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文档简介
第十二章
T淋巴细胞介导适应性免疫应答(Page102)T细胞免疫应答专家讲座第1页免疫应答类型固有免疫(先天性免疫、非特异性免疫)
长久种系发育、进化而成适应性免疫(取得性免疫、特异性免疫)后天接收抗原刺激产生,依据效应机制又分为:B细胞介导体液免疫应答T细胞介导细胞免疫应答T细胞免疫应答专家讲座第2页当初始T细胞经过TCR与APC表面抗原肽-MHC分子复合物(pMHC)特异性结合后,在其它辅助原因作用下,活化、增殖、分化为效应T细胞,进而完成对抗原去除,此过程即为T细胞介导免疫应答,也叫细胞免疫应答。T细胞免疫应答专家讲座第3页分三个阶段:
1、T细胞特异性识别抗原阶段
2、T细胞活化、增殖和分化阶段
3、效应T细胞产生及效应阶段主要内容T细胞免疫应答专家讲座第4页第一节T细胞反抗原识别T细胞免疫应答专家讲座第5页TCR对MHC/抗原肽复合物特异识别:双识别抗原肽MHC分子T细胞免疫应答专家讲座第6页TCRMHC限制性识别T细胞免疫应答专家讲座第7页APC向T细胞提呈抗原过程
外源性抗原经过MHCⅡ类分子抗原提呈路径将抗原提呈给CD4+T细胞识别。(分泌细胞因子)内源性抗原(病毒感染细胞合成病毒蛋白及肿瘤细胞表示肿瘤抗原)经MHCⅠ类分子抗原提呈路径将抗原特异性CD8+T细胞识别。(细胞毒作用)T细胞免疫应答专家讲座第8页T细胞反抗原识别APC与T细胞相互作用
一、T细胞与APC非特异性结合二、T细胞与APC特异性结合
T细胞免疫应答专家讲座第9页一、T细胞与APC非特异性结合
是T细胞与APC随机黏附结合过程,本质是T细胞上黏附分子LFA-1、CD2与APC上配体ICAM-1、LFA-3结合,不过短暂和可逆。T细胞免疫应答专家讲座第10页二、T细胞与APC特异性结合1、T细胞膜表面TCR-CD3复合物与APC表面MHC-抗原肽特异结合,并由CD3分子向胞内传递特异性识别信号。2、LFA-1分子构象改变,与ICAM-1亲和力加强。3、CD4、CD8分别与MHC-II及MHC-I发生识别及结合。增强了TCR与MHC-抗原肽亲和力。4、多对共刺激分子(Co-stimulatory
Molecular)维持及加强了T细胞与APC之间结合。T细胞免疫应答专家讲座第11页1、T细胞膜表面TCR-CD3复合物与APC表面MHC-抗原肽特异结合,并由CD3分子向胞内传递特异性识别信号。2、LFA-1分子构象改变,与ICAM-1亲和力加强T细胞免疫应答专家讲座第12页免疫突触:
指在T细胞与APC结合面上,形成以TCR-pMHC为中心,周围是一圈LFA-1-ICAM-1等黏附分子对,这个特殊结构称为免疫突触(immunologicalsynapse)
免疫突触不但深入增强T细胞与APC结合,还引发细胞膜相关分子一系列主要改变,促进T细胞信号转导分子相互作用、信号通路激活及细胞骨架系统和细胞器结构及功效改变,从而引发T细胞激活和效应作用发挥。T细胞免疫应答专家讲座第13页T细胞免疫应答专家讲座第14页免疫突触T细胞免疫应答专家讲座第15页T细胞免疫应答专家讲座第16页3、CD4、CD8分别与MHC-II及MHC-I发生识别及结合。增强了TCR与MHC-抗原肽亲和力。T细胞免疫应答专家讲座第17页4、多对共刺激分子(Co-stimulatory
Molecular)维持及加强了T细胞与APC之间结合。T细胞免疫应答专家讲座第18页一、
T细胞活化包括分子
(一)活化信号1(抗原识别信号)
(二)活化信号2(协同刺激信号)
(三)细胞因子(如IL-2等)
第二节T细胞活化、增殖和分化T细胞免疫应答专家讲座第19页(一)T细胞活化第一信号:(抗原识别信号)
*特异性识别:TCR-pMHCII/MHCI*共受体:CD4-MHCII,CD8-MHCI*CD3传递特异性抗原识别信号,使得T细胞初步活化。
T细胞免疫应答专家讲座第20页(二)T细胞活化第二信号
APC及T细胞上多对共刺激分子如B7-CD28等相互作用产生第二信号。T细胞完全活化。(表示多中细胞因子和细胞因子受体)
T细胞在接收第一信号刺激后,若缺乏第二信号作用,非但不被激活,反而会造成细胞失能。T细胞免疫应答专家讲座第21页T细胞免疫应答专家讲座第22页T细胞免疫应答专家讲座第23页(三)细胞因子促使T细胞充分活化T细胞完全活化后还需要各种细胞因子才能增殖分化。IL-2对T细胞增殖至关主要。假如缺乏细胞因子,活化T细胞不能增殖分化,造成活化后凋亡。T细胞免疫应答专家讲座第24页二、T细胞活化信号转导路径和靶基因T细胞免疫应答专家讲座第25页1)PLC-
活化路径2)MAP激酶活化路径转录因子NFAT、NF-κB、AP-l等转入细胞核内,促使靶基因开始转录。T细胞活化信号靶基因:包括细胞活化、增殖及分化基因。如各种细胞因子及其受体等。其中IL-2作为T细胞自分泌生长因子,其基因转录对于T细胞活化是必需T细胞免疫应答专家讲座第26页三、抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化被特异性抗原活化T细胞进入有丝分裂而大量增殖,并深入在细胞因子作用下分化成为效应细胞,发挥效应作用。IL-2是促进活化后T细胞增殖最主要细胞因子IL-2R表示:静止T细胞:中等亲和力受体,βγ活化T细胞:高亲和力受体,αβγ所以IL-2选择性地促进经抗原活化T细胞增殖。
T细胞免疫应答专家讲座第27页T细胞增殖T细胞免疫应答专家讲座第28页1、CD4+T细胞分化
活化T细胞
表示各种细胞因子及受体
T细胞克隆增殖Th
IL-12,IFN-gIL-4IL-2+IL-2RTregTh1Th2TGF-βIL-2IL-21、IL-6TfhIL-1β(人)、IL-6Th17T细胞免疫应答专家讲座第29页Th细胞依赖性
常见于低表示或不表示协同刺激分子靶细胞。需APC及CD4+Th1辅助。Th细胞非依赖性高表示协同刺激分子病毒感染DC,无需APC、CD4+T帮助即可活化并增殖分化为CTL。2、CD8+T细胞增殖分化T细胞免疫应答专家讲座第30页CD8+CTL间接激活机制(1)CD8+CTL间接激活机制(1)*信号1作用CD8T细胞表示IL-2R,在活化Th细胞分泌IL-2作用下增殖分化。
Th细胞依赖性T细胞免疫应答专家讲座第31页CD8+CTL
直接激活机制*病毒感染APC连续性高表示B7分子,从而提供活化信号1、2,激活
CD8T并使其表示IL-2R,并自分泌IL-2,引发增殖分化。Th细胞非依赖性T细胞免疫应答专家讲座第32页第三节
T细胞免疫效应与转归介导特异性免疫效应T细胞Th细胞CTL细胞Th1Th2Th17Tfh抑制或去除记忆T细胞免疫应答专家讲座第33页一、Th细胞免疫效应(一)Th1细胞效应主要有两种效应:1)经过直接接触诱导CTL分化2)经过释放细胞因子募集和活化单核/巨噬细胞和淋巴细胞,诱导细胞免疫反应,又称单个核细胞为主炎症反应或迟发型炎症反应。T细胞免疫应答专家讲座第34页1、Th1细胞对巨噬细胞作用
Th1细胞在宿主抗胞内病原体感染中起主要作用。Th1可经过活化巨噬细胞及释放各种活性因子而对胞内寄生病原体加以去除。①激活巨噬细胞:Th1细胞经过产生IFN-
等细胞因子,表面CD40L与巨噬细胞表面CD40结合,向巨噬细胞提供激活信号。激活巨噬细胞深入促进Th1效应。②诱生并募集巨噬细胞:Th1细胞产生IL-3和GM-CSF,促进骨髓造血干细胞分化为单核细胞;TNF-α、LTα和MCP-1等,可分别诱导血管内皮细胞高表示黏附分子,促进单核细胞和淋巴细胞黏附于血管内皮细胞,继而穿越血管壁趋化到局部组织。T细胞免疫应答专家讲座第35页2、Th1细胞对淋巴细胞作用分泌产生IL-2,促Th1、Th2、CTL和NK细胞增殖。IFN-
还可促B细胞产生含有调理作用抗体IgG2a,增强巨噬细胞对病原体吞噬。3、Th1对中性粒细胞作用产生LT、TNF-α可活化中性粒细胞,促进其吞噬杀伤作用。T细胞免疫应答专家讲座第36页(二)Th2细胞效应
1、辅助体液免疫应答
如IL-4、5、10、13等。
2、参加超敏反应性炎症
Th2分泌CK可激活肥大细胞、嗜碱和嗜酸粒细
胞,参加超敏反应发生和抗寄生虫感染。T细胞免疫应答专家讲座第37页(三)Th17细胞生物学活性Th17细胞分泌IL-17、IL-22、IL-21,刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞和巨噬细胞等分泌各种细胞因子:①分泌IL-8、MCP-1等趋化因子,趋化和募集中性粒细胞和单核细胞;②分泌G-CSF和GM-CSF等集落刺激因子,并可刺激骨髓造血干细胞产生更多髓样细胞;③分泌IL-1
、IL-6、TNF-
和PGE2等诱导局部炎症反应。所以,Th17参加了炎症反应、感染性疾病以及身免疫性疾病发生。T细胞免疫应答专家讲座第38页(四)Tfh效应
分泌IL-21,并经过表示CD40L和ICOS与B细胞CD40和ICOSL相互作用,辅助B细胞在生发中心存活、增殖、分化为浆细胞产生抗体、抗体类别转换、抗体亲和力成熟。T细胞免疫应答专家讲座第39页(一)CTL杀伤靶细胞过程1、效-靶细胞结合阶段:
-效-靶细胞经过黏附分子非特异性结合
-(CTL)TCR-肽/MHCI(靶细胞)特异结合2、CTL极化:
TCR及共受体向效-靶接触部位聚集细胞骨架、亚细胞结构及胞浆颗粒向靶细胞重新排列和分布3、致死性攻击:
二、CTL细胞效应T细胞免疫应答专家讲座第40页InteractionofTcellswiththeirtargetsT细胞免疫应答专家讲座第41页CTL连续杀伤靶细胞CTL杀伤特点:抗原特异性、MHC限制性、高效性与连续性T细胞免疫应答专家讲座第42页(二)CTL杀伤靶细胞机制(路径)1、穿孔素/颗粒酶路径穿孔素(perforin)→靶细胞坏死颗粒酶(granzyme)→靶细胞凋亡
2、死亡受体路径
FasL
/Fas和TNF/TNFRI,经过激活胞内胱天蛋白酶参加细胞路径,介导靶细胞凋亡。T细胞免疫应答专家讲座第43页脱颗粒机制:释放穿孔素T细胞免疫应答专家讲座第44页CTL杀伤靶细胞机制T细胞免疫应答专家讲座第45页AntigenSpecific
TCellsDirectEffectorMoleculeReleaseToTheCellAffectedT细胞免疫应答专家讲座第46页T细胞免疫应答专家讲座第47页三、特异性细胞免疫应答生物学意义1、抗感染:胞内菌2、抗肿瘤:CTL、细胞因子作用3、免疫病理作用:迟发型超敏反应、移植排斥、本身免疫病T细胞免疫应答专家讲座第48页四、活化T细胞转归一、效应T细胞抑制或去除1、Treg免疫抑制作用:在应答晚期可被诱导产生,抑制免疫应答2、活化诱导细胞死亡(AICD)活化T细胞表示Fas增加,与各种细胞表示FasL结合,开启凋亡信号,诱导凋亡。凋亡T细胞被巨噬细胞去除。T细胞免疫应答专家讲座第49页1、记忆性T细胞(MemoryTCell,Tm):对特异性抗原有记忆能力长寿细胞。在再次碰到抗原时,这类细胞可快速活化、增殖、分化为效应细胞。普通认为由效应细胞分化而来,机制不清。2、Tm作用特点:
NaiveTCell
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