心肌代谢与心力衰竭心衰治疗的新思路

正常心肌能量代谢特点心肌收缩和舒张均需要能量；心脏可将储存在脂肪酸和葡萄糖中化学能转化为肌原纤维中肌动蛋白-肌球蛋白相互作用机械能；这一过程由三部分组成：（1）底物利用（2）线粒体呼吸链产生能量（ATP）（3）ATP转运和利用心肌代谢与心力衰竭心衰治疗的新思路第1页底物利用（1）脂肪酸是提供心肌能量主要底物，正常情况下心肌所需能量60%-90%来自游离脂肪酸β氧化。长链游离脂肪酸借助肉毒碱脂肽转移酶-1（CPT-1）和CPT-2，转运入线粒体，经β氧化产生乙酰辅酶A（CoA），进入三羧酸循环。心肌代谢与心力衰竭心衰治疗的新思路第2页底物利用（2）另外10%-40%能量则由碳水化合物（葡萄糖、乳酸和丙酮酸）提供：葡萄糖乳酸丙酮酸丙酮酸LDH醣酵解乙酰辅酶A丙酮酸脱氢酶（PDH）三羧酸循环心肌代谢与心力衰竭心衰治疗的新思路第3页正常心肌代谢特点LopaschukGD,StanleyWC.Circulation.1997;95:313-315.心肌代谢与心力衰竭心衰治疗的新思路第4页脂肪酸是心肌能量主要起源，平衡点是糖酵解和乳酸氧化产生丙酮酸氧化。乙酰CoA是脂肪酸和碳水化合物代谢汇合点。心肌代谢与心力衰竭心衰治疗的新思路第5页ATP生成

当心肌氧供正常时，2/3ATP是经耗氧量最高游离脂肪酸氧化路径产生代谢路径氧耗ATP生成ATP/O2评价葡萄糖氧化538ATP7.5耗氧低游离脂肪酸氧化26146ATP5.6耗氧极高无氧糖酵解02ATP酸中毒心肌代谢与心力衰竭心衰治疗的新思路第6页脂肪酸代谢在生理状态下脂肪酸是心肌供能“偏爱”物质，占ATP总量60%-90%产生一样ATP脂肪酸氧化较葡萄糖氧化需多消耗10%氧（1个O2产生5.6个ATP）

脂肪酸是更耗氧能量起源心肌代谢与心力衰竭心衰治疗的新思路第7页葡萄糖代谢消耗一样氧葡萄糖氧化产生ATP较FFA氧化高12%

（1个O2产生6.3--7.5个ATP）

在缺血状态下糖酵解成为ATP主要起源，糖有氧氧化降低产生更多乳酸脂肪酸氧化与葡萄糖氧化相互抑制在缺氧时恢复葡萄糖有氧氧化,是产生更多ATP,降低酸中毒关键FFA：游离脂肪酸心肌代谢与心力衰竭心衰治疗的新思路第8页线粒体呼吸链产生能量在线粒体中，三羧酸循环产生电子经过呼吸链复合物转移到氧上，产生跨线粒体膜质子电化学梯度，驱动F1F0ATP合成酶，使ADP磷酸化，产生ATP。心肌代谢与心力衰竭心衰治疗的新思路第9页ATP转运和利用ATP中高能磷酸键与肌酸结合，形成磷酸肌酸（CP）和ADP；磷酸肌酸由线粒体弥散至肌原纤维，在肌酸激酶催化下，重新释放出ATP，用作心肌收缩和舒张能量。

ATP+肌酸CPADP肌酸P*肌酸池肌纤维ATPATP肌酸心肌代谢与心力衰竭心衰治疗的新思路第10页磷酸肌酸磷酸肌酸由肝脏和肾脏产生，被转运至心脏，在心脏中被特殊浆膜肌酸转运体摄取储存；肌酸激酶可催化心脏总肌酸池中约2/3肌酸，使之磷酸化，形成磷酸肌酸（CP），其余1/3为游离肌酸。当能量需求增加时，CP水平下降，使ATP水平保持在正常水平。心肌代谢与心力衰竭心衰治疗的新思路第11页脂肪酸氧化和葡萄糖氧化

相互调整脂肪酸氧化代谢增加可抑制葡萄糖氧化：（1）FFA代谢增强可使心肌细胞柠檬酸含量增加，后者可抑制磷酸果糖激酶（PFK）活性；（2）FFA代谢可增加线粒体中乙酰辅酶A和还原型辅酶I（NADH）水平，抑制丙酮酸脱氢酶（PDH）活性，进而抑制葡萄糖酵解。反之，葡萄糖或乳酸增加，或胰岛素水平增加，可促进乙酰辅酶A合成，刺激丙二酰辅酶A生成，从而抑制脂肪酸氧化。心肌代谢与心力衰竭心衰治疗的新思路第12页缺血心肌能量代谢轻度缺血：心肌细胞能量代谢无显著改变；中度缺血：心肌细胞醣酵解加速，FFA氧化增强，葡萄糖氧化磷酸化过程受到抑制；重度缺血（或无血流）：FFA和葡萄糖氧化均受到抑制，葡萄糖酵解提供少许ATP成为维持心肌细胞存活唯一起源。心肌代谢与心力衰竭心衰治疗的新思路第13页中\重度缺血时能量代谢特点中重度缺血时，葡萄糖氧化磷酸化与无氧酵解不匹配,(前者受到抑制,而后者加速)；FFA氧化增强，造成FFA堆积，细胞内酸中毒，造成心肌细胞损伤或死亡。心肌代谢与心力衰竭心衰治疗的新思路第14页

FFA衍生物积聚酸中毒Ca2+过载细胞膜损伤失耦联Tani&Neely,1989Pierce&Czubryt,1995心肌缺血时：FFA供能耗氧过多会加重细胞损伤Corretal.,1984Whitmeretal.,1978心肌代谢与心力衰竭心衰治疗的新思路第15页心衰时能量代谢特点心衰主要病理改变是心室重构和心肌纤维化；心室重构使单位重量心肌毛细血管数目降低，氧弥散距离增大，心肌缺氧；衰竭心肌中ATP酶活性降低20-30%，使心肌能量利用发生障碍，因而心肌收缩力减弱。心肌代谢与心力衰竭心衰治疗的新思路第16页心衰时底物利用心衰早期：FFA利用在心衰早期无改变，或轻度增加，葡萄糖利用增加；重度心衰：FFA利用显著降低，另外重度心衰可产生胰岛素抵抗，葡萄糖利用也会降低。心肌代谢与心力衰竭心衰治疗的新思路第17页心衰时氧化磷酸化过程心衰时氧化磷酸化过程受损：（1）心衰时可能存在线粒体结构异常；（2）心衰时电子转运链复合物活性和ATP产生均降低或降低。氧化磷酸化过程受损造成能量产生降低！心肌代谢与心力衰竭心衰治疗的新思路第18页心衰时高能磷酸盐代谢严重心衰时，心肌ATP水平可能下降30-40%；磷酸肌酸（CP）水平和总肌酸水平可下降30-70%；肌酸转运体功效下调；高能磷酸化合物降低和肌酸激酶系统活性降低，可造成转运至肌原纤维能量降低，最终造成心肌收缩贮备降低。心肌代谢与心力衰竭心衰治疗的新思路第19页心衰治疗新思绪改进心肌能量代谢可能是心衰治疗新思绪：（1）适当抑制比较耗氧FFA氧化，增加葡萄糖氧化，提升心肌能量供给效率，最终到达改进心肌对底物利用，改进心脏功效；（2）改进心肌脂肪酸氧化过程；（3）改进线粒体内电子转移和氧化磷酸化过程，增加ATP合成；（4）提供外源性磷酸肌酸，或醣酵解底物；（5）提供外源性高能磷酸盐。心肌代谢与心力衰竭心衰治疗的新思路第20页ACE-I众所周知，ACE-I是治疗慢性心衰基石，其主要机制是经过抑制心衰患者过高RAAS活性，抑制心肌重构，阻断心衰病理生理过程。ACE-I也能够直接或间接地改进心肌能量代谢，增加心肌高能磷酸化合物水平，并改进心肌细胞线粒体功效。心肌代谢与心力衰竭心衰治疗的新思路第21页β受体阻滞剂（1）β受体阻滞剂是治疗慢性心力衰竭主要药品之一，它不但能够改进心衰患者临床症状，而且还能够改进心衰患者预后，降低死亡率。β受体阻滞剂治疗心衰机理？心肌代谢与心力衰竭心衰治疗的新思路第22页β受体阻滞剂（2）心衰时FFA水平升高，FFA水平与心肌磷酸激酶/ATP比值呈负相关，是心脏能量短缺标志。β受体阻滞剂能够降低心肌耗氧，抑制儿茶酚胺介导脂肪组织分解和FFA释放。β受体阻滞剂能够降低胰岛素敏感性，增加心肌对乳酸摄取。

β受体阻滞剂治疗心衰获益可能来自它对心肌代谢影响！心肌代谢与心力衰竭心衰治疗的新思路第23页曲美他嗪抑制脂肪酸β氧化，增加葡萄糖氧化，优化心肌能量供给，使心肌能量提供更有效率；能够减轻细胞内酸中毒；降低细胞内钙离子超载；增加细胞膜磷脂合成。心肌代谢与心力衰竭心衰治疗的新思路第24页KantorPf.LucienA.KozakR.LopaschukG.D.Theantianginaldrugtrimetazidineshiftscardiacenergymetabolismfromfattyacidoxidationtoglucoseoxidationbyinhibitingmitochondriallong-chain3-ketoacylcoenzymeAthiolase.CircRes.()86:580-588LopaschukG.D.Optimizingcardiacenergymetabolism:howcanfattyacidandcarbohydratemetabolismbemanipulated?CoronArteryDis()12(suppl1)s8-s11

曲美他嗪降低缺血心肌损伤，保护心肌曲美他嗪胶囊心肌代谢与心力衰竭心衰治疗的新思路第25页DiNapoliP,TaccardiAA,BarsottiA.Heart;91:161-165长久服用曲美他嗪能够显著改进左心室功效试验研究：61名患有严重缺血性心脏病冠心病患者(LVEF<40%)。曲美他嗪合并常规药品治疗

18个月。超声检测左心室功效。n=61*P<0.001**左心室功效不全心肌代谢与心力衰竭心衰治疗的新思路第26页

曲美他嗪显著改进左心室功效DiNapoliPetal.JCardiovascPharmacol.;50:585-589.*******n=61*P<0.001评价服用曲美他嗪4年，对于改进严重心肌缺血和左心室功效不全疗效。左心室功效不全心肌代谢与心力衰竭心衰治疗的新思路第27页曲美他嗪显著降低冠心病患者死亡率常规治疗+抚慰剂

常规治疗+曲美他嗪79%缺血性心肌病Ref:TaherEl-Kadyetali,AmJCardiovascDrugs

;5(4):271-278心肌代谢与心力衰竭心衰治疗的新思路第28页曲美他嗪显著改进运动功效368.7±138.8363.2±133.5440.2±138.98.43±2.38.67±2.49.39±2.5**P<0.01运动连续时间 总作功METRef:SzwedH,CardiovascDrugsTher.1999;13:217-222*糖尿病冠心病W-1W0W4秒周心肌代谢与心力衰竭心衰治疗的新思路第29页急性心肌梗死患者

PCI后严重心血管事件发生情况KeeleyEC,BouraJA,GrinesCL.Primaryangioplastyversusintravenousthrombolytictherapyforacutemyocardialinfraction:aquantitativereviewof23randomizedtrials.Lancet;361:13-20心肌代谢与心力衰竭心衰治疗的新思路第30页BonelloLetal.Heart;93:703–707.doi:10.1136/hrt..107524结论：1、PCI术前口服负荷剂量曲美他嗪60mg能够显著降低肌钙蛋白水平，降低术中缺血心肌损伤，提供心脏保护；

2、口服负荷剂量曲美他嗪60mg耐受性良好肌钙蛋白水平***-67%************P<0.01急性口服负荷剂量曲美他嗪降低PCI术中

缺血心肌损伤PCI心肌代谢与心力衰竭心衰治疗的新思路第31页曲美他嗪对于CABG患者心肌保护作用IskesenIetal.HeartSurgForum.;12(3):E175-179.结论：曲美他嗪能够保护心肌细胞免受CABG手术中缺血再灌注损伤。曲美他嗪药品干预已成为CABG手术前必要办法之一。考查患者接收搭桥手术2周前服用曲美他嗪对于搭桥患者心肌保护作用曲美他嗪对照组*1.00.80.60.40.20BeforeCABGHour2Hour18Hour48TroponinT,ng/mL*p<0.05

**CABG心肌代谢与心力衰竭心衰治疗的新思路第32页曲美他嗪组：术前一周口服曲美他嗪20mgtid，手术当日术前30分钟

60mg负荷剂量，术后服用曲美他嗪20mgtid4周；同时手术常规用药对照组：手术常规用药PCI4week1week20mgtid一周

20mgtid

4周对照组试验设计曲美他嗪(N=54)(N=47)心绞痛发作心电图改变cTnICK-MBECHO检验指标：术后24h注：术后6个月行二维超声心肌应变PCI国内最新研究术前30min60mg负荷剂量陈韵岱等，中华内科杂志,49（6）：473-476心肌代谢与心力衰竭心衰治疗的新思路第33页曲美他嗪显著改进术中心绞痛症状PCI国内最新研究研究指标曲美他嗪组空白对照组PN%N%术中心绞痛发生001225.53<0.0001陈韵岱,赵立坤等.曲美他嗪对冠状动脉介入治疗患者心脏保护作用.中华内科杂志,.6(49)6,473-476心肌代谢与心力衰竭心衰治疗的新思路第34页曲美他嗪显著降低PCI术中缺血心肌损伤PCI国内最新研究陈韵岱,赵立坤等.曲美他嗪对冠状动脉介入治疗患者心脏保护作用.中华内科杂志,.6(49)6,473-476心肌代谢与心力衰竭心衰治疗的新思路第35页曲美他嗪显著改进术中心肌缺血P=0.0002术中ST段压低

PCI国内最新研究陈韵岱,赵立坤等.曲美他嗪对冠状动脉介入治疗患者心脏保护作用.中华内科杂志,.6(49)6,473-476心肌代谢与心力衰竭心衰治疗的新思路第36页术后服用曲美他嗪显著改进左心功效曲美他嗪组与对照组在不一样时间点测得LVEF值LVEF(%)P<0.0001P=0.18PCI国内最新研究基线术后4W对照组基线术后4W曲美他嗪组陈韵岱,赵立坤等.曲美他嗪对冠状动脉介入治疗患者心脏保护作用.中华内科杂志,.6(49)6,473-476心肌代谢与心力衰竭心衰治疗的新思路第37页其它改进心肌能量代谢药品（1）雷诺嗪：抑制FFAβ氧化，优化心肌能量代谢。Etmoxir：抑制肉碱丙酰转移酶（CPT1）。Methylpalmoxira：抑制CPT1。心肌代谢与心力衰竭心衰治疗的新思路第38页其它改进心肌能量代谢药品（2）左卡尼丁：主要用于扩张性心肌病。左卡尼丁是脂肪酸代谢必需辅助因子，可将堆积乙酰辅酶A转入线粒体，促进心肌内由无氧酵解为主重新回到以脂肪酸氧化为主，使细胞内能量代谢恢复正常。同时左卡尼丁可降低FFA、长链脂酰L-卡尼丁等有害物质在心肌细胞内堆积，预防和减轻心肌损伤。心肌代谢与心力衰竭心衰治疗的新思路第39页其它改进心肌能量代谢药品（3）辅酶Q10：辅酶Q10