抗休克药物专题知识讲座

抗休克药物专题知识讲座抗休克药物专题知识讲座第1页休克是一个因为有效循环血量锐减、全身微循环障碍引发主要生命器官（脑、心、肺、肾、肝）严重缺血、缺氧综合征。其经典表现是面色苍白、四肢湿冷、血压降低、脉搏微弱、神志含糊。引发休克因子主要经过血量降低，心输出量降低及外周血管容量增加等路径引发有效循环血量剧减、微循环障碍，造成组织缺血、缺氧，代谢紊乱，主要生命器官遭受严重、乃至不可逆损害。抗休克药物专题知识讲座第2页一休克分类一按病因分类1失血性休克外伤、消化道和产后等大出血，是循环血量急剧降低而至休克，失血量和失血速度，是该类修修休克是否发生决定原因。快速失血超出总血量20%以上时，若得不到及时纠正，即可引发休克。抗休克药物专题知识讲座第3页2创伤性休克严重创伤引发失血和猛烈疼痛，是造成这类休克主要发病步骤。3烧伤性休克大面积烧伤早期毛细血管通透性增高，血浆样液体大量漏出是循环血量剧减，并伴猛烈疼痛，引发休克。后期易继发严重感染，可发展成败血症休克抗休克药物专题知识讲座第4页4感染性休克病原微生物严重感染引发休克，尤以革兰阴性菌感染引发休克多见且严重。严重感染伴败血症，称为败血症性休克。由内毒素感染引发休克称为内毒素性休克。5心源性休克因大面积急性心肌梗死、弥散性心肌炎、严重心律紊乱等，引发原发性心功效大幅度降低使心输出量急剧降低造成休克。抗休克药物专题知识讲座第5页6过敏性休克一些药品、血清制剂和疫苗等进入过敏体质折体内，引发速发型变态反应，使血管容积急剧扩充，造成有效循环血量相对不足，从而引发休克。7神经元性休克猛烈疼痛、脊髓高位损伤或深度全身麻醉或脊髓阻滞麻醉时引发休克。抗休克药物专题知识讲座第6页二按休克始动步骤分类1低血容量休克大量出血、猛烈呕吐、腹泻、大汗等造成严重脱水，大面积烧伤使血浆大量丢失等，造成有效循环血量急剧降低而引发休克。抗休克药物专题知识讲座第7页2心源性休克因原发性心功效急剧降低引发休克。3血管源性休克因为广泛外周血管扩张，使血管容积急剧增大而外周血管阻力显著降低，造成有效循环血量相对不足而引发休克。抗休克药物专题知识讲座第8页三按血流动力学特点分类1低动力性休克其血流动力学特点为外周阻力增高，而心输出量降低，动脉血压降低较显著，病情较严重。抗休克药物专题知识讲座第9页2高动力性休克其血流动力学特点为早期微动脉扩张、动静脉吻合支开放，使外周血管阻力降低，而修输出量增高。抗休克药物专题知识讲座第10页二休克最新研究进展一休克病理状态1心收缩力降低2循环血量降低3血流分布异常4微小DO2/VO2关系5缺血、再灌注损伤6细胞因子网络

抗休克药物专题知识讲座第11页1心收缩力降低

心输出量是每搏量与心率乘积，每搏量则由心脏前负荷、心收缩力和后负荷所决定。在循环血流量降低性休克时前负荷降低，心输出量降低，如休克迁延，则冠脉灌注降低，心收缩力因心肌缺血而受到抑制，泵功效失调，心输出量降低。抗休克药物专题知识讲座第12页在过敏性休克时，心肌本身因为抗原抗体反应而成为靶器官，因心收缩力抑制和低心输出量致休克全方面恶化。在烧伤性休克中因为介质向血中释放心收缩力也受到抑制。抗休克药物专题知识讲座第13页于败血症性休克时，在心输出量增加高动力型中也可见到心肌抑制，引发左、右室驱出率减低和心脏扩张。此时即使给与输液负荷，心输出量增加也很有限。抗休克药物专题知识讲座第14页最近提出“STITCH，即S(败血症)、T(外伤)、I(缺血)、T(心脏移植排斥反应)、C(心肌炎)、H(充血性心力衰竭)综合征”概念，认为其共同特征是全身性炎症反应、心肌抑制(可逆性)和儿茶酚胺反应性低下。这不但存在于败血症性休克时，还有心收缩力被抑制病理状态，这就表明细胞因子为其扳机。抗休克药物专题知识讲座第15页2循环血量降低循环血量降低可因为出血引发血管内容量降低所致，但细胞外液(间质液)也降低。面对出血，间质液水可向血管内移动，Ht也逐步降低。在烧伤时血管通透性增高，水分向间质液移动，也展现循环血量降低倾向。抗休克药物专题知识讲座第16页3血流分布异常在休克时，如心输出量降低，则可见脑、心肌血流得以维持，而肌肉、内脏血流降低不均等分配。这对于内环境稳定虽很主要，但为此作出牺牲脏器则会受到由血流降低和缺血造成损害。因内脏在休克时血流降低显著，且肠壁绒毛部对缺血、缺氧敏感，故不能行使屏障作用，以致肠内细菌遂经过肠壁向血内移行，而进展为内毒素血症(细菌移行)。抗休克药物专题知识讲座第17页门脉血流降低作为休克病理状态有主要意义,而消化管粘膜pH测定对发觉此种内脏缺氧有所帮助,已在临床中应用。即使肝脏血流为门脉血流和肝动脉血流之和,但肝动脉血流增加以代偿门脉血流减低机制是肝动脉缓冲反应(HABR),但在内毒素休克时这一反应则难以发挥作用,肝血流维持就成为问题。抗休克药物专题知识讲座第18页4微小DO2/VO2关系

正常人供氧量为DO21000ml/分，氧耗量(VO2)为250ml/分，但在休克时DO2

降低。抗休克药物专题知识讲座第19页在出血性休克、心源性休克时，DO2

减低，VO2不能维持正常而成为供氧依赖性水平，是这两类休克一个侧面。在败血症性休克时如DO2

未能因心输出量增加而到达正常以上水平，则VO2也不能维持正常。抗休克药物专题知识讲座第20页其原因是因为主要脏器血流分布降低并出现血流量超出正常脏器之故。在微循环中也可因分流增加而不能维持有效脏器血流。其机制还有血管与组织之间因水贮留而屏障作用增大，以致氧移行不能进行，进而因线粒体功效减低使氧耗受到抑制。抗休克药物专题知识讲座第21页5

缺血、再灌注损伤

组织陷入缺血就是休克，今后就开始再灌注。抗休克药物专题知识讲座第22页在出血性休克、心源性休克、心肌缺血和肠动脉闭塞等休克都能够见到这种损害。此时起不良作用是活性氧类物质(ROS)，因血管内皮缺血，ATP转化为次黄嘌呤，而在再灌注时则产生O2.-和H2O2，这些物质对组织有损伤作用。抗休克药物专题知识讲座第23页6细胞因子网络

在细菌感染和外伤引发炎症反应中,局部可出现单核细胞、巨噬细胞分泌TNF、IL-1等细胞因子和C3、C5等补体。细胞因子担负机体信息传递任务,白细胞(中性粒细胞)接收此信息而被激活,遂聚集于炎症部位并与血管内皮发生反应。白细胞开始在血管内皮上滚动,血管壁和白细胞两方面都经过细胞因子而表示粘附因子,在两种粘附因子相互作用下细胞附着于血管内皮,然后经过血管壁间隙向外游走。经过白细胞所含酶和产生ROS激起机体防御作用,对组织也有损伤作用。抗休克药物专题知识讲座第24页细胞因子介血流分布到全身，引发全身炎症反应，形成SIRS，并出现高细胞因子血症。此时白细胞一旦被开启，后再受到休克等侵袭，就会更大量释放细胞因子，加重休克进展(二次打击学说)。NO由iNOS在细胞因子刺激下亦大量产生，与ROS、细胞因子同时发挥作用，促进休克进展，并形成休克与缺血共同进展类型。抗休克药物专题知识讲座第25页二休克时细胞因子及其炎性介质1肿瘤坏死因子2白介素3一氧化氮4内皮素5肾上腺髓质素6热休克蛋白抗休克药物专题知识讲座第26页1肿瘤坏死因子(TNF)

TNF是一个单核因子，主要由单核细胞和巨噬细胞产生，分为TNF-α和TNF-β两种，TNF本身即可诱导休克。将高度纯化重组人TNF经静脉注入动物体内，当血中浓度到达感染性休克水平时，TNF诱发血流动力学、细胞及组织损伤病理改变均与休克时相同。抗休克药物专题知识讲座第27页作用机制为:①作为内生性致热原引发机体温度升高；②经过直接抑制血管平滑肌，诱导内皮细胞诱导型一氧化氮合酶(iNOS)产生大量NO和PGI2，引发血管扩张，血压下降，组织灌流降低；③经过NO依赖和非依赖机制破坏血管屏障完整性，使毛细血管通透性增加，血浆外渗，回心血量降低；④抑制含有抗凝作用C蛋白活性和组织纤溶酶原活化素表示，刺激纤溶酶抑制。抗休克药物专题知识讲座第28页

2白介素(IL)2.1IL-1

IL-1主要起源于单核细胞和组织巨噬细胞,它是粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)强诱导剂，能促进肝脏急性期反应蛋白合成，促进活化中性粒细胞趋化、聚集，促进其它细胞因子合成、释放。

IL–1还含有降低血压，增强内皮细胞促凝活性及组织因子和血小板激活因子(PAF)合成，引发血液凝固性增加；

IL-1β和TNF-α单独或联合利用均能抑制心肌功效，主要是降低心肌收缩功效和心室搏出量。抗休克药物专题知识讲座第29页2.2IL–6IL-6由单核细胞和纤维细胞分泌，它能够刺激活化B细胞增殖及其免疫球蛋白转录和生成，能刺激肝细胞产生一系列急性期蛋白。创伤失血性休克时，肠道通透性增加与肠道局部和全身IL-6合成上调相关。休克时血清IL-6含量升高比TNF-α延迟,但当其水平连续升高时，患者病死率也会随之上升。抗休克药物专题知识讲座第30页2.3IL-8

IL-8由单核-巨噬细胞、内皮细胞生成,IL-8对粒细胞有强大趋化性，能使粒细胞脱颗粒，释放溶酶体酶、蛋白水解酶、氧自由基等，能刺激单核巨噬细胞、中性粒细胞分泌各种炎性递质，它还能加强其它因子作用。抗休克药物专题知识讲座第31页2.4IL–10

IL-10含有抗炎和抑制机体免疫力双重属性。抗休克药物专题知识讲座第32页3

一氧化氮(NO)

NO是一个不稳定小分子气体，由L-精氨酸(L-Arg)在一氧化氮合成酶(NOS)作用下经过体内L-精氨酸-NO路径生成。抗休克药物专题知识讲座第33页NO主要生物效应是:

扩张血管，抑制血小板黏附、聚集,抗血栓形成及信息传递作用、炎症递质作用、细胞保护作用等。抗休克药物专题知识讲座第34页当前发觉NOS有两种,一个为原生型(cNOS),主要分布在血管内皮细胞及神经系统中,合成和释放NO发挥生理调整功效;另一个为诱生型(iNOS),主要分布在巨噬细胞、库普弗细胞、肿瘤细胞及肝细胞中。抗休克药物专题知识讲座第35页iNOS基因正常情况下不表示，在创伤、休克、感染、再灌注损伤等病理条件下其活性增加，合成大量NO，产生细胞毒作用，参加机体病理损害。同时还抑制了结构型一氧化氮合酶(cNOS)活性，使内源性NO合成降低，调整机体正常生理功效能力减弱，加重了休克病理生理过程。抗休克药物专题知识讲座第36页4

内皮素(ET)

ET是当前所知作用最强血管收缩肽，主要由内皮细胞合成。生理条件下，血浆ET浓度极低，内毒素、TNF-α、IL-1、IL-6及IL-8和活大肠杆菌可引发动物血浆中ET升高，却血、缺氧、血小板聚集、凝血酶、TGF-β、肾上腺素等增加均可促进前ET原基因表示而增加ET合成和释放。抗休克药物专题知识讲座第37页ET-1显著增加可引发循环衰竭，表现在低血压、心排血量降低及左右心室做功指数降低。在休克失代偿期，ET-1浓度显著升高，使各脏器血液供给深入下降，循环血管尤其是阻力血管对缩血管体液因子反应性下降，处于舒张或麻醉状态，使体循环血管压力和阻力降低、微循环功效紊乱，参加休克时组织损伤过程。抗休克药物专题知识讲座第38页5

肾上腺髓质素(AM)

AM是一个强效舒血管活性多肽，是血管内皮源舒血管因子，含有较强扩血管、降压、排钠利尿作用参加机体血流动力学调整及应激反应，在休克、高血压、心力衰竭、肾功效衰竭等病理条件下发挥代偿调整作用。抗休克药物专题知识讲座第39页在休克过程中，内毒素、TNF-α及IL-1均可刺激血管平滑肌细胞及内皮细胞，引发大量AMmRNA表示。在平滑肌和内皮细胞中经过AM受体增加cAMP产生，还能增高Ca2+浓度，激活eNOS使NO产生增多。NO激活平滑肌鸟苷酸环化酶，经过cGMP增高引发血管扩张。抗休克药物专题知识讲座第40页6

热休克蛋白(HSPs)

HSPs是一类广泛存在于全部原核和真核细胞内，含有高度保守性蛋白家族。当生物细胞受到应激刺激(如热、缺血、缺氧、病毒感染等)和其它损伤原因作用而发生应激反应时，就会开启HSPs合成基因，促使HSPs合成，以对细胞起一定保护作用。抗休克药物专题知识讲座第41页三几个治疗休克药品1糖皮质激素

2儿茶酚胺

3血管加压素

4

亚甲蓝

抗休克药物专题知识讲座第42页1糖皮质激素大剂量糖皮质激素含有抗休克作用，其原因出抗炎、免疫抑制及抗毒作用之外，还与以下原因相关：1〉增强心肌收缩力，使心排出量增多；2〉降低血管对一些缩血管物质敏感性，使痉挛血管舒张，改进微循环；3〉稳定溶酶体膜，降低心肌抑制因子形成，从而预防心肌抑制因子所致心肌收缩无力和内脏血管收缩。抗休克药物专题知识讲座第43页

2儿茶酚胺去甲肾上腺素仅用于早期神经源性休克，过敏性休克引发低血压，以维持心、脑等主要器官血流供给。

1〉血管激动α1受体，表现出收缩效应。除冠脉血管外，去甲肾上腺素几乎使全部小动脉和小静脉收缩。对冠脉血管舒张作用，主要与心脏兴奋使心肌代谢产物增加相关；同时血压升高也能够提升冠脉血管灌注压，引发冠脉流量增加。2〉血压小剂量滴注使心肌收缩力增强，外周血管阻力增加，故收缩压和舒张压升高。抗休克药物专题知识讲座第44页3

血管加压素小剂量血管加压素在一些应激条件下(如出血、感染性休克)血浆血管加压素显著升高,经过其缩血管作用，减低休克时血管连续扩张，增加血管助力，升高休克时低血压。抗休克药物专题知识讲座第45页4亚甲蓝

辅助用于感染性休克亚甲蓝系氧化还原剂为解毒类药品,临床主要用于治疗亚硝酸盐、醌类、硝基苯等引发高铁血红蛋白血症及治疗氰化物中毒。多年来证实亚甲蓝尚含有抑制iNOS表示其功效，抑制内毒素造成TNF－α合成、抑制氧自由基、降低花生四烯酸代谢等作用。含有治疗休克作用。抗休克药物专题知识讲座第46页四几个常见休克模型一失血性休克动物模型可采取动脉急性放血方法，急性失血答总血量15％－20％左右时，就可发生休克，待血压降到40mmHg时，就已到达休克。抗休克药物专题知识讲座第47页大鼠失血性休克模型取250～350g大鼠，雌雄兼用。将大鼠试验前禁食12h，自由饮水。腹腔注射戊巴比妥钠麻醉。分离颈动脉，股动脉、股静脉，股静脉插管注入肝素钠抗凝(500U·kg-1)，颈动脉插管连于压力换能器，统计血压于多道生理仪。股动脉插管用于放血和采集血样。手术结束后静息15min,待基础血压和心率稳定后开始放血，放血过程连续15～20min,20min后使平均动脉压(MAP)降至40±3mmHg(1mmHg=0.133kPa)。试验过程中间断放血、