嘌呤代谢中两种关键酶导致痛风的机制专家讲座

嘌呤代谢紊乱与痛风

汇报人：/12/2嘌呤代谢中两种关键酶导致痛风的机制专家讲座第1页知行合一、经世致用01痛风简述02嘌呤核苷酸合成与代谢回顾03hPRS1与HGPRT异常04痛风治疗药品05日常生活管理Contents.目录嘌呤代谢中两种关键酶导致痛风的机制专家讲座第2页自强不息厚德载物TsinghuaUniversityofChina01痛风简述知行合一、经世致用嘌呤代谢中两种关键酶导致痛风的机制专家讲座第3页自强不息厚德载物TsinghuaUniversityofChina痛风（gout）：因为嘌呤代谢紊乱,造成血尿酸水平增高,和/或尿酸排泄降低而尿酸盐沉积在组织关节处疾病。知行合一、经世致用急性关节炎期及间歇期：1.在午夜或清晨突然起病，关节剧痛，数小时内抵达高峰2.受累关节出现红、肿、热、痛和功效障碍

3.首次发作累及单一关节，

单侧第1跖趾关节最常见

4.发作呈自限性，多于2周内自行缓解，红肿消退后受累关节处皮肤脱压痛风两个显著时期：嘌呤代谢中两种关键酶导致痛风的机制专家讲座第4页自强不息厚德载物TsinghuaUniversityofChina知行合一、经世致用痛风石及慢性关节炎期：

1.痛风石存在于关节周围以及鹰嘴、跟腱、髌骨滑囊处沉积

2.痛风石外观为大小不一、

隆起黄白色赘物，表面菲薄，破溃后排出白色粉状或糊状物

3.受累关节非对称性不规则肿胀、疼痛4.关节内大量沉积痛风石可造成关节骨质破坏，造成患者出现关节畸形，尤其在手和足，并可造成残疾嘌呤代谢中两种关键酶导致痛风的机制专家讲座第5页尿酸盐晶体沉积于关节、软组织和肾脏等处形成痛风石偏振光显微镜下双折光针状尿酸盐结晶嘌呤代谢紊乱造成尿酸生成增多或/和肾脏和肠道对尿酸排泄量降低血尿酸展现超饱和状态尿酸盐晶体析出自强不息厚德载物TsinghuaUniversityofChina自强不息厚德载物知行合一、经世致用痛风形成机制简述：嘌呤代谢中两种关键酶导致痛风的机制专家讲座第6页自强不息厚德载物TsinghuaUniversityofChina02嘌呤核苷酸合成与代谢回顾自强不息厚德载物知行合一、经世致用嘌呤代谢中两种关键酶导致痛风的机制专家讲座第7页自强不息厚德载物TsinghuaUniversityofChina自强不息厚德载物知行合一、经世致用从头合成路径(denovosynthesispathway)：是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成核苷酸路径。1.IMP合成IMP嘌呤代谢中两种关键酶导致痛风的机制专家讲座第8页自强不息厚德载物TsinghuaUniversityofChina自强不息厚德载物知行合一、经世致用2、AMP和GMP生成①腺苷酸代琥珀酸合成酶③IMP脱氢酶②腺苷酸代琥珀酸裂解酶④GMP合成酶嘌呤代谢中两种关键酶导致痛风的机制专家讲座第9页自强不息厚德载物TsinghuaUniversityofChina自强不息厚德载物知行合一、经世致用补救合成路径(salvagesynthesispathway)腺嘌呤+

PRPPAMP+PPiAPRT次黄嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT鸟嘌呤+

PRPPHGPRTGMP+PPi腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adeninephosphoribosyltransferase,APRT)次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase,HGPRT)方式一：利用体内现成嘌呤碱或嘌呤核苷重新合成嘌呤核苷酸方式二：人体内嘌呤核苷重新利用生成嘌呤核苷酸。腺苷激酶腺苷ATPADPAMP嘌呤代谢中两种关键酶导致痛风的机制专家讲座第10页自强不息厚德载物TsinghuaUniversityofChina自强不息厚德载物知行合一、经世致用嘌呤核苷酸分解代谢：核苷酸在核苷酸酶作用下，水解为核苷和磷酸。在核苷磷酸化酶作用下，核苷分解为碱基和戊糖-1-磷酸核苷酶核苷酶次黄苷嘌呤核苷磷酸酶次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤核苷黄嘌呤核苷酸嘌呤代谢中两种关键酶导致痛风的机制专家讲座第11页03hPRS1与HGPRT异常自强不息厚德载物知行合一、经世致用嘌呤代谢中两种关键酶导致痛风的机制专家讲座第12页自强不息厚德载物知行合一、经世致用PRS活性异常升高：

hPRS活性异常升高而造成PRPP浓度升高，高浓度PRPP造成过多嘌呤核苷酸产生，嘌呤核苷酸分解代谢产生了过高尿酸，尿酸浓度超出了肾排泄能力，结果造成尿酸在软骨组织、关节等处积累，连锁反应造成了痛风和少数袖经左面疾病。枯草杆菌Bacillus

SubtilisPRS：1.为六聚体，含有较高对称性2.每一个亚单位(Subunit)有两个结构域(Domain),活性部位位于两个结构域之间，包含来自两个亚单位残基3.激活剂Pi和抑制剂ADP结合于相同别构位点，别构位点氨基酸来自六聚体中3个亚单位4.活性位点和变构调控位点非常保守，且组成起源于不一样亚基。嘌呤代谢中两种关键酶导致痛风的机制专家讲座第13页自强不息厚德载物知行合一、经世致用编码PRPS基因一级结构中,因为点突变造成编码氨基酸残基被取代,监管机制和变构核苷酸反馈抑制机制被破坏,造成PRPS超活性。当前以发觉七种突变类型。人体组织内有三种PRPP合成酶：hPRS1,

hPRS2

和hPRS3hPRS1与hPRS2、3相比更含有组成性表示特征，在各组织细胞广泛分布，所以也是参加PRPP合成最主要PRS类型。而且当前以发觉痛风病家族PRS外显子突变均发生在PRS1基因。所以

PRS1是研究PRS缺点引发原发性痛风关键PRS。嘌呤代谢中两种关键酶导致痛风的机制专家讲座第14页

自强不息厚德载物知行合一、经世致用mhPRS1

1ATP233R-5-PhPRS1活性受各种嘌呤核苷酸负反馈抑制，包含IMP、AMP、

GMP、ADP和GDP。其中ADP是最强抑制剂，真正起抑制作用是Mg

-ADP复合物:

Mg

-ADP既能够与Mg-ATP复合物竞争结合酶活性位点，表现为竞争性抑制，也能够结合在酶别构位点，表现为非竞争性抑制。嘌呤代谢中两种关键酶导致痛风的机制专家讲座第15页hPRS1异常主要表现：1)

hPRS1

别构抑制调整异常，表现为蛋白对抑制剂ADP和GDP反馈抑制不敏感，对激活剂Pi亲和力增加，只需要很低Pi浓度就能够激活异常hPRS1。

2)过高表观酶活性，分析发觉病人体内hPRS1浓度升高，而序列分析正常，对ADP和GDP反馈抑制敏感度也是正常，对效应因子和Pi反应以及与底物R-5-P亲和力都正常，其机理尚不完全清楚。

3)对底物之一R-5-P亲和力增加。知行合一、经世致用嘌呤代谢中两种关键酶导致痛风的机制专家讲座第16页自强不息厚德载物知行合一、经世致用HGPRT活性降低：鸟嘌呤向鸟嘌呤核苷酸和次黄嘌呤核苷酸转变降低,两种嘌呤不能被再利用合成核苷酸或被去除而使终产物尿酸升高。HGPRT蛋白分子：1.展现四聚体或二聚体结构，其单体由10个β-折叠股和6个ɑ-螺旋组成，关键区域含有一个平行β-折叠(由5个β-折叠股组成)和4个ɑ-螺旋。2.含有可塑性,人游离HGPRT4个亚基相互折叠，且每个亚基均含有两个结构域在催化过程中，4个亚基出现适当移动,致使酶结构发生显著改变,方便与底物结合和催化反应进行。3.该酶结构域不会发生相对位移，蛋白肽链第137~154位氨基酸残基一直作为嘌呤(鸟嘌呤或次黄嘌呤)碱基和5′-磷酸基团结合位点而发挥作用。嘌呤代谢中两种关键酶导致痛风的机制专家讲座第17页自强不息厚德载物知行合一、经世致用HGPRT基因序列中存在突变高发位点，已经确认HGPRT突变超出300种。例：1.Yamada等报导称,他们在一个患有Lesch-Nyhan症候群小孩身上发觉了一个新突变D44Y,这种突变属于单核苷酸替换。Yamada等推测在D44Y突变患者患者体内,正常大小mRNA表示可能会降低,由此造成HPRT1酶活性缺损。2.欧洲和日本患者中同时发觉单个碱基缺失(548delT)和点突变(532+1G>C)造成剪切错误。3.在沙特阿拉伯患者中发觉13个不一样突变,它们会不一样程度地升高尿酸含量,最显著是一名患者HGPRT第103位赖氨酸被甲硫氨酸替换,造成738μmol/L高水平血液尿酸浓度。嘌呤代谢中两种关键酶导致痛风的机制专家讲座第18页04痛风治疗药品自强不息厚德载物知行合一、经世致用嘌呤代谢中两种关键酶导致痛风的机制专家讲座第19页TsinghuaUniversityofChina自强不息厚德载物知行合一、经世致用01急性痛风治疗药品传统急性痛风药品：秋水仙碱、非甾体类抗炎药、糖皮质激素或促肾上腺皮质激素用于痛风治疗中新抗炎策略：1.卡那单抗(Canakinumab)：一个单克隆抗体,是白介素家族中一员,是介导炎症反应关键成份,可中和IL-1β以抑制炎症。SchlesingerN等对CanakinumabⅢ期临床试验。证实了其在急性痛风中疗效以及在降低尿酸疗法(Uricacidloweringtherapy,ULT)期间预防效果。2.阿那白滞素(Anakinra)：一个重组IL-1β受体拮抗剂,经美国FDA同意用于治疗类风湿性关节炎和新生儿发病多系统炎症性疾病。嘌呤代谢中两种关键酶导致痛风的机制专家讲座第20页TsinghuaUniversityofChina自强不息厚德载物知行合一、经世致用02慢性痛风治疗药品别嘌呤醇COHNNNHHN别嘌呤醇核苷酸反馈嘌呤核苷酸从头合成酶NOHNNNHCH嘌呤核苷酸合成↓黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇次黄嘌呤PRPP嘌呤代谢中两种关键酶导致痛风的机制专家讲座第21页TsinghuaUniversityofChina自强不息厚德载物知行合一、经世致用03临床研究阶段新药1.3,4-二羟基-5-硝基苯甲醛(DHNB):DHNB是当前仍在研究一个新强效XOI,其含有同别嘌呤醇类似时间依赖性作用机制。一些研究表明,假如与别嘌呤醇共同给药,在低剂量下只含有较低毒性,但能提升治疗效果。另外,DHNB含有直接抗氧化能力,可降低自由基和活性氧产生。2.托匹司他(Topiroxostat)：Topiroxostat是一个非嘌呤类似物选择性XOI,最近在Ⅲ期临床试验中显示,对于200mg别嘌呤醇非劣效性。全部治疗组疗效均高于临床试验中常见疗效,使用Topiroxost治疗患者,有72.4%SUA水平低于6mg·dL-1,而别嘌呤醇组为73.3%。3.聚乙二醇重组尿酸酶：聚乙二醇重组尿酸酶是一个重组聚乙二醇化尿酸酶,可降解尿酸,能够将血清尿酸代谢为尿囊素,尿囊素是一个惰性,易于排泄代谢物。嘌呤代谢中两种关键酶导致痛风的机制专家讲座第22页05日常生活管理自强不息厚德载物知行合一、经世致用嘌呤代谢中两种关键酶导致痛风的机制专家讲座第23页少吃高嘌呤食物,比如虾、螃蟹、动物内脏等食物。控制体重少饮酒，尤其是啤酒预防关节损伤、关节受凉总结与致谢自强不息厚德载物知行合一、经世致用02嘌呤代谢中两种关键酶导致痛风的机制专家讲座第24页参考文件：自强不息厚德载物知行合一、经世致用1.痛风及其治疗和预防[N]沈怡澄茅建春上海中医药报-05-180032.痛风药品研究进展[J]林佳俊王进任耀坤周爱华药学与临床研究,27(03),216-2203.高尿酸血症和痛风遗传学研究进展[J]郑敏麻骏武遗传,38(04),300-313DOI:10.16288/j.yczz.15-384.人磷酸核糖焦磷酸合成酶（hPRS）致痛风病