先天性骨髓衰竭综合征专家讲座

什么是先天性骨髓衰竭综合征？是一组少见遗传性异质性疾病，以骨髓造血衰竭、先天畸形及易患肿瘤为主要特点。先天性≠家族性先天性≠儿童发病骨髓衰竭≠全血细胞降低不一样类型骨髓衰竭性疾病治疗标准不一样先天性骨髓衰竭综合征专家讲座第1页常见种类范可尼贫血（Fanconianemia）先天性角化不良（Dyskeratosiscongenita）舒-戴二氏综合征（Shwachman-Diamondsyndrome）先天性纯红细胞再生障碍性贫血（Diamond-Blackfananemia）先天性无巨核细胞血小板降低症（Congenitalamegakaryocyticthrombocytopenia）重度先天性中性粒细胞缺乏症（Severecongenitalneutropenia）先天性骨髓衰竭综合征专家讲座第2页范科尼贫血（FanconiAnemia，FA）最常见，发病率为1-5/106DNA损伤修复障碍细胞存在自发染色体断裂对DNA交联剂，如二环氧丁烷(DEB)、丝裂霉素(MMC)高度敏感现最少13种基因(FA-A，FA-B，FA-C，FA-D1，FA-D2．FA-E，FA-F，FA-G，FA-l，FA-j，FA-L。FA-M，FA-N)缺失或突变能够造成FA表型。常染色体隐性遗传X染色体性联遗传(FANCB亚型)。先天性骨髓衰竭综合征专家讲座第3页临床表现复杂多样先天畸形骨髓造血衰竭肿瘤易感性先天性骨髓衰竭综合征专家讲座第4页先天畸形生长迟缓、皮肤色素从容(咖啡牛奶斑)小头畸形、小眼畸形骨发育异常拇指缺如、多指、第一掌骨发育不全、尺骨畸形、脊柱侧凸等马蹄肾生殖器畸形十二指肠闭锁先天性心脏病神经系统异常约三分之一患者无显著躯体畸形先天性骨髓衰竭综合征专家讲座第5页骨髓造血衰竭多数患者出生时检验血常规正常5～10岁(中位年纪7岁)时出现进行性骨髓造血衰竭多进展为重度全血细胞降低先天性骨髓衰竭综合征专家讲座第6页易患肿瘤易进展为MDS/AML（中位发生AML时间为14岁）部分以MDS/AML起病易患实体瘤（中位发生时间为26岁）头颈部鳞状细胞癌妇科鳞状细胞癌食道癌肝脏肿瘤脑肿瘤皮肤肿瘤肾脏肿瘤先天性骨髓衰竭综合征专家讲座第7页诊疗依据临床特征身体畸形试验室检验染色体断裂试验彗星试验流式细胞仪检测细胞周期免疫印迹法检测FANCD2-L基因突变分析先天性骨髓衰竭综合征专家讲座第8页治疗标准羟甲烯龙2-5mg/kg.d，早期患者，75％患者对雄激素有反应起效慢(2～12个月)治疗反应不完全。与强松2mg/kg.d联合使用能够降低肝脏毒性EPO、G-CSF、GM—CSF、IL一3等造血细胞生长因子对部分患者可有一过性疗效造血干细胞移植是当前唯一能彻底治愈疗法先天性骨髓衰竭综合征专家讲座第9页预后平均生存时间为23年左右50岁时累计发生率骨髓造血衰竭90％血液系统恶性肿瘤40％非血液恶性肿瘤35%移植后要定时监测移植后8～9年为继发肿瘤高峰时期移植后20年发生实体瘤风险为42％先天性骨髓衰竭综合征专家讲座第10页先天性角化不良发病率约为1/106端粒维持缺点发病相关基因有四个X连锁遗传DKCl基因(定位于Xq28)常染色体显性遗传TERC常染色体显性遗传TERT常染色体隐性遗传NOPl0先天性骨髓衰竭综合征专家讲座第11页临床表现复杂多样外胚层发育不良为主征经典三联征趾指甲角化不良、皮肤色素从容、口腔黏膜白斑出生时正常2-3岁时在皮肤暴露部位出现网状异色病样改变5-13岁出现甲营养不良或脱落，有时伴化脓性甲沟炎白斑可出现在任何黏膜部位最常累及口腔黏膜、食管、尿道和泪管造成口腔黏膜白斑、吞咽与排尿困难或泪溢先天性骨髓衰竭综合征专家讲座第12页临床表现骨髓造血衰竭多发生在20岁左右40岁时94％患者出现骨髓造血衰竭易出现肺部并发症(肺纤维化)肝纤维化、股骨头缺血性坏死、智力障碍约10％患者进展为MDS/ALL实体瘤主要是头颈部鳞状细胞癌（60%）、肛门及结肠癌（15%）和皮肤癌先天性骨髓衰竭综合征专家讲座第13页诊疗依据临床特征辅助检验经过流式细胞仪和荧光原位杂交方法检测外周血白细胞端粒长度基因检测组织病理检验对本病诊疗无意义，但有利于除外皮肤黏膜肿瘤先天性骨髓衰竭综合征专家讲座第14页治疗标准早期50％～70％患者对雄激素治疗有反应G-CSF和EPO有一过性治疗反应造血干细胞移植是唯一能彻底治愈疗法移植预处理方案要防止损伤肺脏药品先天性骨髓衰竭综合征专家讲座第15页预后中位发生肿瘤年纪为28岁50岁时肿瘤发生率为35％主要死亡原因骨髓衰竭/免疫缺点(60％～70％)肺部并发症(10％～15％)恶性肿瘤(5％～10％)先天性骨髓衰竭综合征专家讲座第16页舒-戴二氏综合征核糖体合成缺点疾病造血干细胞缺点基质细胞缺点细胞凋亡增加端粒缩短加速突变基因SBDS（7q11），90％以上患者存在本基因突变先天性骨髓衰竭综合征专家讲座第17页临床表现胰腺外分泌功效不全血清胰蛋白酶原、脂肪酶和淀粉酶降低。婴儿期出现消化道吸收不良及脂肪泻、营养不良，伴随年纪增加逐步减轻中性粒细胞降低重复细菌、真菌等感染躯体畸形约半数患者有骨干骺端软骨发育不良、肋骨胸骨发育异常身材矮小、腹部膨隆，鱼鳞样皮疹、毛发稀少、肝肿大，牙齿发育不良、皮肤色素从容等学习困难先天性骨髓衰竭综合征专家讲座第18页血液系统异常中性粒细胞降低，最常见（88％～100％）其中1/3慢性、2/3间断性全血细胞降低，约20％(10％～65％)高风险进展为MDS/AMLAML发生年纪1～43岁骨髓细胞遗传学异常至今未发觉非血液系统肿瘤先天性骨髓衰竭综合征专家讲座第19页诊疗依据胰腺外分泌功效不全血清胰蛋白酶原、脂肪酶和淀粉酶降低粪便中脂肪含量异常增多MRI或CT可见胰腺被脂肪组织侵犯中性粒细胞降低骨髓造血衰竭等临床表现SBDS基因突变分析先天性骨髓衰竭综合征专家讲座第20页治疗标准胰腺功效不全口服补充胰酶，低脂饮食，服用脂溶性维生素中性粒细胞缺乏重复感染者G-CSF可提升中性粒细胞计数贫血或血小板降低雄激素偶可有作用唯一治疗方法是造血干细胞移植注意防止心脏毒性先天性骨髓衰竭综合征专家讲座第21页预后中位生存时间为35年中位发生肿瘤年纪为18岁（2-43岁）50岁时肿瘤发生率为71％全部患者应监测血常规、骨髓穿刺，评价骨髓增生情况及有没有染色体异常先天性骨髓衰竭综合征专家讲座第22页先天性纯红细胞再生障碍性贫血核糖体合成障碍性疾病原癌基因cmyc激活等常染色体显性遗传先天性骨髓衰竭综合征专家讲座第23页临床表现血液系统异常主要累及红系细胞出生时即有贫血35％先天畸形较轻颅面畸形、桡骨异常、心脏及肾脏结构异常等肿瘤发生率相对较低血液肿瘤或实体瘤（1.9%）骨肉瘤最为常见先天性骨髓衰竭综合征专家讲座第24页诊疗依据先天性骨髓衰竭综合征专家讲座第25页治疗标准首选皮质类固醇激素推荐泼尼松天天2mg/kg。迟缓减量至最小维持剂量浓缩红细胞输注治疗应去铁治疗重组IL一3对部分患者可能有效造血干细胞移植HLA相协议胞供者移植显著好于无关供者移植5年生存率分别为(72.7±10.7)％和(19.1士11.9)%先天性骨髓衰竭综合征专家讲座第26页预后25％患者可出现自发缓解中位生存时间为39年75%患者对皮质类固醇激素治疗有反应仅少数患者可获连续性缓解超出80%激素有效患者成为皮质类固醇激素依赖者HLA相协议胞供者移植5年生存率可达70%以上先天性骨髓衰竭综合征专家讲座第27页重型先天性中性粒细胞缺乏症少见病常染色体显性遗传ELA2(60％-80%)，GFI1(2%)常染色体隐性遗传HAX1X连锁性联遗传WAS临床表现婴儿期起中性粒细胞绝对值低于0.5×109/L频繁严重感染无特征性先天畸形有发生白血病风险无继发实体瘤和再障报道先天性骨髓衰竭综合征专家讲座第28页诊疗依据临床表现1个月内最少3次中性粒细胞严重降低排除循环性中性粒细胞降低、免疫性中性粒细胞降低和脾功效亢进骨髓检验显示早幼粒细胞发育停滞排除早期MDS和白血病基因检测先天性骨髓衰竭综合征专家讲座第29页治疗标准一线治疗为G-CSF5-10ug/kg·d或隔天一次90％患者有效对G-CSF治疗无效或转变为MDS/AML患者造血干细胞移植是主要治疗方法20岁后白血病累计发生率为25％以上先天性骨髓衰竭综合征专家讲座第30页先天性无巨核细胞血小板降低症极为少见常染色体隐性遗传c-mpl基因突变临床表现婴儿血小板降低性紫癜通常无先天性躯体畸形相关检测骨髓巨核细胞降低或缺如血清TPO水平升高50％患者5岁前进展为全血细胞降低，也有进展为AML/MDS先天性骨髓衰竭综合征专家讲座第31页小结临床工作中需要认真区分先天性及取得性骨髓衰竭性疾病经典IBMFS患者有特征性临床表现及试验室检验临床医师需要仔细问询病史和进行体格检验注意问询死胎及相关家族史条件允许时需行基因检测先天性骨髓衰竭综合征专家讲座第32页病例患儿，男，12岁乏力、间断鼻衄1年病初血常规WBC2.39×109/L，Hgb69g/L，Plt10×109/L。经骨髓穿刺、活检等相关检验诊疗为再生障碍性贫血给予环孢素、抗胸腺细胞球蛋白治疗，症状未缓解既往