严格放行范围作为企业内控质量标准，比如杂质程度范围等，以防止在产品使用期内任何阶段，尤其是靠近使用期末时，市场上出现不符合质量标准产品而造成产品召回。在申请注册药品使用期时，并不是注册越长越好。一旦注册了产品使用期，就意味着只要药品在符合标识要求条件下贮存、只要在产品使用期内，生产者要确保药品监督管理部门在任何时候按照注册方法对产品进行抽查时，都要满足注册质量标准。这就要求在进行稳定性考查时不但要对贮存期内可能改变质量指标、项目做全方面、充分考查，还要严格控制考查时样品贮存温度、湿度条件。同时，考虑到中国版图辽阔和复杂地理、气候条件，提议尽可能采取对使用期保守预计来注册产品使用期。与产品注册直接相关技术标准管理3

-技术标准编制、审核和同意11医药保健有限公司法规符合性管理专家讲座第11页

原辅料、直接接触药品包装材料质量标准编制、审查

假如在药典中或局颁标准中已经收载，注册原辅料质量标准要符合国家现行药用标准。假如使用辅料还没有国家药用标准，则要采取国家食品级质量标准。假如没有国家食品级标准，则注册企业标准。国家对直接接触药品包装材料实施注册管理制度，注册包装材料要符合“直接接触药品包装材料和容器标准汇编”中质量要求。假如该汇编中没有收载某一个包装材料标准，则可查询在以往行业标准中是否收载作为参考。与产品注册直接相关技术标准管理4

-技术标准编制、审核和同意12医药保健有限公司法规符合性管理专家讲座第12页

变更前审批或立案

依据：药品注册管理方法（局令第28号）为了确保确定变更不会威胁产品质量，不论变更是否需要药品监督管理部门同意、立案，在引入变更前要做科学、审慎、全方面研究。需要进行研究项目和研究范围在“已上市化学药品变更研究技术指导标准”有详细叙述。与产品注册直接相关技术标准管理5

-技术标准编制、审核和同意13医药保健有限公司法规符合性管理专家讲座第13页

需要国家局审批变更申请持有新药证书药品生产企业申请该药品同意文号使用药品商品名称增加中药功效主治、天然药品适应症或者化学药品、生物制品国内已经有同意适应症变更使用方法用量或者变更适用人群范围但不改变给药路径变更药品规格变更药品处方中已经有药用要求辅料改变影响药品质量生产工艺修改药品注册标准替换或减去国家药品标准处方中毒性药材或处于濒危状态药材进口药品、国内生产注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂变更直接接触药品包装材料或者容器使用新型直接接触药品包装材料或者容器申请药品组合包装新药技术转让修订或增加中药、天然药品说明书中药理毒理、临床试验、药代动力学等项目改变进口药品注册证登记项目，如药品名称、制药厂商名称、注册地址、药品使用期、包装规格等改变进口药品产地改变进口药品国外包装厂进口药品在中国国内分包装与产品注册直接相关技术标准管理6

-技术标准编制、审核和同意14医药保健有限公司法规符合性管理专家讲座第14页

需要由省局同意、到国家局立案变更申请或需要在国家局立案变更申请

改变国内药品生产企业名称国内药品生产企业内部改变药品生产场地变更直接接触药品包装材料或者容器改变国内生产药品使用期改变进口药品制剂所用原料药产地变更进口药品外观，但不改变药品标准依据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局要求修改进口药品说明书补充完善进口药品说明书安全性内容按要求变更进口药品包装标签改变进口药品注册代理机构与产品注册直接相关技术标准管理7

-技术标准编制、审核和同意15医药保健有限公司法规符合性管理专家讲座第15页

需要在省局立案变更申请

依据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局要求修改国内生产药品说明书补充完善国内生产药品说明书安全性内容按要求变更国内生产药品包装标签变更国内生产药品包装规格改变国内生产药品制剂原料药产地变更国内生产药品外观，但不改变药品标准企业可自行决定变更申请

在质量标准、生产工艺保持不变前提条件下，变更非无菌制剂辅料、药品包装材料供给商;增加非无菌制剂同类型生产设备等变更申请可自行决定。与产品注册直接相关技术标准管理8

-技术标准编制、审核和同意16医药保健有限公司法规符合性管理专家讲座第16页 除非药品监督管理部门法规文件许可,生产企业要在日常药品生产活动和质量管理活动中执行产品注册文件中技术标准生产工艺和处方实际采取生产工艺必须是经过科学验证工艺，包含产品批量；实际采取生产工艺不能与注册生产工艺有矛盾；实际采取制剂处方必须与注册处方一致；对药品质量有影响工艺变更需要药品监督管理部门事先同意；假如在法规许可范围内做变动，一定要经过严格执行企业内部变更管理制度、工艺验证制度、稳定性研究制度来实现，以确保变更不会对产品质量带来不利影响。

与产品注册直接相关技术标准管理9-技术标准推行

17医药保健有限公司法规符合性管理专家讲座第17页当工艺改变时需要采取提议行动，供参考

与产品注册直接相关技术标准管理10-技术标准推行

适用条件变更情况提议行动1．制剂生产工艺没有根本性改变。对于无菌产品，生产工艺变更，不会降低无菌确保水平。。2．除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或愈加严格。3．变更前后药品溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效相关主要理化性质和指标保持一致。4．属于II类变更。①变更生产设备举例：例1：无菌制剂生产中采取相同设计及操作原理设备替换另一个设备；例2：非无菌制剂产品中采取设计及操作原理不一样设备替换另一个设备；例3：改变半固体制剂生产中混合设备类型，由高速剪切机变更为低速剪切机，或相反变更。②变更制剂生产过程举例：非无菌制剂：例1：口服固体制剂物料混合过程混合时间及混合速度等；例2：半固体制剂混合过程中混合速度、混合时间、冷却速度等；例3：半固体制剂水相与油相混合过程变更。无菌制剂：例1：对采取终端灭菌工艺生产无菌制剂，取消中间过程滤过步骤；例2：变更除菌过滤过程滤过参数（包含流速、压力、时间、或体积，但滤过材料和孔径不变）等。③缓释或控释片剂、胶囊、栓剂或阴道栓形状、尺寸变更1．对变更后工艺进行验证；2．加速稳定性研究，要对工艺变更前一批产品做对照；3．长久稳定性试验4．对于无菌制剂，还需要进行灭菌工艺验证；5．比较变更前后样品关键理化性质和指标。1．变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性产生较显著影响，需进行全方面研究和验证工作。2．属于Ⅲ类变更这类变更普通认为对药品质量可能产生较显著影响。①非无菌制剂—制剂生产过程或生产工艺发生重大改变。举例：例1：口服固体制剂由湿法制粒改变为干法制粒，或相反变更例2：生产过程干燥方法从烘箱干燥变为流化床干燥或相反变更等②无菌制剂－变更可能影响药品无菌确保水平。举例：例1：变更产品灭菌工艺，由除菌过滤灭菌工艺变更为终端灭菌工艺,比如:终端灭菌工艺由残余概率法变更为过分杀灭法；从干热灭菌、辐射灭菌中一个灭菌工艺变更为另一个灭菌工艺等例2：用不一样操作原理灭菌柜替换原灭菌柜例3：变更灭菌柜药品装载量和装载方式，且超出原验证范围例4：变更除菌过滤过程滤材种类或孔径例5：使用不一样容量冻干设备替换原冻干设备，或增加不一样容量冻干设备，新冻干设备与原冻干设备操作参数和总生产时间有改变。1.对变更后工艺进行验证；2.对变更后灭菌工艺进行验证；3.加速稳定性试验，且包含变更前一批产品；4.长久稳定性试验；5.变更前后产品关键性质比较。18医药保健有限公司法规符合性管理专家讲座第18页任何对生产处方改变，均需要药品监督管理部门事先同意，如删除处方中某一个辅料。变更制剂处方中已经有药用要求辅料，都需要药品监督管理部门事先同意，包含变更辅料起源、辅料型号或级别、辅料用量及变更辅料种类。在做这类变更之前，大多需要对工艺进行研究/验证、变更前后对产品关键性质影响和比较研究、进行加速稳定性试验和长久稳定性试验。依据变更程度不一样，有时还可能需要进行人体生物等效性研究和/或临床试验。与产品注册直接相关技术标准管理11-技术标准推行

19医药保健有限公司法规符合性管理专家讲座第19页产品质量标准

对注册产品质量标准任何变更都需要药品监督管理部门事先同意。标准上，要按照注册分析方法对产品做日常放行检验，假如日常放行检验采取不一样于产品注册分析方法，比如，注册分析方法是手动分析方法，而日常检验时采取是自动化分析方法，则要科学地证实两种方法等同，并有试验数据支持。不过假如需要对产品作出是否符正当定标准仲裁时，必须按照注册方法进行分析。与产品注册直接相关技术标准管理12-技术标准推行

20医药保健有限公司法规符合性管理专家讲座第20页原辅料质量标准及其采购按照要求，制剂产品使用原料药要么含有原料药进口注册证要么有原料药生产注册证，同时，原料药需要从注册文件中原料药生产商处采购。假如需要更改或添加原料生产商，在进行必要工艺验证研究和稳定性试验研究后，则需要到药品监督管理部门同意或立案。在进行必要工艺研究、产品性质对比研究和/或产品稳定性研究后，企业可自行决定是否更改非无菌制剂辅料生产商。标准上，要按照注册分析方法对原辅料做检验、用不低于注册标准程度做放行。假如日常放行检验采取是不一样于注册分析方法，要科学地证实两种方法等同性，不过假如需要对使用原辅料作出是否符正当定标准仲裁时，必须按照注册分析方法或法定方法进行检验。与产品注册直接相关技术标准管理13-技术标准推行

21医药保健有限