型糖尿病治疗进展专家讲座

糖尿病治疗面临困境型糖尿病治疗进展专家讲座第1页低血糖：血糖控制主要障碍低血糖风险每100人年低血糖风险病人百分比DCCTUKPDSHbA1c:常规治疗组：8.9%强化治疗组：7.1%

HbA1c:常规治疗组：7.9%强化治疗组：7.0%强化治疗组治疗目标：FBG<6mM强化治疗组治疗目标：FBG<6.7mM,PBG<10mMHbA1c年AdaptedwithpermissionfromDCCT44.DiabetesCare1995:1415-27AdaptedwithpermissionfromUKPDS34.Lancet1998;352:854-865型糖尿病治疗进展专家讲座第2页

随机分组后时间（年）体重增加四分位体重改变(kg)0369121502.55.07.5302520151050-51234体重改变均数(SD)

(kg)10.0UKPDS强化治疗组常规治疗组强化治疗组常规治疗组PurnellJ,etal.JAMA1998;280:140-146UKPDSGroup(33).Lancet1998;352:837-853DCCT体重增加：糖尿病强化治疗主要不良反应型糖尿病治疗进展专家讲座第3页2型糖尿病:β

细胞功效进行性衰竭10075502500246

-CellFunction(%)UKPDS16:随机分组后时间（年）UKPDS34:6.2%A1C正常上限0246常规治疗组优降糖组二甲双胍组氯磺丙脲组胰岛素组MedianA1C(%)8976随机分组后时间（年）常规治疗组二甲双胍组磺脲类组AdaptedwithpermissionfromUKPDS34.Lancet1998;352:854-865ReproducedwithpermissionfromUKPDS16.Diabetes.1995;44:1249-1258型糖尿病治疗进展专家讲座第4页理想糖尿病治疗药品连续有效控制血糖极低低血糖风险不增加或降低体重改进β

细胞功效，延缓疾病进程型糖尿病治疗进展专家讲座第5页治疗2型糖尿病新希望肠促胰素及其类似物型糖尿病治疗进展专家讲座第6页静脉血浆葡萄糖(mg/dL)时间(min)C肽(nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0时间(min)0202肠促胰素效应口服葡萄糖

静脉注射葡萄糖*******Mean±SE;N=6;*p.05;01-02=glucoseinfusiontime.NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-498.肠促胰岛素效应

－口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖效应比较型糖尿病治疗进展专家讲座第7页肠促胰岛素生理功效肠促胰岛素:是肠道分泌激素，可调整胰岛素对摄食反应进食后由小肠内分泌细胞分泌帮助机体在进食碳水化合物后产生适当餐后胰岛素反应肠促胰岛素产生促进胰岛素分泌效应约占餐后胰岛素分泌总量60％左右NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-497;DruckerDJ.DiabetesCare.;26:2929-2940.

型糖尿病治疗进展专家讲座第8页肠促胰岛素：GLP-1及GIPGLP-1及GIP为体内两种主要肠促胰素：胰高糖素样肽1(GLP-1)主要由位于回肠和结肠L细胞合成和分泌作用于体内多个部位:胰腺β

细胞和

α

细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等其作用是经过特异受体介导葡萄糖依赖促胰岛素多肽(GIP)主要由位于十二指肠和空肠K细胞合成和分泌作用部位：主要作用于胰腺

β

细胞;也可作用于脂肪细胞、神经前体细胞及成骨细胞等其作用是经过特异受体介导DruckerDJ.DiabetesCare.;26:2929-2940;ThorensB.DiabetesMetab.1995;21:311-318;BaggioLL,DruckerDJ.Gastroenterology.;132:2131-2157;NybergJ,etal.JNeurosci.;25:1816-1825.型糖尿病治疗进展专家讲座第9页2型糖尿病中肠促胰岛素作用减弱020406080胰岛素(mU/L)0306090120150180时间(min)*******0204060800306090120150180时间(min)***2型糖尿病患者正常人静脉注射葡萄糖口服葡萄糖*与口服后对应值相比p≤.05NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.型糖尿病治疗进展专家讲座第10页5002型糖尿病中葡萄糖负荷后GIP水平正常2型糖尿病患者

GIP(pg/mL)时间(min)05001000150025006012018002时间(min)010001500250060120180正常人010201口服葡萄糖静脉注射葡萄糖Mean±SE;N=22;01-02=葡萄糖输注时间。NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.

GIP(pg/mL)型糖尿病治疗进展专家讲座第11页*******2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降20151050060120180240时间(min)进餐GLP-1(pmol/L)正常糖耐量

糖耐量受损2型糖尿病Mean±SE;N=54;*T2DM和NGT组差异p<.05。Toft-NielsenM,etal.JClinEndocrinolMetab.;86:3717-3723.型糖尿病治疗进展专家讲座第12页2型糖尿病中GLP-1较GIP

含有更强促进胰岛素分泌作用胰岛素(pmol/L)2型糖尿病患者030609012015018021002505007501000125015001750时间(min)030609012015018021002505007501000125015001750时间(min)正常人低剂量GIP或GLP-1(7-36酰胺)高剂量GIP或GLP-1(7-36酰胺)GLP-1(7-36酰胺)GIP高糖钳夹Mean±SE;N=18.NauckMA,etal.JClinInvest.1993;91:301-307.型糖尿病治疗进展专家讲座第13页两种主要肠促胰岛素比较GLP-1GIP主要合成部位L细胞(回肠和结肠)K细胞

(十二指肠和空肠)2型糖尿病患者中分泌降低是否抑制餐后胰高糖素分泌是否降低食物摄入是否延缓胃排空是否促进β

细胞增殖是是促进胰岛素生物合成是是DruckerDJ.DiabetesCare.;26:2929-2940.型糖尿病治疗进展专家讲座第14页在2型糖尿病治疗中，

GLP-1较GIP更有治疗价值肠促胰岛素效应在2型糖尿病患者中减弱在2型糖尿病患者中GIP水平正常甚至略微升高，但其作用很小GIP促胰岛素分泌作用减弱可能是遗传原因和环境原因共同作用引发相反，2型糖尿病患者中，GLP-1水平降低，但其作用未受损所以开发提升GLP-1水平药品含有主要临床意义DruckerDJ.DiabetesCare.;26:2929-2940.

型糖尿病治疗进展专家讲座第15页GLP-1作用及其机制型糖尿病治疗进展专家讲座第16页GLP-1在人体中效用:

肠促胰岛素调整血糖作用机制促进饱胀感降低食欲

细胞:

增强葡萄糖依赖胰岛素分泌肝脏:

胰高糖素水平下降降低肝糖输出α细胞:抑制餐后胰高糖素分泌胃:

帮助调整胃排空AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.

1998;47:159-169.提升β细胞反应减轻β细胞工作量进食促进GLP-1分泌型糖尿病治疗进展专家讲座第17页2型糖尿病患者中连续6周皮下输注

GLP-1降低HbA1c平均血浆葡萄糖浓度

(mmol/L)时间(hour)25201510500123456788小时血糖谱Mean±SE;N=20;仅显示了用GLP-1治疗患者数据；*p=.003.ZanderM,etal.Lancet.;359:824-830.HbA1c平均HbA1c(%)0246810129.2%7.9%*第0

周第6

周第0周第6周型糖尿病治疗进展专家讲座第18页-10134625300250200150100500012826104GLP-1可降低磺脲类药品继发性失效后

2型糖尿病患者血糖Mean±SEM;N=10;*抚慰剂与GLP-1组相比p<.0001;†注意胰岛素数据所用单位刻度不一样。NauckMA,etal.DiabetesCare.1998;21:1925-1931.-10123456***************血糖(mmol/L)胰岛素(pmol/L)IVGLP-1或抚慰剂IVGLP-1或抚慰剂†GLP-1抚慰剂时间(小时)时间(小时)型糖尿病治疗进展专家讲座第19页GLP-1在2型糖尿病中作用是

葡萄糖依赖胰高糖素(pmol/L)3002001000

胰岛素(pmol/L)时间(min)-30060120180240********葡萄糖(mg/dL)270180900-30060120180240*******时间(min)-3006012018024020100时间(min)****抚慰剂GLP-1抚慰剂GLP-1抚慰剂GLP-1抚慰剂GLP-1N=10;Mean±SEM;*p<.05.NauckMA,etal.Diabetologia.1993;36:741-744.型糖尿病治疗进展专家讲座第20页GLP-1受体胰岛素颗粒葡萄糖刺激胰岛素分泌机制胰腺β细胞↑ATP/ADP葡萄糖转运蛋白K/ATP通道电压依赖性Ca2+通道葡萄糖Ca2+胰岛素释放GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.;51:S434-S442.型糖尿病治疗进展专家讲座第21页葡萄糖转运蛋白K/ATP通道电压依赖性Ca2+通道GLP-1受体cAMPATPCa2+胰岛素颗粒缺乏葡萄糖时激活GLP-1受体

仅引发少许胰岛素释放胰腺β细胞胰岛素释放葡萄糖GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.;51:S434-S442.型糖尿病治疗进展专家讲座第22页GLP-1受体胰岛素颗粒GLP-1促胰岛素分泌作用

是葡萄糖依赖胰腺β细胞↑ATP/ADP葡萄糖转运蛋白K/ATP通道电压依赖性Ca2+通道cAMPATPCa2+葡萄糖Ca2+胰岛素释放GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.;51:S434-S442.型糖尿病治疗进展专家讲座第23页*磺脲类和GLP-1对大鼠胰岛素分泌作用比较(体外)1501005010007505002500*†**磺脲类GLP-1Mean±SEM;数据用与5mmol/L葡萄糖对照组平均值相比刺激作用%表示；*药品与对摄影比p<.05;†GLP-1与磺脲类药品相比p<.05。HargroveDM,etal.Metabolism.1996;45:404-409.抚慰剂刺激%刺激%胰岛胰岛素分泌反应5mmol/L葡萄糖胰岛胰岛素分泌反应15mmol/L葡萄糖0型糖尿病治疗进展专家讲座第24页GLP-1增强2型糖尿病患者第一时相胰岛素反应胰岛素pmol/L1800750时间(min)时间(min)1500120090060030006004503001500-1501530456075-1501530456075葡萄糖静脉推注葡萄糖静脉推注没有糖尿病受试者糖尿病患者*盐水对照GLP-1-短时间用药GLP-1-长久间用药Mean±

SE;N=18;长时间输注p<.05;短时间输注p=.33;*注意胰岛素数据单位刻度不一样。QuddusiS,etal.DiabetesCare.;26:791-798.ReprintedwithpermissionfromTheAmericanDiabetesAssociation.型糖尿病治疗进展专家讲座第25页6周连续输注GLP-1可改进β细胞功效GLP-1组生理盐水组C-肽(pmol/L)0100200300400500600700GLP-1组中，胰岛素敏感性升高77%(p=.002)p=.0062型糖尿病患者第0周第6周Mean±SE;N=19;改变值组间差异p=.02.ZanderM,etal.Lancet.;359:824-830.型糖尿病治疗进展专家讲座第26页大鼠糖尿病模型中GLP-1激活

β

细胞新生未经处理糖尿病大鼠用GLP-1治疗糖尿病大鼠7天龄大鼠胰岛素免疫组化TourrelC,etal.Diabetes.;51:1443-1452.型糖尿病治疗进展专家讲座第27页对照GLP-1第1天第3天第5天GLP-1有利于维护人胰岛正常形态胰岛在无GLP-1培养基中培养5天后组织结构消失到第5天,45%在对照培养基中培养胰岛失去3维结构而含GLP-1培养基中培养胰岛在第5天仅15%胰岛失去3维结构(与对摄影比p<.01)FarillaL,etal.Endocrinology.;144:5149-5158.型糖尿病治疗进展专家讲座第28页对照体外试验中GLP-1降低细胞凋亡细胞内bcl-2水平

和第一天测定值相比％与对照组相比，培养人胰岛细胞中加入GLP-1后，抗凋亡分子bcl-2表示显著上调(*与对照组相比p<.01)FarillaL,etal.Endocrinology.;144:5149-5158.53时间(天)GLP-10501001502001*GLP-1型糖尿病治疗进展专家讲座第29页细胞内Caspase-3水平和第一天测定值相比％培养人胰岛细胞中加入GLP-1后，促进凋亡

细胞凋亡蛋白酶-3表示显著下调(*与对照组相比p<.001)FarillaL,etal.Endocrinology.;144:5149-5158.35时间(天)GLP-1050010001*体外试验中GLP-1降低细胞凋亡对照型糖尿病治疗进展专家讲座第30页葡萄糖依赖胰岛素分泌GLP-1增强人胰岛细胞对高血糖反应第1天第3天第5天p<0.05p<0.01p<0.05NSNSNS时间(min)0102060010206001020600102060012345010206001234501020600123450123450123450123456mM

葡萄糖15mM

葡萄糖胰岛素

µU/mL/µg

蛋白质胰岛素

µU/mL/µg

蛋白质对照GLP-1Mean±SD.FarillaL,etal.Endocrinology.;144:5149-5158.Copyright,TheEndocrineSociety©.型糖尿病治疗进展专家讲座第31页GLP-1对胰腺外作用型糖尿病治疗进展专家讲座第32页2型糖尿病患者注射GLP-1延缓胃排空时间(min)进食流质皮下注射GLP-1胃容量(mL)*****0100200300400500-300601201802403090150210抚慰剂GLP-1Mean±SEM;N=7;*p<.0001.NauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553.型糖尿病治疗进展专家讲座第33页平均视觉模拟评分（mm）对时间（小时）作图平均曲线下面积连续6周输注GLP-1增加饱胀感降低摄食时间(周)0100200300400500016***†饱胀感饱胀感饱感摄食期望饥饿感Mean±SE;N=10;仅显示了用GLP-1治疗患者数据。*第0周与第6周相比p<.05；†第0周与第1周相比p<.05。ZanderM,etal.Lancet.;359:824-830.型糖尿病治疗进展专家讲座第34页在重度充血性心衰患者中GLP-1对心脏作用Mean±SEM.患者有纽约心脏协会III级或IV级充血性心衰。对照组N=9(5例患者有糖尿病);GLP-1组N=12(8例有糖尿病).LVEF=左室射血分数。SokosGG,etal.JCardFail.;12:694-699.米LVEF(%)6分钟步行距离平均改变050100150200250300基线第5周051015202530基线第5周左室射血分数平均改变(%)p<.001p<.001GLP-1对照型糖尿病治疗进展专家讲座第35页GLP-1对急性心肌梗死和左心室功效障碍患者

心脏作用Mean±SEM;对照组N=10;GLP-1组N=11(急性心肌梗死患者(AMI)和LVEF<40%患者直接血管成形术成功后。LVEF=左室射血分数。IV用GLP-1后=72小时静脉输注GLP-1后。包含糖尿病和非糖尿病患者NikolaidisLA,etal.Circulation.;109:962-965.A.S.E局部室壁运动评分LVEF(%)局部室壁运动评分平均改变0123基线IV用GLP-1后01020304050基线IV用GLP-1后左室射血分数平均改变(%)p<.01p<.01GLP-1对照型糖尿病治疗进展专家讲座第36页GLP-1在外周组织中作用BaggioLL,DruckerDJ.Gastroenterology