心力衰竭的临床用药专家讲座

心力衰竭临床用药心力衰竭的临床用药第1页心力衰竭不是一个独立疾病，是各种病因心脏病严重阶段，其发病率高，五年存活率与恶性肿瘤相仿，对人民健康危害大。充血性心力衰竭——在静脉回流正常情况下，因为原发心脏损害引发心输出量降低和心室充盈压升高，还造成肾脏和神经内分泌系统异常反应，临床上以组织血液灌注不足以及肺循环和或体循环淤血为主要特征一个综合症。心力衰竭的临床用药第2页心力衰竭治疗几个阶段：①上世纪50年代左右，人们对心衰认识停留在心脏与肾脏病变上，因而治疗办法以强心、利尿为主。②70年代前后，国内外学者认为心衰患者有心脏功效不全，同时外周循环功效障碍，治疗策略大多以正性肌力药（强心苷类与非苷类）和血管扩张药（扩小动脉、小静脉等）来纠正血流动力学紊乱，经临床研究发觉，经过治疗患者在短期内血流动力学指标会改进，但长久随访观察，这些病人长久预后及死亡率未见改进，反而恶化，所以认为心衰病人之血流动力学改变并非为决定其病程主要原因。心力衰竭的临床用药第3页③当前，国内外许多学者在以往观察及近年降临床药理学研究、治疗研究基础上相继提出心力衰竭神经激素紊乱学说，在治疗方案上以阻止神经激素过渡激活与延长生存率为最终目标。心力衰竭的临床用药第4页心力衰竭病理较复杂，因为细胞和分子心脏病学发展，研究和认识正在不停深入，了解心力衰竭病理生理改变，有利于医师采取合理治疗办法。

血流动力学异常

血循环内分泌和心脏组织自分泌、旁分泌激活

心室重塑（重构）心力衰竭的临床用药第5页血流动力学异常

是心衰病人产生临床“充血”症状病理生理基础。左室功效障碍引发心输出量（CO）降低和左室舒张末期压（LVEDP）增高，前者可使组织器官血液灌注不足，后者可引发肺微血管楔嵌压（PCWP）升高当PCWP>2.4Kpa(18mmHg)时，即出现肺循环瘀血症；当右心室舒张末期压和右房压升高，致中心静脉压>1.6Kpa(12mmHg)时，会出现体循环瘀血。心力衰竭的临床用药第6页血流动力学异常因为心输出量降低，激活各种神经内分泌调整机制，如儿茶酚胺类及肾素分泌增多，血管担心素Ⅱ增多，使外周循环阻力增加，外周血液重新分配，肾脏和骨骼肌血流降低，造成终末器官（endorgan）异常。心力衰竭的临床用药第7页心力衰竭时血液动力学特点是：中心泵功效减退（CO下降，LVEDP升高），外周循环阻力增加和终末器官异常，以及肺循环和体循环瘀血，血流动力学异常是心力衰竭结果。心力衰竭的临床用药第8页血循环内分泌和心脏组织自分泌、旁分泌激活

许多试验与临床研究结果发觉，心力衰竭时交感神经系统（SNS），肾素一血管担心素系统（RAS），加压素等循环内分泌会激活，儿茶酚胺、血管担心素等会直接损害心肌，使心力衰竭深入恶化。这时内源性心房肽虽有激活，但不足以抵消SNS和RAS作用。心力衰竭的临床用药第9页血循环内分泌和心脏组织自分泌、旁分泌激活近年研究揭示局部组织自分泌(autocrine)和旁分泌(paracrine)在心力衰竭发展中起主要作用。所谓“自分泌”即局部分泌，作用于本身细胞；“旁分泌”即由局部分泌作用于邻近组织。最初，心肌受到损害后，循环内分泌被很快激活（SNS，RAS，加压素和心房肽），但当损伤恢复，心血管系统取得代偿以后，这时进入心肌适应性(adaptive)或代偿性(compensative)阶段，血循环内分泌恢复正常，或仅有轻度升高，伴随心衰发展，进入适应不良(maladaptive)或失代偿性(decompensative)阶段后，循环内分泌又重新激活。心力衰竭的临床用药第10页在心肌代偿到失代偿这一阶段，许多亚临床病理生理过程（包含心血管重塑[重构]）正在进行，这中间心脏组织自分泌和旁分泌则起主要作用。动物试验中发觉，将冠脉结扎，造成试验性心力衰竭过程中，在心衰代偿期，血液循环中血管担心素转换酶（ACE）活性正常，而心室中ACE活性却比对照组动物高出2~3倍，并与心室扩大程度正相关，而血清ACE和非心脏组织ACE活性和心室大小却不相关，因而，现在许多资料认为，心肌和微血管内局部自分泌和旁分泌对心衰产生比循环内分泌更为主要。因为心脏组织自分泌、旁分泌连续激活最终会损难过肌，进入失代偿阶段，发生严重心力衰竭，而此时循环内分泌又重新激活，形成恶性循环。心力衰竭的临床用药第11页正常情况下，含有缩血管作用、正性肌力作用自分泌和旁分泌（如内皮素，AⅡ）和含有扩血管作用、负性肌力作用自分泌和旁分泌（如内皮舒张因子、PGI2）在心血管系统内是处于平衡状态，实际上，大多数缩血管剂同时含有正性肌力和促生长作用，而多数扩血管剂同时含有负性肌力、抑制生长作用，这些含有相反作用内分泌一旦失衡时，如心力衰竭时，RAS，SNS激活，短期作用表现为血管收缩和心肌收缩加强；长久激活则可致心脏结构改变——心肌肥厚——心室扩大——心肌衰竭。心力衰竭的临床用药第12页心室重塑（重构）

开始心肌损伤，使心肌肥厚，继以心室腔扩大，这即心室重塑。其包括心脏全部成份：心肌细胞肥厚，细胞外基质一胶原网量和组成改变，微血管密度增加。心力衰竭的临床用药第13页心室重塑（重构）原发性心肌损害和心脏负荷过重引发室壁张力增加，可能是心室重塑始动机制，而各种促生长因子起了主要作用，其中血管担心素Ⅱ（AngⅡ）可能是一系列生化反应关键。心力衰竭的临床用药第14页心室重塑（重构）研究表明：心衰出现前①先有AcEmRNA增加，使组织AngⅡ升高，后者经过三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DAG）激活蛋白激酶C，使转录因子蛋白磷酸化，这些激活转录因子蛋白与DNA相互作用，造成新收缩蛋白、生长因子和生长因子受体合成增加而使心肌肥厚。心力衰竭的临床用药第15页心室重塑（重构）②心脏负荷增加时，肌膜牵拉机械信号，使膜离子通道上Na+,Ca2+内流升高，在内流Ca2+和IP3介导内质网释放作用下，蛋白激酶C能够使转录因子蛋白磷酸化。心力衰竭的临床用药第16页心室重塑（重构）③β受体被激活，使细胞内cAMP增加，经过蛋白激酶A，亦可激活转录因子蛋白磷酸化心肌肥厚过程。在初始心肌损伤作用下，胶原酶被激活，使胶原网支架遭到破坏，造成成纤维细胞合成新胶原以加强支架。心力衰竭的临床用药第17页心室重塑（重构）另有研究发觉：心衰时，AngⅡ增多，能增加心脏后负荷并促使心肌原癌基因(c-fos)、生长因子(ECF,FCF)表示增强，又可造成醛固酮升高血容量增加，去甲肾素等递质激素增多，使心脏长久处于压力与容量超负荷状态，心肌纤维过分伸展，拉长，这又会开启生长因子、原癌基因表示，产生所谓生物性级联反应，——心肌肥厚，重构（重塑）。心力衰竭的临床用药第18页心室重塑（重构）心衰神经激素紊乱学说认为：心衰时，动脉与心肺压力感受器钝化，抑制性传入冲动显著减弱——中枢兴奋——交感神经兴奋，NA等释放增加，再加上以上过程——心衰。心力衰竭的临床用药第19页心室重塑（重构）心力衰竭病理生理机制还未完全说明，但有些已较为清楚：①心衰从适应发展到适应不良——进行性恶化。②心脏组织自分泌、旁分泌激活，心肌能量耗竭使心肌细胞数目降低，细胞组成发生改变，到心肌细胞寿命缩短。③血流动力学异常仅仅是心力衰竭结果，纠正血流动力学异常并不能改变心衰预后。心力衰竭的临床用药第20页心室重塑（重构）神经激素紊乱学说认为，心衰时、动脉与心肺压力感受器钝化，抑制性传入冲动显著减弱，中枢兴奋——交感神经兴奋，儿茶酚胺（NA等）释放增加，——以上过程——心衰。以上学说将为治疗开拓新路径，治疗办法对应有所改变。心力衰竭的临床用药第21页鉴于以上新认识，当代心力衰竭治疗，不应仅仅着眼于改进心脏泵血功效，还应兼顾神经内分泌激活，心肌能量改进，抑制心室重塑等，从器官、细胞、分子三个水平来考虑。心力衰竭的临床用药第22页当前治疗心力衰竭惯用药品有：强心苷正性肌力药利尿药血管扩张药血管担心素转化酶抑制剂β受体阻断剂（正研究中）心力衰竭的临床用药第23页强心苷

（cardiacglycosides）强心苷是一类选择性增强心肌收缩力苷类药品，作为药品治疗已经有几个世纪，用于心脏疾患也近二个世纪，因为其对心力衰竭病理状态特有效应，现在仍是治疗充血性心力衰竭最惯用药品。心力衰竭的临床用药第24页[起源]

临床惯用强心苷类药来自玄参科毛花洋地黄和紫花洋地黄，常把强心苷简称为洋地黄（digitalis），地高辛（digoxin）来自毛花洋地黄，洋地黄毒甙（digitoxin）来自紫花洋地黄；夹竹桃科康吡毒毛旋花如毒毛旋花子甙K（strophanthinK）等，心力衰竭的临床用药第25页[结构]各种强心苷基本结构相同，故基本作用相同，因为侧链有差异，表现有强弱、快慢和久暂差异。强心苷由苷元和糖结合而成，苷元由—甾核和一不饱和内酯环所组成，环如饱和，作用减弱，环如断裂，作用消失，故内酯环是加强心肌收缩性基本结构，糖分子本身无药理作用，但糖能增加苷元水溶性和延长苷元作用，甾核上羟基等极性基团个数会影响强心苷极性，极性能影响强心苷体内过程。心力衰竭的临床用药第26页[药理作用]1、加强心肌收缩性（正性肌力作用positiveinotropicaction）强心苷能选择性地加强心肌收缩性，不论两栖类还是人类，在体、离体心脏以及培养心肌细胞，均可产生正性肌力作用，这表明强心苷对心脏有高度选择性，且是对心肌细胞直接作用。心力衰竭的临床用药第27页[药理作用]这一加强心肌收缩性作用有普通兴奋心脏药品所不具备三个优点：

①使心肌收缩增强而且灵敏：表现收缩时间缩短，收缩时最高张力提升及心肌最大缩短速率提升，在前后负荷恒定条件下，心每博作功显著增加。因为收缩期在心动周期中所占时间缩短，因而相对延长舒张期，有利于心肌本身充分舒张，冠脉灌注，利于外周静脉回流。心力衰竭的临床用药第28页②相对降低心肌耗氧量，对正常心脏，强心苷可增加收缩力和室壁张力，使耗氧升高，但衰竭心脏，因为心输出量下降，心室腔内残余血量增多，使心腔扩大，室壁张力升高，耗氧量增加，心苷经过正性肌力作用，使心腔内残血量降低，心室半径缩小，使室壁肌张力下降，耗氧、耗能下降，加之心率减慢，收缩期缩短使衰竭心肌耗氧量相对降低。心力衰竭的临床用药第29页③增加衰竭心脏输出量，强心苷对正常人血管能够收缩，使外周阻力升高，不能增加正常心脏输出量。但在心衰时，本类药可使压力感受器敏感性增加，产生反射性交感抑制，使外周血管阻力下降，加上正性肌力作用使心输出量增加。心力衰竭的临床用药第30页[药理作用]⒉减慢窦性频率（负性频率作用negativechonotropicaction）这一作用主要表现在心功效不全而频率加紧病员中。因为心衰时主动脉弓、颈动脉窦压力感受器和心肺压力感受器钝化，减弱了抑制冲动传入，交感活性连续增高，迷走活性下降，造成心率增快。强心苷可使上述压力感受器敏化，使迷走张力升高，交感张力下降，心率减慢，这一样利于延长舒张期，促进静脉回流，改进冠状供血、氧。但心率减慢，并不是强心苷疗效首要原因。其增加迷走神经张力，可经过Gi蛋白介导产生抑制生长作用，因而有学者认为心苷不但有正性肌力作用，还有神经内分泌拮抗作用。心力衰竭的临床用药第31页[药理作用]⒉对心脏电生理特征影响：这方面作用随强心苷剂量、心肌组织种类、心率等情况不一样而有所不一样，依据作用方式，可分为直接作用和间接作用：①

间接作用：治疗量强心苷能兴奋迷走神经，减慢窦性节（频率）率，延长房室传导，减慢房室结传导速度等。心力衰竭的临床用药第32页⒉对心脏电生理特征影响：

②直接作用：这一作用电生理改变与强心苷抑制Na+-K+-ATP酶所引发离子改变（细胞内）相关。a浦氏纤维自律性增加系细胞内失钾使4相最大舒张电位降低，到阈电位附近所致；b因为强心苷可引发心肌细胞内Ca+2浓度升高，（这与其作用机理相关），使细胞在完全复极前和完全复极后可能产生或诱发后除级（afterdepolarization），如到达阈电位水平，则引发异位节律。

c中毒量强心苷能直接抑制房室结Na+-K+-ATP酶，出现房室传导阻滞。（表20—1）

心力衰竭的临床用药第33页[药理作用]⒊利尿作用：强心苷经过纠正心力衰竭，改进了血液供给，使肾血流量增加，尿量增加，这是间接作用；经过抑制肾小管尤其髓袢升支粗段Na+-K+-ATPase，抑制Na+重吸收，发挥排钠利尿作用，但这一直接作用不强，系对肾脏内Na+-K+-ATPase作用弱相关。心力衰竭的临床用药第34页[作用机理]

强心苷增强心肌收缩力作用点在于对心肌Na+-K+-ATPase抑制，从而影响到心肌兴奋—收缩偶联这一过程。在生理学中我们已知心肌兴奋—收缩偶联需要经过Ca+2浓度增加，方可实现信息转导以及放大。心力衰竭的临床用药第35页[作用机理]Na+-K+-ATPase存在于体内绝大多数细胞，经过分解—分子ATP，主动转运3个Na+出细胞和泵入2个K+入细胞，以保持细胞膜二侧电化学梯度与膜电位，其基本功效单位由一个催化活性α亚单位（分子量约110KD）和含有糖蛋白β亚单位（分子量约35KD）组成，α亚单位大部分位于胞浆内，其在细胞外表面一段肽链，能与强心苷或内源性洋地黄样物质相结合，被称作（“洋地黄受体”）。心力衰竭的临床用药第36页[作用机理]强心苷对Na+-K+-ATPase中α亚单位在心肌细胞膜外侧位点（洋地黄受体）产生高亲和力特异性结合，使此酶受到抑制，造成细胞内Na+浓度升高，细胞外K+增多，Na+-K+交换受阻，经过Na+-Ca+2交换，使细胞内过多Na+外流，同时使细胞外Ca+2内流，所谓双向性Na+-Ca+2交换。当胞内Ca+2升高到一定程度，可触发细胞内钙库（钙贮存部位）肌浆网释放Ca+2（钙引发钙释放），经过Ca+2与肌钙蛋白结合，造成收缩蛋白很快缩短，心肌收缩力增强。图20—2心力衰竭的临床用药第37页从上述作用机理中能够看出，强心苷在发挥正性肌力作用时，其产生心律失常可能性也增加，这也说明为何强心苷治疗剂量与中毒剂量很靠近缘故。

[作用机理]心力衰竭的临床用药第38页[作用机理]近年研究发觉在神经组织中存在Na+-K+-ATPaseα亚单位是属于高亲和力或敏感型，提醒神经系统有强心苷高亲和力结合部位，国外有学者观察到，小剂量强心苷给予心衰患者后，先出现交感神经脉冲显著降低，而后出现血流动力学指标改变，这说明植物神经系统属于心脏以外强心苷原发作用部位。心力衰竭的临床用药第39页[作用机理]另有研究证实，本类药经过对压力感受器中过高活性Na+-K+-ATPase抑制，使感受器神经细胞膜超极化状态去除，恢复压力感受器敏感性，将抑制性冲动传入中枢，反射性降低交感神经活性，从而发挥其对心衰治疗作用。这几年许多国家临床研究证实，长久使用小量地高辛，可使心衰患者神经激素过分激活受到抑制，使其植物神经功效改进。心力衰竭的临床用药第40页[作用机理]⒈对植物神经系统作用：这一作用表现为拟迷走神经，抑制交感神经，它能敏化窦弓及心内压力感受器，兴奋迷走中枢而增强传出信号，增敏心肌对乙酰胆碱反应性等，强心苷迷走效应是其减慢心动频率和治疗室上性心律失常主要基础，强心苷抑制交感神经活性作用，长久以来认为是其改进血流动力学效应而使迷走张力提升所继发，但在CHF患者中直接统计交感神经活性（微神经图技术），却见给速效强心苷后，在出现血流动力学效应之前，交感神经活性已快速下降，可见强心苷降低交感神经活性有直接作用参加。心力衰竭的临床用药第41页⒈对植物神经系统作用：中毒量强心苷则增强交感神经活性，它激活交感神经中枢及其冲动传出，并能兴奋外周交感神经作用，这些参加中毒所致心律失常发病过程。[作用机理]心力衰竭的临床用药第42页[作用机理]2．对神经内分泌影响：已发觉地高辛能减轻CHF患者神经内分泌异常，如：急性给予用地高辛能降低血浆肾素活性，继而降低ATⅡ及醛固酮量，在心房细胞培养中，强心苷能提升心房肽分泌量，还能降低去甲肾上腺素血清浓度，可见强心苷有良好神经内分泌调整效应，能直接抑制神经内分泌活性。心力衰竭的临床用药第43页[作用机理]3．对窦弓及心内压力感受器作用：CHF时，压力感受器反射敏感性下降，这也是CHF时交感神经活性增高，血中NA浓度及RAAS活性增高主要原因之一。近年发觉，CHF时，窦弓压力感受器中Na+,K+-ATPase活性显著升高，结果是压力感受器细胞内K+增多，细胞呈超极化，阻抑兴奋性信息，乃使感受器敏感性下降。心力衰竭的临床用药第44页强心苷能抑制Na+,K+-ATPase，可使压力感受器细胞内K+不会增多，防止超级化，从而恢复压力感受器正常敏感性，认为，抑制心外Na+,K+-ATPase，纠正窦弓及心内压力感受器敏感性和反射机制参加了强心苷治疗作用。许多国家临床研究证实，长久使用小量地高辛，可使心衰患者神经激素过分激活受到抑制，使其植物神经功效改进。[作用机理]心力衰竭的临床用药第45页

[药动学]

临床使用各种强心苷制剂其口服吸收率、血浆蛋白结合率、代谢与排泄情况都不相同。其药动学参数与极性、脂溶性相关。洋地黄毒苷甾核中只有一个羟基，故极性低、脂溶性高，易于吸收，与血浆蛋白结合率高，主要由肝代谢。毒K含极性基因多，脂溶性低，不易吸收，与血浆蛋白结合少，主要以原形由肾排泄，而地高辛介于二者之间，鉴于洋地黄毒苷半衰期过长，毒K口服吸收过少，仅能注射，当前以地高辛口服使用最为广泛。（参见表20—2）

心力衰竭的临床用药第46页[药动学]各种强心苷口服后，吸收不相同，值得注意是地高辛片剂生物利用度差异大，不一样批号，不一样厂家制剂可相差2~5倍，因而提倡每一心衰患者在一个疗程内，采取同一厂家，最好同一批号产品，这可使其血药浓度稳定，疗效一致，本类药品部分经胆道排入肠，而形成肝肠循环，其中洋地黄毒苷最高达26%，作用最长，毒K最少。本类药品部分与血浆蛋白结合，部分分布到肾、心、肾上腺、肝等脏器，其中心肌浓度约为血浆67倍。脂溶性高，极性低主要由肝代谢后，再经肾脏排泄如洋地黄毒甙，反之主要以原形由肾排，如毒K，应注意肝、肾功效对本类药品作用影响。心力衰竭的临床用药第47页[临床应用]当前强心苷在临床充血性心衰治疗上仍有不可取代主要作用，属于基础性药品，其应用有二大方面：

1．充血性心力衰竭

临床上很多原因均可引发充血性心力衰竭，如高血压，先天性心脏病，心瓣膜病，心肌缺血，各种心肌炎（病毒，风湿性），严重贫血，甲亢等；本类药品因为加强心肌收缩性，使心输出量增加，从而改进动脉系统缺血症状，又因为使心脏排空完全，回心血量增加，解除静脉系统郁血现象，这从正性肌力作用，改进血流动力学指标来解释其改进心衰症状。依据心衰神经激素学说，利用小剂量强心甙与纠正神经激素另一类药血管担心素转化酶抑制剂适用，不但有利于纠正神经激素紊乱，改进心衰症状，而且可提升生存率。心力衰竭的临床用药第48页[临床应用]

1．充血性心力衰竭强心苷对各种原因引发心力衰竭疗效有差异。①对高血压、先心、瓣膜病等引发心衰疗效好。②对甲亢、严重贫血、维生素B1缺乏所引发心衰疗效较差，因这些病人心肌能量代谢有障碍，而本类药不可改进能量供给，所以疗效差。心力衰竭的临床用药第49页[临床应用]③对肺心病、严重心肌损害及有活动性心肌炎者（如风湿活动期），这种情况下，病人心肌缺氧，能量产生障碍，缺氧又可使儿茶酚胺升高，又使细胞内缺K+，这些原因极易产生强心苷中毒，所以对这些病人来讲疗效也差。④对心肌外机械原因引发心力衰竭，严重二尖瓣狭窄，缩窄性心包炎等，强心甙疗效最差，甚至无效，系左室舒张充血受阻，增加收缩性，心输出量并不可增加，症状难消除。心力衰竭的临床用药第50页[临床应用]⒉一些心律失常①心房纤颤房颤（af）是指心房各部位发生许多紊乱而细弱纤维颤动，每分钟可达400~600次/分，其主要危害在于心房产生过多冲动经传导系统抵达心室，使心室率过快，影响心泵血、心输出量过少，引发循环障碍。使用强心苷后，多数患者房颤并不停顿，但强心苷可经过兴奋迷走神经，以及对房室结直接抑制作用而增加隐匿性传导，使过多心房冲动阻止于房室结而不传入心室，隐没在房室结中，但却留下不应期，并阻滞后续冲动经过，从而心室率下降。心力衰竭的临床用药第51页[临床应用]②

心房扑动房扑（AF）是指快速而规则心房异位节律，每分钟250~300次，其频率虽比房颤慢，但较强，轻易传入心室，故其心室率快，且难以控制，危害性比aF大，强心苷能缩短心房不应期，因而可引发更多折返，使扑动转变为心房颤动，再经过上述作用，而发挥控制心室率作用，当一些患者转为房颤后，再停用强心甙，有可能恢复窦性节律，因停专心甙就相当于取消缩短不应期原因，即延长心房不应期，使折返停顿，aF消失,转为窦性节律。心力衰竭的临床用药第52页[临床应用]③阵发性室上性心动过速房性、房室交界处阵发性心动过速，可采取兴奋迷走神经方法（如压迫眼球），强心甙经过兴奋迷走神经，减慢房室传导来终止其发作，对室性心动过速禁用。心力衰竭的临床用药第53页[不良反应及防治]强心苷毒性反应发生率高是因为①

本类药品治疗指数小，安全范围窄，治疗量约等于60%中毒量。②

一些心衰患者心肌已经有损害，用了强心苷后很易产生毒性。③

各个病人对药品敏感性、药动学等个体差异大。低K+，高Ca2+，低Mg2+，缺血、O2，肾功不全等可诱发或加重中毒。因为中毒症状与心功效不全本身症状不易判别，所以用药剂量宜个体化，亲密观察，有条件测血浓度等。心力衰竭的临床用药第54页[不良反应及防治]㈠三大症状：1、胃肠道反应：常见有厌食、恶心、呕吐等系药品刺激延脑极后区催吐化学感受区（CTZ），应注意将强心苷中毒所致胃肠道反应与心甙用量不足，心衰症状未控制胃肠反应相区分。2、中枢神经反应：无力，眩晕，头痛，失眼，视觉含糊，黄、绿色视等，这可能与药品影响视神经相关。心力衰竭的临床用药第55页[不良反应及防治]⒊心脏毒性：可出现各类型心律失常，过速，过缓解传导障碍等。①过速型，这可能与药品引发迟后除级造成触发活动造成异位节律点兴奋性增高相关，可有房性、房室交界处和室性心动过速，其中以室性早搏为常见早期表现，如出现为毒性反应出现与停药指征，如出现室性心动过速应马上抢救，不然会出现室颤。②过缓型，如窦性心动过缓，与迷走亢进与窦房结涉及相关。③传导障碍，各型房室传导阻滞。以上各种心律失常可能会合并存在，心脏毒性发生很快，消退却慢，及早发觉，马上停药，症状会连续几天。心力衰竭的临床用药第56页[不良反应及防治]㈡毒性防治

⒈中毒诊疗：以临床表现及心电图改变为依据（早搏，房颤，阻滞等）测定血药浓度有助诊疗，地高辛3ng/ml以上，洋地黄毒甙45ng/ml以上，可确认为中毒，现认为地高辛治疗浓度范围是0.4~1.1ng/ml，但临床上治疗量和中毒量之间有时会重合，而且内源性洋地黄样物质出现对测定浓度会有干扰，故临床观察很主要。心力衰竭的临床用药第57页[不良反应及防治]㈡毒性防治

⒉

预防：认真观察慎重小剂量给药（不用洋地黄化量）能够降低毒性作用出现，注意各种诱发原因如低K+,Mg2+,高Ca2+，观察心脏情况（心率与节律）可专心电图，鉴护仪等，必要时停药。心力衰竭的临床用药第58页[不良反应及防治]㈡毒性防治

⒊

治疗：

①钾盐，用于过速型心律失常者（房性，房室结性及室性心动过速等），试验证实细胞外钾能阻止强心苷与受体（Na+,K+-ATPase）结合，从而减轻或阻止毒性症状发展。对严重房室传导阻滞不应用。②苯妥英钠，洋地黄中毒引发重度过速型心律失常可用，如室早，室速，并不减慢房室传导，也可使强心苷从其与受体复合物中解离。，能使其脱离Na+-K+-ATPase，而解除毒性。心力衰竭的临床用药第59页[不良反应及防治]㈡毒性防治

⒊

治疗：

③利多卡因，也可用于强心苷引发室速和室颤。④对中毒时传导阻滞或窦性心动过缓，则宜用阿托品。⑤严重中毒时用地高辛抗体Fab片断来解救，特异抗体与强心苷有极高亲和力心力衰竭的临床用药第60页[给药方法]

1、经典方法：两步——全效量（负荷量）——维持量2、每日维持量法：经3H地高辛研究发觉，天天仅用维持量而不用负荷量，经5个T1/2（8天）一样可收到治疗效果，这与经典方法疗效相同，且中毒发生率低，并可随时调正用量。心力衰竭的临床用药第61页利尿药

利尿药是治疗充血性心力衰竭常规辅助用药，心衰时，体内水钠潴留，而后者又可加重心衰，心室舒张未容积即肌纤维长度超出一定程度，心输出量不再增加，利尿药可经过。1.

排出潴留钠和水，使血容量下降，回心血量下降，心舒张末期容积和压力下降即前负荷下降，改进心室舒张，增加输出量。2.

排钠，使血管壁中钠离子下降，Na+-Ca2+交换降低，使血管平滑肌细胞中Ca2+浓度下降，血管弹性改进，后负荷下降，改进泵血。心力衰竭的临床用药第62页利尿药可依据心衰轻重，选取氢氯噻嗪或强利尿药。依据神经激素学说观点，利尿药降低血容量后，可兴奋肾素—血管担心—醛固酮系统，并使交感神经激活，这对心衰病程不利，如降低剂量，控制疗程，停药后常易恢复，在治疗中，如与地高辛和调整神经激素药卡托普利适用，可降低利尿药对RAS刺激。利尿药仅用于缓解症状，尤其注意：只可适量利尿，防止使心输出量降低。心力衰竭的临床用药第63页正肌力药(cAMP依赖性正性肌力药)

八十年代初，临床针对强心苷常规使用于心衰，治疗组死亡率反而比不用药对照组高，合成了许多非苷类正性肌力药，如氨吡酮，（氨力农）、甲腈吡酮、依诺酮等，经过十多年临床使用发觉大剂量时可改进心衰患者心流动力学指标，但增加死亡率，而小剂量虽无血流动力学作用，却可提升生存率，这说明正性肌力作用引发血流动力学改进与疗效不一样时，其机理国内外尚在研究中。心力衰竭的临床用药第64页正肌力药(cAMP依赖性正性肌力药)本类药品适宜以下情况短期应用：①心脏手术后心肌抑制所致急性收缩性心力衰；②心脏移植前终末期心衰；③CHF患者急性恶化；④CHF患者对利尿剂、地高辛和血管扩张剂联合治疗无效时；心力衰竭的临床用药第65页正肌力药(cAMP依赖性正性肌力药)喹啉酮类：是近年开发一类新型强心药，国外已进入临床试用有维司力农。该药主要药理作用为：①正性肌力作用，但无心率加紧，不增加耗氧量，②显示Ⅳ类抗心律失常药特征，延长动作电位时程；③抑制PDE；④增加心肌细胞L-型钙通道之内Ca2+内流；⑤抗细胞因子，抗增生作用，以TNF和白介素—6作用被抑制为显著，国外临床试用显示，用常规地高辛或ACE抑制剂治疗未显著改进，改用本药每日60mg，可使临床症状好转，观察六个月，在试用期中无一例死亡和症状加重，初步认为其抗细胞因子作用可能是该药提升生存率原因之一。心力衰竭的临床用药第66页血管扩张药用于充血性心力衰竭是能扩张外周血管，降低前后负荷，改进心功效。本品主要药理作用：

①扩张静脉药品，可使回心血量下降，前负荷下降，进而使LVEDP下降，降低肺楔压，②扩张动脉药品可使外周血管阻力下降，后负荷下降，因为前后负荷下降，使室壁张力下降，心肌耗氧下降，这么心衰时静脉瘀血，动脉供血不足产生症状可缓解。心力衰竭的临床用药第67页血管扩张药血管扩张药用于心衰曾风靡一时，但现在发觉本类药品在短期内可改进血流动力学，但未能见其有良好长久疗效，主要因用药一段时间后，易产生耐受性，并可反射性兴奋交感受神经和RAS系统，使神经激素系统加重紊乱，尤其在剂量大时尤为显著，国外正在研究各种剂量水平下、及新药品治疗疗效。心力衰竭的临床用药第68页血管扩张药各种血管扩张剂临床疗效很不一致，临床研究发觉：①降低前后负荷血流动力学效应与降低患者病死率效应不相一致，所以对以血流动力学参数改进作为判断疗效标准提出异义。②降压作用显著扩血管剂，死亡率不降低，甚增高，如哌唑嗪，这很可能与神经内分泌激活相关。心力衰竭的临床用药第69页③钙拮抗剂含有负性肌力作用，对心力衰竭不利，其应用争议较多，硝苯地平使用后可降低前后负荷，提升心脏指数，但当前缺乏对长久应用观察报道，并认为CEBs与外周血管扩张激活神经内分泌相关，致心衰恶化，现第三代CEBs氨氯地平、非洛地平可降低交感受神经活性，当前正进行心衰治疗试验。④ACE抑制剂优于其它血管扩张剂，主要是含有抑制神经内分泌作用，AngⅡ是心室重塑最主要生长因子，ACE抑制剂可预防心室重塑，肼苯哒嗪则无此作用，α受体阻滞剂特拉唑嗪早期可阻止心室肥厚，后期则造成心腔扩大和心室功效障碍。（表20~4各类扩血管药对血流动力学作用）心力衰竭的临床用药第70页血管担心素转化酶抑制剂

在本章概述中，我们已知肾素—血管担心素—醛固酮系统参加慢性心衰病变过程，如可造成水钠潴留，心室肥厚与心肌重构等；并与RAS系统与交感神经系统有相互增强正反馈关系这愈加表明RAS与心衰发生发展相关，这提醒ACEI在心衰治疗中含有主要意义，ACEI还能阻断或降低交感活性。心力衰竭的临床用药第71页[分类]

按药品与转化酶中活性部位Zn2+结合配基结构不一样来分类，可分为三类：⒈巯基为配基，如卡托普利⒉以羧基为配基如依那普利，雷米普利，奎那普利(quinapril)，苯那普利(benaxepril)，立诺普利(lisinopril)和特兰多普利(trandolapril)等。⒊以亚磷酸为配基如复新普利(fosinopril)。现发觉复新普利对心脏选择性作用显著，改进心功效，保护心肌。心力衰竭的临床用药第72页[作用]

ACEI能阻断血循环中血管担心素Ⅱ（AⅡ）合成，主要是心肌和血管壁细胞内AⅡ合成，从而减弱AⅡ对心脏与血管损害。⒈扩张冠脉及外周血管，使心肌血、氧、营养供给改进。同时可因降低后负荷使心肌牵拉减轻，已知心肌长久慢性机械性牵拉是基因表示激活原因，所以心脏负荷减轻，可利于消除心肌肥厚和重构诱发原因。心力衰竭的临床用药第73页[作用]⒉阻止心肌细胞和间质增殖①

抑制心肌细胞蛋白合成，阻止细胞结构改变，预防细胞坏死，②

抑制成纤维细胞生长、分化、增殖，阻止间质纤维化，从这二方面来预防心室肥厚，扩张与重构。试验发觉对已发生形态改变，经长程用药，有可能使其好转。⒊保护血管内皮，抗动脉粥样硬化有文件报道，本类药品可提升纤溶系统活性，预防缺血性心脏病发展。心力衰竭的临床用药第74页[作用机理]

首先ACEI经过阻止AⅡ形成，对全身尤其是心血管系统内RAS系统产生阻断作用；另首先对交感神经也可阻断，因AⅡ可激动突触前AT1受体交感受神经末梢释放NA上升—→心、血管、肾脏β受体使肾素升高又激活RAS系统，形成正反馈，这二系统相互促进使心衰神经激素被激活，病情发展。所以阻止AⅡ形成，阻断AT1受体及阻断β受体可切断这一正反馈路径。心力衰竭的临床用药第75页β受体阻断药

心衰时交感神经过分兴奋，必定影响到心肌β受体，心衰时心肌β受体数目展现下调（是受体长久与较高浓度NA相接触结果，也是使心脏免受过量钙负荷之害一个保护机制），同时有研究发觉，数万例心肌梗塞后CHF长久用β受体阻断剂使其死亡率平均下降25~30%，为此，国外有学者将β受体阻断剂用于心力衰竭