总论药理学专业知识专家讲座

第一章

药理学总论—绪言Pharmacology总论药理学专业知识专家讲座第1页教学要求一、掌握药效学、药动学概念。二、熟悉药品含意。三、了解药理学性质，在医学教学中地位，药理学发展史。Pharmacology总论药理学专业知识专家讲座第2页一、药理学性质与任务

药理学（Pharmacology）：药品药效学机体(病原体)药动学药理学两个关键内容药效学（Pharmacodynamics）药动学（Pharmacokinetics）药品（drug）：是指能够改变或查明机体生理功效及病理状态，用以预防、治疗和诊疗疾病化学物质。Pharmacology总论药理学专业知识专家讲座第3页药品效应动力学（Pharmacodynamics）药品代谢动力学（Pharmacokinetics）作用、作用机制吸收、分布、代谢、排泄总论药理学专业知识专家讲座第4页药理学任务

Pharmacology说明药品作用及作用机制，为临床合理用药提供理论依据研究开发新药不可缺乏临床前研究主要步骤为其它生命科学研究探索提供主要科学依据和研究方法基础医学————临床医学

桥梁学科医学————药学理论科学实践科学学科特点:总论药理学专业知识专家讲座第5页Pharmacology试验性学科：不一样于其它药学学科(药品化学等),以机体为对象,以生理、生化、病理学等为基础。试验方法：（1）试验药理学方法：用健康整体、离体组织、细胞等观察药品作用。（2）试验治疗学方法：用动物病理模型、器官，在体内外观察药品作用。（3）临床药理学方法：以人为研究对象，评价药品有效性和安全性。安全性。总论药理学专业知识专家讲座第6页二、药品与药理学发展史

1.上古时代2.公元1世纪前后3.明代4.19世纪初5.迄今Pharmacology三、新药开发与研究.新药：总论药理学专业知识专家讲座第7页一、临床前研究药学研究：工艺路线、理化性质、质量标准、稳定性药效学研究毒理学研究二、临床研究一期临床二期临床三期临床三、上市后药品监测（四期）Pharmacology.新药研究过程总论药理学专业知识专家讲座第8页第二节药品效应动力学

pharmacodynamics

总论药理学专业知识专家讲座第9页

pharmacodynamics

教学要求一、掌握药品不良反应、副作用、毒性作用、治疗指数、受体激动剂、阻断剂、竞争性拮抗、非竞争性拮抗、安全范围、效价强度、效能等概念及含义。二、熟悉量效关系、半数有效量、半数致死量、药品作用机制、受体、亲和力等含义。总论药理学专业知识专家讲座第10页药品基本作用BasicEffectsofDrugs一、药品作用和药理效应(Drugaction&Pharmacologicaleffect)1.药品作用:药品对机体细胞初始作用（动因）特异性（specificity）——化学反应专一性选择性（selectivity）总论药理学专业知识专家讲座第11页2.药理效应：引发机体反应（结果）

机体器官原有功效水平改变兴奋(Excitation)：功效增强抑制(Inhibition)：功效降低二、治疗效果（疗效，therapeuticeffect）有利于改变病人生理、生化和病理过程，使机体恢复正常结果。1.对因治疗（etiologicaltreatment）2.对症治疗（symptomatictreatment）

pharmacodynamics总论药理学专业知识专家讲座第12页

三、不良反应（Adversereaction）

adversereaction定义：与用药目标无关，并为病人带来不适或痛苦反应药源性疾病（drug-induceddisease）1.副反应（sidereaction）

药品在治疗剂量出现与用药目标无关作用

治疗剂量，固有作用，选择性低，可预料不可防止，随用药目标不一样而改变2.毒性反应（toxicreaction）药品在剂量过大或在体内蓄积过多时发生危害性反应

用量大，可预知，应防止

急性毒性CVS、CNS、R

慢性毒性肝、肾、骨髓、内分泌特殊毒性三致：致癌、致畸、致突变总论药理学专业知识专家讲座第13页3.后遗效应(residualeffect）

停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残余药理效应短期；长久4.停药反应（withdrawalreaction）

突然停药，原有疾病(症状）加剧，又称回跃反应5.变态反应（allergicreaction）

特点：致敏物：药品代谢产物杂质免疫反应半抗原与剂量无关与药品原有效应无关药理性拮抗药无效总论药理学专业知识专家讲座第14页（六）特异质反应

特点：非免疫反应高敏体质严重程度与剂量相关症状与药品固有作用相关药理性拮抗药有效

adversereaction总论药理学专业知识专家讲座第15页

pharmacodynamics什么是量效关系？怎样反应量效关系？从量效曲线上应掌握药理学基本概念。二、药品剂量与效应关系总论药理学专业知识专家讲座第16页

pharmacodynamics量效关系——药理效应与剂量在一定范围内成百分比，即药品效应随剂量（或浓度）增加而对应增加，二者之间关系以图解制成曲线，称量效曲线。效应—纵坐标，剂量——横坐标。将横坐标改成对数剂量则呈对称S型曲线。量反应——效应强弱呈连续增减改变，可用详细数量或最大反应百分率表示。总论药理学专业知识专家讲座第17页

药品作用量效关系曲线阈剂量（最小有效量）效能(最大药理效应)效价量反应无效量中毒量致死量有效量（治疗量）总论药理学专业知识专家讲座第18页最大效应（Emax）：伴随剂量或浓度增加，效应也增加，当效应增加到一定程度后，若继续增加药品浓度或剂量而效应不再继续增强，这一药理效应极限称最大效应，也称效能（efficacy）。半最大效应浓度（EC50）：引发50%最大效应浓度。效价强度：是指能引发等效反应相对浓度或剂量。最小有效量（最低有效浓度）：刚能引发效应最小药量或最小药品浓度，亦称阈剂量或阈浓度。总论药理学专业知识专家讲座第19页总论药理学专业知识专家讲座第20页

pharmacodynamics质反应：药理效应不是伴随药品剂量或浓度增减呈连续性量改变，而表现反应性质改变。质反应以阳性或阴性、全或无方式表示半数有效量（ED50）——在一群动物中引发半数动物呈阳性反应剂量。EC50——半数有效浓度。半数致死量（LD50）——在一群动物中引发半数动物死亡剂量。半数致死浓度（LC50）。总论药理学专业知识专家讲座第21页

图质反应频数分布曲线和累加量效曲线

频数分布曲线:100个人有效剂量分布情况（常态曲线）累加量效曲线：频数分布曲线中每个长方形累加曲线质反应半数有效量（ED50）半数致死量(LD50)总论药理学专业知识专家讲座第22页Dose-effectrelationship安全性评价指标

1.治疗指数（TherapeuticIndex,TI）=LD50/ED50

2.安全范围ED95~LD5之间距离95%有效量5%致死量总论药理学专业知识专家讲座第23页药品治疗指数和可靠安全系数

安全范围：ED95/LD5之间距离，安全范围=LD5/ED95安全系数：ED1/LD99之间距离，安全范围=LD1/ED99安全系数〈1，说明有效剂量与致死量有重合，是不安全

总论药理学专业知识专家讲座第24页三、药品作用机制1、理化性质改变：如：抗酸药多为无机弱碱性药品，可中和胃酸，用于治疗消化性溃疡。2、参加或干扰细胞代谢过程：如5-氟尿嘧啶结构与尿嘧啶相同，掺入癌细胞DNA及RNA中干扰蛋白合成而发挥抗癌作用

3、影响本身活性物质：如阿司匹林等解热镇痛药可抑制PG合成发挥解热镇痛、抗炎作用。

4、影响细胞离子通道：抗心律失常药可分别影响钠、钾、钙通道从而纠正心律失常。5、影响酶活性：磺胺药竞争性抑制二氢叶酸合成酶6、影响免疫机制:除免疫血清及疫苗外，免疫增强药及免疫抑制药（如环孢霉素）经过影响免疫机制发挥疗效

7、受体机制总论药理学专业知识专家讲座第25页drugandreceptor认识过程:

Ehrlich和Langley于19世纪末提出受体概念和特征：蛋白质胞膜、胞浆、细胞核极高识别能力配体

a)内源性，激素、神经递质、血管活性物质

b)外源性灵敏性特异性饱和性可逆性可解离，可置换多样性四、药品作用受体机制20总论药理学专业知识专家讲座第26页总论药理学专业知识专家讲座第27页受体类型drugandreceptor（一）G--蛋白偶联受体：由单一肽链重复7次穿透细胞膜而成。G--蛋白（鸟苷酸结合调整蛋白）存在于细胞膜内侧，由α、β、γ3个亚单位组成。兴奋性G蛋白（Gs，如β、D1、H2受体）:激活腺苷酸环化酶（AC）,使胞内cAMP↑，cAMP激活蛋白激酶A(PKA),使胞内许多蛋白酶磷酸化，产生效应。抑制性G蛋白（GI，如α、D2、M2受体）:抑制AC,使cAMP↓如肾上腺素、M-乙酰胆碱、多巴胺等受体。

总论药理学专业知识专家讲座第28页（二）配体门控离子通道受体：

由单一肽链重复穿透细胞膜4次，组成1个亚单位，由4—5个亚单位组成离子通道受体。

受体激活时，通道开放，引发细胞膜去极或超极化，产生效应。如乙酰胆碱N受体，被乙酰胆碱激活，开放Na+通道，细胞膜去极，肌肉收缩。GABA受体为Cl-通道。

drugandreceptor总论药理学专业知识专家讲座第29页drugandreceptor（三）酪氨酸激酶偶联受体：细胞外片段：与配体结合跨膜片段：穿透细胞膜细胞内片段：含酪氨酸激酶，当受体激活，激活该酶，使酪氨酸磷酸化，激活胞内蛋白激酶，促进DNA,RNA,蛋白质合成，产生效应,如生长因子受体等。

胰岛素和一些生长因子受体总论药理学专业知识专家讲座第30页drugandreceptor（四）胞内受体：皮质激素、性激素、甲状腺激素、Vit.D受体受体位于细胞内，如甲状腺素受体在细胞内；性激素受体存在于胞浆，激素与受体结合后促进DNA转录，及功效蛋白质合成。（五）其它酶类受体鸟苷酸环化酶（guanylatecyclase，GC）：膜结合酶、胞浆心钠肽（atrialnatriureticpeptides）（＋）GC，GTP——cGMP——effects总论药理学专业知识专家讲座第31页受体与药品相互作用占领学说：受体与药品结合，被激动才产生作用，效应与受体占领多少呈百分比，全部占领产生最大效应。

D+RDRE

[RT]=[R]+[DR]

代入KD=[D][R][DR]KD=[D]（[RT]-[DR]）[DR]drugandreceptor总论药理学专业知识专家讲座第32页E=[DR]=[D]Emax[RT]KD+[D][D]=0E=0[D]>>>KDE=Emax

KD=[D][DR]=50%[RT]drugandreceptor总论药理学专业知识专家讲座第33页亲和力

KD（平衡解离常数）：表示药品与受体亲和力，其意义是引发最大效应二分之一时所需药品剂量。单位(浓度单位mol/L)KD越大,药品与受体亲和力越小(反比)

pD2

亲和力指数(正比)

pD2=-㏒KD

drugandreceptor总论药理学专业知识专家讲座第34页内在活性：决定药品与受体结合时产生效应大小性质

E=

[DR]Emax[RT]drugandreceptor（0≤

≤1）

当两药亲和力相等时，其效应强度取决于内在活性强弱，当内在活性相等时，则取决于亲和力大小总论药理学专业知识专家讲座第35页作用于受体药品分类（一）激动药（Agonist）：现有亲和力又有内在活性，能与受体结合并激动受体产生效应。1.完全激动剂（fullagonist）:有较强亲和力和较强内在活性(

=1),与受体结合后激动受体产生较强效应。

Morphine

2.部分激动药（Partialagonist）：有较强亲和力,但内在活性不强(0<

<1),与受体结合后，产生较弱激动效应，与激动剂并用还可拮抗激动剂部分效应。pentazocine

drugandreceptor（二）拮抗药（Antagonist）:有较强亲和力而无内在活性（

=0），能结合受体，其本身不产生作用。但却能阻断激动剂与受体结合,拮抗激动剂作用。（产生与激动剂相反作用）Atropine总论药理学专业知识专家讲座第36页1.竞争性拮抗药（Competitiveantagonist）definition：与激动药竞争同一受体，可逆性结合，增加激动药剂量后使量效曲线平行右移，最大效应不变。拮抗参数（antagonistparameter，pA2）：激动剂与拮抗剂适用时，2倍浓度激动药所产生效应等于未加入拮抗药时激动剂所引发效应，则所加入拮抗药摩尔浓度负对数值为pA2，表示竞争性拮抗药作用强度。

pA2越大，拮抗作用越强判断激动药性质drugandreceptor总论药理学专业知识专家讲座第37页2.非竞争性拮抗药(Noncompetitiveantagonist,Irreversibleantagonist)definition：在拮抗药作用下，激动药亲和力和内在活性均降低，使量效曲线右移，最大反应降低。drugandreceptor总论药理学专业知识专家讲座第38页总论药理学专业知识专家讲座第39页

drugandreceptor受体调整受体增敏（向上调整）：受体数目增多，亲和力或效应力增强。因受体激动药水平降低或长久应用拮抗药使反应敏化。如连续使用受体阻断药。如突然停用普萘洛尔引发“反跳”现象。受体脱敏（向下调整）：受体数目降低，亲和力或效应力减弱。长久使用一个激动药后，组织或细胞对激动药敏感性和反应性下降现象。如长久使用胰岛素，使胰岛素受体降低，是药品耐受性原因之一。总论药理学专业知识专家讲座第40页第三节药品代谢动力学

Pharmacokinetics总论药理学专业知识专家讲座第41页药品分子跨膜转运

一、被动转运1.滤过（水溶性）2.简单扩散（脂溶性）3.易化扩散（需载体）大多数药品转运方式属于简单扩散。药品理化特征对被动转运有一定影响，如分子量、脂溶性、极性、解离度等。非解离型、极性小、脂溶性大药品易经过细胞膜，相反不易经过细胞膜。二、主动转运Pharmacokinetics总论药理学专业知识专家讲座第42页弱酸性或弱碱性药品离子化程度由其pKa及其所在溶液pH而定。可影响药品跨膜被动转运，进而影响药品吸收分布排泄。pKa:药品在溶液中50％离子化时pH总论药理学专业知识专家讲座第43页

离子障（iontrapping）离子型药品被限制在膜一侧，不可自由穿透，称为离子障

[非离子型即分子型脂溶性好，可自由穿透]总论药理学专业知识专家讲座第44页体液pH对药品简单扩散影响体液pH

弱酸性药弱碱性药

酸性

非离子型多非离子型少脂溶性高脂溶性低扩散易 扩散难碱性非离子型少非离子型多脂溶性低脂溶性高扩散难 扩散易同环境下不易解离，脂溶性大，易跨膜转运相反环境下易解离，脂溶性小，不易跨膜转运总论药理学专业知识专家讲座第45页Pharmacokinetics药品体内过程药品体内过程机体对药品处置（disposition）

吸收(absorption)

分布(distribution)

代谢(metabolism)

排泄(excretion)总论药理学专业知识专家讲座第46页Pharmacokinetics药品体内过程药品体内过程机体对药品处置（disposition）

吸收(absorption)

分布(distribution)

代谢(metabolism)

排泄(excretion)总论药理学专业知识专家讲座第47页absorption一、吸收（一）消化道给药口服(peros)首关消除(firstpasselimination)方式舌下(sublingual)

直肠(perrectum)口服：小肠粘膜吸收部位舌下：颊粘膜直肠：直肠粘膜

总论药理学专业知识专家讲座第48页absorption（二）注射给药静脉注射(intravenousinjection,iv)

静脉滴注(intravenousinfusion,ivindrop)

肌肉注射(intramuscularinjection,im)

皮下注射(subcutaneousinjection,sc)（三）呼吸道给药肺泡吸收5

m左右微粒小支气管沉积10

m左右微粒鼻咽部喷雾剂（四）经皮给药脂溶性促皮吸收剂不一样给药路径吸收次序：吸入>舌下>直肠>肌肉注射>皮下注射>口服>皮肤总论药理学专业知识专家讲座第49页

distribution二、分布影响分布原因：（一）血浆蛋白结和率与血浆蛋白结合D+PDP

竞争置换结合型99%游离型1%

结合型98%游离型2%（二）体液pH和药品解离度胞内外分布pH7.4

pH7.0总论药理学专业知识专家讲座第50页（四）器官血流量再分布distribution(三)组织亲和力（五）体内屏障血脑屏障胎盘屏障血眼屏障以肝、肾、脑，心血流量多IV硫贲妥钠：（再分布）先到血量多、类脂质高脑，快速麻醉（起效快）后到血量少脂肪组织，快速清醒（维持时间短）总论药理学专业知识专家讲座第51页

metabolism三、生物转化（代谢）定义后果：代谢失活；代谢活化，毒性增加步骤：Ⅰ相反应（第一步）氧化

还原

水解极性增加Ⅱ相反应（第二步）结合反应极性深入增加葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸总论药理学专业知识专家讲座第52页metabolism部位：肝脏微粒体主要酶系：细胞色素P450酶系统（cytochromeP450enzymaticsystem）临床意义：肝药酶诱导剂肝药酶抑制剂药品相互作用总论药理学专业知识专家讲座第53页总论药理学专业知识专家讲座第54页总论药理学专业知识专家讲座第55页

excretion四、排泄1.肾脏肾小球滤过肾小管主动分泌通道重吸收尿液pH2.消化道排泄胆汁排泄肠肝循环（hepato－enteralcirculation）

3.其它排泄路径:汗液、泪液、乳汁、皮肤、毛发等25总论药理学专业知识专家讲座第56页肾小管分泌过程中竞争抑制药品药物竞争抑制药品丙磺舒青霉素萘普生水杨酸类丙磺舒保泰松吲哚美辛双香豆素氯磺丙脲保泰松乙酰苯磺酰环己脲羟基保泰松青霉素总论药理学专业知识专家讲座第57页23总论药理学专业知识专家讲座第58页

metabolism体内药品药量—时间关系（血药浓度改变规律）时量关系与时量曲线（药时曲线）时量关系（曲线）：血药浓度随时间而改变规律。包含潜伏期、连续期、残余期。

总论药理学专业知识专家讲座第59页体内药量时-量（效）关系

单次血管外给药后药－时曲线峰值(Cmax)

达峰时间(Tpeak)

血浆半衰期(t1/2)

曲线下面积(AUC)总论药理学专业知识专家讲座第60页eliminationkinetics房室模型药品消除动力学过程含义：血药浓度随时间而衰减规律dCdt=-keCn通式：当n=1时，体内药品按一级动力学消除，即dCdt=-keCt时药量Ct与初始药量(t=0)C0关系Ct=C0elgCt=_ket2.303+lgC0_ket总论药理学专业知识专家讲座第61页eliminationkineticst=lgC0Ct×2.303ket1/2时Ct=C02t1/2=ke0.693当n=0时，体内药品按零级动力学消除，即dCdt=-k0（零级消除速率常数）积分得：Ct=-k0t+C0t1/2=0.5C0k0一些药品在体内可表现混合动力学，即在低浓度或低剂量时，按一级动力学消除，到达一定高剂量或高浓度时，按零级动力学消除。2931总论药理学专业知识专家讲座第62页

eliminationkinetics一级消除动力学特点：

1.进入体内药量远远小于机体转运能力。2.药品消除速率与血中药品浓度成正比，即3.药品在体内按恒比消除。4.半衰期恒定。5.给药1次，约经4~5个半衰期，药品几乎完全消除，连续恒速恒量给药，约经过4~5个半衰期到达稳态血药浓度。6.线性动力学。dCdt=-kCt1/2=0.693ke总论药理学专业知识专家讲座第63页

eliminationkinetics零级消除动力学特点：1.进入体内药量大于机体转运能力。2.药品消除速率恒定，与血药浓度无关。3.药品在体内恒量消除。（Vmax）4.半衰期长短随血药浓度改变而改变，与血药浓度成正比。5.没有稳态血药浓度。6.非线性动力学。dCdt=-k0t1/2=0.5C0k027总论药理学专业知识专家讲座第64页100806040200100501051血浆药品浓度血浆药品浓度一级零级一级零级时间时间图1零级消除动力学和一级消除动力学药-时曲线

左图为常规坐标图，右图为半对数坐标图26272425总论药理学专业知识专家讲座第65页

metabolism绝对生物利用度生物利用度：药品吸收进人体循环百分率。

生物利用度=AD×100%F=口服等量药品AUC×100%静注等量药品AUC

相对生物利用度F=受试药AUC×100%标准药AUC生物等效性惯用药动学参数及意义总论药理学专业知识专家讲座第66页总论药理学专业知识专家讲座第67页

metabolism表观分布容积Vd：当血浆和组织内药品分布到达平衡后，体内药品按此时血浆药品浓度在体内分布时所需体液容积.Vd=可反应药品在体内分布广泛程度。消除半衰期（t1/2）：血药浓度下降二分之一需要时间.可确定给药间隔时间；预测连续给药到达稳态血药浓度时间和停药后基本消除时间。血浆去除率CL：单位时间多少容积血浆中药品被机体去除

CL=k•Vd或0.693•Vd/t1/2(L/h)DC0(mg)(mg•L-1)总论药理学专业知识专家讲座第68页屡次给药血药浓度改变和给药方案01234567血浆药品浓度210Css.maxCss.min波动度稳态浓度图2屡次间歇给药药-时曲线时间（半衰期）总论药理学专业知识专家讲座第69页屡次给药稳态血浆浓度稳态浓度：按照一级动力学规律消除药品，其体内药品总量伴随不停给药而逐步增多，直至从体内消除药品量和进入体内药品量相等时，体内药品总量不再增加而到达稳定状态，此时血浆药品浓度称为稳态浓度（坪浓度）。以固定剂量和间隔给药或恒速静脉滴注，经4--5个半衰期可达稳态浓度。1、等量分次给药坪浓度高低与一日总量成正比波动范围与每次用药量成正比总论药理学专业知识专家讲座第70页

metabolism2、负荷量——维持量方案3、间歇给药4、给药方案个体化总论药理学专业知识专家讲座第71页第四节

影响药品效应原因

influenceafactorsofeffect总论药理学专业知识专家讲座第72页药品方面原因剂量、药品剂型、给药路径、用药时间和次数药品相互作用：如协同（相加，增强）和拮抗机体原因一、年纪

（一）小儿：新生儿、婴幼儿肝、肾、神经系统发育不全，氯霉素引发灰婴综合征；阿片类易中毒；新生儿肾功效为成人20%，庆大霉素t1/2为18h,是成人9倍。

（二）老人：指65岁以上，机能↓（75岁降低50%），肾排泄药品↓，氨基甙类、地高辛t1/2延长，易中毒，降低药量。老年人药量=3/4成人量。总论药理学专业知识专家讲座第73页二、性别

妊娠期：禁用致畸药、影响胎儿发育药品。

哺乳期：禁用影响婴幼儿发育药，如抗甲状腺药。月经期：不宜用剧泻药以防盆腔充血；抗凝血药可致出血过多。三、遗传原因异卵双生子双香豆素t1/2比同卵双生子高6-22倍（一）遗传多态性：药品转运蛋白、代谢酶、受体