血脂管理新选择PCSK抑制剂

美国国家脂质学会（NLA）

血脂异常管理提议

强调以致动脉粥样硬化性胆固醇（非HDL-C与LDL-C）为主要干预靶点，教授组认为非HDL-C比LDL-C更适于作为主要干预目标，故优先推荐继续强调以改进生活方式为基石、以他汀类药品为主要伎俩综合干预策略依据患者动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险确定干预强度血脂管理新选择PCSK抑制剂第1页美国国家脂质学会（NLA）

血脂异常管理提议降胆固醇治疗目标值危险分层治疗目标值考虑药品治疗非HDL-C（LDL-C）mg/dL低危<130

（<100）≥190（≥160）中危<130

（<100）≥160（≥130）高危<130

（<100）≥130（≥100）极高危<100

（<70）≥100（≥70）对于ASCVD或糖尿病患者，不论基线致动脉粥样硬化胆固醇水平怎样，应马上使用中等或高强度他汀治疗血脂管理新选择PCSK抑制剂第2页不过，他汀治疗不能满足临床需求尽管他汀是当前预防心血管事件最有效治疗药品，但不能完全满足临床需求。部分心血管疾病高危患者已接收最大剂量他汀后仍存在较高心血管疾病风险。比如，在PROVE-IT研究中，强化他汀治疗患者仍有较大心血管事件残余风险，在2年研究中发生风险达22.4%。另一类剩下生命心血管疾病风险增加则为患有遗传疾病患者，如家族性高胆固醇血症患者LDL-C显著升高，超出50%这类患者在服用最大剂量最强效他汀后LDL-C仍未能达标。血脂管理新选择PCSK抑制剂第3页部分患者不能耐受他汀治疗另外，尽管他汀普通耐受性良好，但其副作用使得部分患者难以足量服用。有些则根本难以耐受他汀治疗，有些患者因为副作用（如肌痛和横纹肌溶解）只能接收小剂量他汀治疗。NLA一项调查发觉，约12%患者会中止他汀治疗，其中62%患者是因为副作用原因。血脂管理新选择PCSK抑制剂第4页除了他汀，降低LDL-C降低心血管事件，还有其它选择吗？LDL-CTRL:CM&VLDLHDL-C除了他汀我还怕谁？血脂管理新选择PCSK抑制剂第5页IMPROVE-IT:研究设计ACS后稳定状态≤10天患者LDL-C≤125mg/dL（或之前使用他汀治疗≤100mg/dL）ASA+标准治疗双盲N=18,000辛伐他汀40mg依折麦布/辛伐他汀10/40mg随访第30天及每4个月时间：直至5250个事件（平均随访7年，共9年）主要终点：心血管死亡、心梗、因不稳定心绞痛住院、血运重建（随机后＞30天）或卒中血脂管理新选择PCSK抑制剂第6页HRSimva*

EZ/Simva*

p-valueAll-cause

deathCVDCHDMIStrokeIschemic

strokeCor

revasc

≥

30dUACVD/MI/stroke0.991.000.960.870.860.790.951.060.9015.3

6.8

5.814.8

4.8

4.123.4

1.922.215.4

6.9

5.713.1

4.2

3.421.8

2.120.4

0.7820.997

0.499

0.002

0.052

0.008

0.107

0.618

0.003Ezetimibe/Simva

BetterSimva

BetterIndividual

CardiovascularEndpoints

and

CVD/MI/Stroke0.61.01.4

*7-yearevent

rates

(%)血脂管理新选择PCSK抑制剂第7页胆固醇酯转运蛋白（CETP)抑制剂前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK-9）抑制剂新型靶点药品研究带来曙光血脂管理新选择PCSK抑制剂第8页血脂管理新选择PCSK抑制剂第9页研究背景：随机双盲试验，研究分为三期，在全球近540个心脏中心开展，共纳入12,000多名高危严重心血管患者，意在研究CETP抑制剂Evacetrapib对心血管事件影响

ACCELERATE大型调查研究试验

胆固醇酯转移蛋白抑制剂再遇滑铁卢Evacetrapib：礼来企业研发胆固醇酯转移蛋白抑制剂(CETP)，年10月份宣告提前终止对这种新药研发，在年ACC上公布了该研究详细情况研究结果CETP:胆固醇酯转移蛋白抑制剂；HDL:高密度脂蛋白；LDL:低密度脂蛋白LDL水平0-50-30020-2048121620242832-4010-10平均差异=37%Evacetrapib抚慰剂平均LDL-C=55mg/dL平均LDL-C=84mg/dLLDL-C改变百分比(%)月HDL水平-252575125175048121620242832平均HDL-C=104mg/dL平均差异=130%平均HDL-C=46mg/dLEvacetrapib抚慰剂HDL-C改变百分比(%)月事件发生率00515201048121620242836HR=1.0195%CI,0.91-1.12P=0.85Evacetrapib,774例事件(12.8%)抚慰剂,768例事件(12.7%)累积事件发生率(%)月CETP抑制剂Evacetrapib升高HDL同时降低了LDL，但并未影响主要终点发生率，所以试验被提前终止主要终点：心血管死亡、心梗、卒中、冠脉血运重建或心绞痛住院复合事件，试验原本预计连续到1670例患者发生主要终点及700例心血管死亡、心梗或卒中，最少随访1.5年。Evacetrapib组N=6046抚慰剂N=604612092例血管高危患者，30天至365天内发生ACS、外周动脉疾病、糖尿病伴发冠心病或脑血管病RNichollsSJ,etal.ImpactoftheCholesterylEsterTransferProteinInhibitorEvacetrapibonCardiovascularEvents:ResultsoftheACCELERATEtrial.Abstracts404-08.ACC.血脂管理新选择PCSK抑制剂第10页血脂管理新选择PCSK抑制剂第11页血脂管理新选择PCSK抑制剂第12页使用单克隆抗体抑制PCSK-9血脂管理新选择PCSK抑制剂第13页14PCSK9andLDL-RBrautbar,A.&Ballantyne,C.M.Nat.Rev.Cardiol.8,253–265()PCSK9inhibitor血脂管理新选择PCSK抑制剂第14页正在研发中PCSK-9抑制剂血脂管理新选择PCSK抑制剂第15页5年后降脂药品市场分析血脂管理新选择PCSK抑制剂第16页已接收他汀治疗高胆固醇血症患者

使用PCSK9抑制剂显著降低LDL-Ca.MckenneyJM,etal.JAmCollCardiol,,59:2344-2352.b.BallantyneCM,etal.JAmCollCardiol,,63:A1374.c.GiuglianoRP,etal.Lancet,,380:-.血脂管理新选择PCSK抑制剂第17页单用PCSK9抑制剂调脂疗效KorenMJ,etal.Lancet,,380:1995-.血脂管理新选择PCSK抑制剂第18页ODYSSEYOutcomes试验：Alirocumab降低血脂和心血管事件有效性和安全性

研究设计NEJM,March15,,

DOI:10.1056/NEJMoa1501031血脂管理新选择PCSK抑制剂第19页ODYSSEYOutcomes试验：不良事件NEJM,March15,,

DOI:10.1056/NEJMoa1501031血脂管理新选择PCSK抑制剂第20页ODYSSEYOutcomes试验：降低LDL-CNEJM,March15,,

DOI:10.1056/NEJMoa1501031血脂管理新选择PCSK抑制剂第21页ODYSSEYOutcomes试验：心血管死亡NEJM,March15,,

DOI:10.1056/NEJMoa1501031血脂管理新选择PCSK抑制剂第22页OSLER试验：Evolocumab降低血脂和心血管事件有效性和安全性研究设计：以2:1百分比接收evolocumab(140mgQ2Wor420mgQM)加上标准治疗或单用标准治疗

随访病人中位数11.1个月，评价血脂水平、安全性和心血管事件包含死亡、MI、不稳定心绞痛、冠心病住院、卒中、TIA、心衰NEJM,March15,,DOI:10.1056/NEJMoa1500858血脂管理新选择PCSK抑制剂第23页OSLER试验：LDL-C水平LDL

Cholesterol

(mg/dl)140100120806040200Base-line412243648WeeksNo.

at

RiskStandard

therapyEvolocumabAbsolute

reduction

(mg/dl)Percentage

reductionP

value39486460.445.3<0.0011388287173.460.9<0.0011376282870.458.8<0.00140284172.754.0<0.0011219250870.558.4<0.00114892976Standard

therapyEvolocumabNEJM,March15,,DOI:10.1056/NEJMoa1500858血脂管理新选择PCSK抑制剂第24页

OSLER试验：累计心血管事件发生率NEJM,March15,,DOI:10.1056/NEJMoa1500858血脂管理新选择PCSK抑制剂第25页GAUSS-3研究：观察两种他汀选择策略依折麦布与PCSK9抑制剂治疗结果研究背景因为大部分他汀不耐受患者不伴随肌酸激酶升高，他汀不耐受真实百分比不明确，所以对他汀不耐受进行诊疗常规是基于患者症状自述。所以，GAUSS-3研究意在明确他汀引发肌肉症状实际百分比，以及观察两种他汀选择策略依折麦布与evolocumab治疗结果。双盲、抚慰剂对照下阿托伐他汀再给药临床试验。研究设计：两阶段双盲研究纳入标准为：LDL-C＞100mg/dl且患有冠脉疾病、LDL-C＞130mg/dl且含有2项心血管危险原因、LDL-C＞160mg/dl且含有2项危险原因，和LDL-C＞190mg/dl不含有其它心血管危险原因患者Evolocumab:PCSK9抑制剂Ezetimibe:依折麦布JAMA.April03,.doi:10.1001/jama..3608主要终点观察24周LDL值降低幅度，代表药品最终疗效；联合终点观察22周与24周LDL降幅均值，代表药品平均疗效。53个中心511例因肌肉相关不良反应他汀不耐受患者阿托伐他汀20mg抚慰剂抚慰剂阿托伐他汀20mg仅那些在服用阿托伐他汀期间出现不耐受肌肉症状患者，或在既往他汀治疗期间CK值≥10×ULN患者进入阶段2Evolocumab420mg每个月1次皮下注射依折麦布10mg每日1次口服阶段110周10周阶段224周2:1血脂管理新选择PCSK抑制剂第26页JAMA.April03,.doi:10.1001/jama..3608对于因肌肉不耐受他汀治疗患者，应用PCSK9抑制剂降低LDL-C作用显著优于依折麦布，且引发肌肉症状百分比

两组相同累积事件率(%)00201040304080120160200240-5515253528.8%20.7%依折麦布evolocumabHR=0.6895%CI,0.39-1.19P=0.17天B阶段：至发生任何肌肉相关症状时间LDL-C改变百分比LDL-C改变百分比(%)0-70-20-50-600-40-30-104812162024平均下降16.7%(LDL-C=181mg/dL)依折麦布evolocumab平均下降53.0%(LDL-C=104mg/dL)周LDL-C达标率80%40%60%100%20%0%1.4%29.9%P<0.001LDL-C<70mg/dL患者百分比(%