合成抗菌药医学知识培训专家讲座

第十七章合成抗菌药合成抗菌药医学知识培训第1页第一节合成抗菌药第二节抗结核药第三节合成抗真菌药本章主要内容：合成抗菌药医学知识培训第2页第一节合成抗菌药一、磺胺类抗菌药品及抗菌增效剂二、喹诺酮类抗菌药三、恶唑烷酮类抗菌药合成抗菌药医学知识培训第3页一、磺胺类抗菌药品及抗菌增效剂磺胺类药品(Sulfonamides)，又称为磺胺，是一类含有对-氨基苯磺酰胺结构合成抗菌药品。其主要作用是经过抑制细菌繁殖到达抗菌目标，而不是直接杀灭细菌。这类药品抗菌谱广，对各种球菌，如脑膜炎球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、葡萄球菌、淋球菌及一些杆菌，如痢疾杆菌、大肠杆菌、变形杆菌等都有抑制作用。可用于治疗流行性脑炎、脊髓膜炎、上呼吸道、泌尿道、肠道及其它细菌性感染。合成抗菌药医学知识培训第4页1、磺胺类药品发展一、磺胺类抗菌药品及抗菌增效剂第一个时期：是在1945年以前，这个时期研究工作主要着重于对磺胺结构以及取代基团对抗菌活性影响研究。合成抗菌药医学知识培训第5页1、磺胺类药品发展一、磺胺类抗菌药品及抗菌增效剂第一个时期：是在1945年以前，这个时期研究工作主要着重于对磺胺结构以及取代基团对抗菌活性影响研究。在这一时期药品有：通惯用其钠盐，称磺胺醋酰钠合成抗菌药医学知识培训第6页半衰期为36小时1、磺胺类药品发展一、磺胺类抗菌药品及抗菌增效剂第二个时期：开始在20世纪50年代以后，研究目标是改进磺胺类药品溶解度，减轻对肾脏损害和降低副作用。半衰期为37小时长期有效磺胺半衰期为36小时半衰期为40小时第二代中长期有效合成抗菌药医学知识培训第7页2.磺胺类药品构效关系

1）对氨基苯磺酰胺结构是必要结构。即苯环上氨基与磺酰胺基必须处于对位，在邻位或间位无抑菌作用。2）芳氨基氮原子上普通没有取代基，若有取代基则必须在体内易被酶分解或还原为游离氨基才有效，如RCONH-，R-N=N-，-NO2等基团，不然无效。3）磺酰胺基氮原子上为单取代，大多为吸电子基团取代基，可使抗菌活性有所加强。吸电子基团能够是酰基，也能够是芳香杂环。N，N-双取代化合物普通丧失活性。4）苯环若被其它芳环或芳杂环取代，或在苯环上引入其它基团，抑菌活性降低或丧失。5）磺胺类药品酸性离解常数(pKa)与抑菌作用强度有亲密关系，当pKa值在6.5~7.0时，抑菌作用最强。合成抗菌药医学知识培训第8页3、抗菌增效剂抗菌增效剂是指抗菌药品和其它药品在一起使用时，所产生治疗作用大于二个药品分别给药作用总和。抗菌增效剂类型有很多，作用机制也各不相同。磺胺类药品抗菌增效剂主要是作用于叶酸合成路径中不一样酶，在和磺胺药品一起适用时，对细菌代谢路径产生双重阻断作用，从而使磺胺药品抗菌作用增强数倍或数十倍，同时对细菌耐药性也降低。合成抗菌药医学知识培训第9页在研究一系列2，4-二氨基嘧啶类化合物时，发觉乙胺嘧啶能选择性地同疟原虫二氢叶酸还原酶（DHFR）结合，阻断四氢叶酸合成，从而干扰了疟原虫体内生物合成，产生很好预防疟疾作用。3、抗菌增效剂合成抗菌药医学知识培训第10页3、抗菌增效剂美替普林

甲氧苄啶溴莫普林四氧普林合成抗菌药医学知识培训第11页在研究乙胺嘧啶构效关系时，合成了一系列乙胺嘧啶类似物。其中一部分是将嘧啶环5位上4-氯苯基置换成苄基衍生物，这些衍生物对细菌二氢叶酸还原酶均表现出或强、或弱抑制作用。当其5位为3，4，5-三甲氧基苄基取代时，得到甲氧苄啶（Trimethoprim，TMP），发觉其对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌含有广泛抑制作用。3、抗菌增效剂美替普林（Metioprim）甲氧苄啶美替普林抗菌作用比甲氧苄啶强3~4倍，与磺胺嘧啶适用有增效作用，二者百分比为1：1时增效最显著。合成抗菌药医学知识培训第12页溴莫普林为溴取代甲氧基甲氧苄啶衍生物，对二氢叶酸还原酶抑制作用比甲氧苄啶强3倍。对许多革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌抑制作用更强。在临床上用于治疗上呼吸道感染，严重慢性支气管炎等症，效果与许多抗生素相同或更强，为甲氧苄啶更新换代品种。溴莫普林3、抗菌增效剂合成抗菌药医学知识培训第13页四氧普林抗菌活性略低于甲氧苄啶，作用机制相类似。在欧洲广泛被作为抗菌增效剂使用，与磺胺嘧啶适用可增效并延缓微生物产生耐药性。四氧普林3、抗菌增效剂合成抗菌药医学知识培训第14页4.磺胺类药品和抗菌增效剂作用机制

抗菌增效剂磺胺类药品合成抗菌药医学知识培训第15页4.磺胺类药品和抗菌增效剂作用机制

基本概念代谢拮抗：设计与生物体内基本代谢物结构有某种相同程度化合物，使之与基本代谢物竞争或干扰基本代谢物被利用，或掺入生物大分子合成之中形成伪生物大分子，造成致死合成，从而影响细胞生长。合成抗菌药医学知识培训第16页磺胺类药品分子大小和电荷分布与细菌生长所必需对氨基苯甲酸(PABA)极为相同，与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，生成无功效伪二氢叶酸(eseudodihydrofolicacid)，从而抑制细菌生长繁殖。4.磺胺类药品和抗菌增效剂作用机制

合成抗菌药医学知识培训第17页本品抗菌谱广，抗菌作用强。半衰期约11小时，现多与抗菌增效剂甲氧苄啶适用，将磺胺甲噁唑和甲氧苄啶按5：1百分比配伍，这种复方制剂被称为复方新诺明，其抗菌作用可增强数倍至数十倍，应用范围也扩大，临床用于泌尿道和呼吸道感染外伤及软组织感染，伤寒，布氏杆菌病等。磺胺甲噁唑

磺胺类药品代表合成抗菌药医学知识培训第18页本品与磺胺类药品，如：磺胺甲噁唑或磺胺嘧啶适用，可使其抗菌作用增强数倍至数十倍。甚至有杀菌作用。而且可降低耐药菌株产生。还可增强各种抗生素（如四环素、庆大霉素）抗CH3ONa菌作用。甲氧苄啶（Trimethoprim）抗菌增效剂抗菌增效剂代表：合成抗菌药医学知识培训第19页第一节合成抗菌药二、喹诺酮类抗菌药喹诺酮类(quinolones)抗菌药品是一大类含有1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸结构化合物。研究发觉除喹啉酮以外一些氮杂喹啉酮亦有抗菌活性，它们共同基本结构是1，4-二氢-4-氧代吡啶-3-羧酸，所以这一类药品也可称为吡酮酸类（PyridonecarboxylicAcids）药品。合成抗菌药医学知识培训第20页1.喹诺酮类药品发展

按化学结构分类，喹诺酮类抗菌药可分为四类：萘啶酸类噌啉羧酸类吡啶并嘧啶羧酸喹啉羧酸类合成抗菌药医学知识培训第21页1.喹诺酮类药品发展

从抗菌活性角，喹诺酮类药品可分为四代：第一代喹诺酮类药品

第一个喹诺酮抗菌药是在1960年偶然发觉，在合成氯喹衍生物过程中，分离得到一个副产物，发觉它含有抗菌活性对他进行结构修饰和改造，得到第一个含有中等抗革兰抗菌活性萘啶酸，1963年作为治疗尿路感染药品上市。合成抗菌药医学知识培训第22页1.喹诺酮类药品发展

合成抗菌药医学知识培训第23页1.喹诺酮类药品发展

第一代喹诺酮类药品抗革兰阴性菌活性合成抗菌药医学知识培训第24页1.喹诺酮类药品发展

第二代喹诺酮类药品在喹诺酮类药品主要进展发生在1980年，在Kyorin企业研究员将在吡哌酸中哌嗪与氟甲喹中6位氟组合得到诺氟沙星（Norfloxacin）。诺氟沙星是第一个氟喹诺酮类药品，6位引入氟原子以后被证实含有增加喹诺酮药品与靶酶DNA聚合酶作用和增加进入细菌细胞通透性而使得抗菌活性增加。6位氟原子取代加强这类药品活性，使得在1980年后开发喹诺酮药品都保持此结构。合成抗菌药医学知识培训第25页1.喹诺酮类药品发展

合成抗菌药医学知识培训第26页在诺氟沙星哌嗪环氮上增加一个甲基得到培氟沙星，它比诺氟沙星半衰期长2倍。诺氟沙星萘啶酮类似物依诺沙星与诺氟沙星含有相同抗菌活性，但其生物利用度显著高于诺氟沙星。在诺氟沙星分子中哌嗪环引入甲基和在8位引入氟原子得到氟罗沙星和洛美沙星。诺氟沙星结构修饰：第二代喹诺酮类药品：合成抗菌药医学知识培训第27页1.喹诺酮类药品发展

将1位氮上乙基用环丙基取代得到环丙沙星(Ciprofloxacin)，它改进了对革兰阳性菌和革兰阴性菌MIC值，在1987年在美国作为能够用在除泌尿道以外包含呼吸道等各种组织感染药品上市。合成抗菌药医学知识培训第28页

氧氟沙星是保留了第一代喹诺酮类药品氟甲喹中三环结构，可广泛用于各种感染第二个药品。1.喹诺酮类药品发展

合成抗菌药医学知识培训第29页

卢氟沙星是将氧氟沙星中氧被硫取代得到药品，尽管他活性低于诺氟沙星，不过它药代动理学性质有了很大改进。

NM394是与其它喹诺酮药品2位结构不一样药品，它抑菌活性与环丙沙星类似。1.喹诺酮类药品发展

合成抗菌药医学知识培训第30页第三代和第四代喹诺酮类药品第三代：

含有更新奇更复杂结构特征，这些药品显著增加了抗革兰阳性活性，尤其是抗厌氧菌活性，一些药品药代动力学特征也有显著改进。第二代合成抗菌药医学知识培训第31页第三代和第四代喹诺酮类药品：第四代喹诺酮类药品：合成抗菌药医学知识培训第32页2.喹诺酮类药品作用机理

喹诺酮类抗菌药品经过抑制细菌DNA螺旋酶(DNAgyrase)干扰细菌DNA合成，造成细胞死亡，而起到抗菌作用。喹诺酮类抗菌药品以氢键和DNA螺旋酶-DNA复合物结合，形成DNA螺旋酶-DNA-药品三重复合物，使DNA螺旋酶活性丧失，细菌DNA超螺旋过程受阻，造成染色体复制和基因转录中止合成抗菌药医学知识培训第33页最近发觉喹诺酮类抗菌药另一个靶点为拓扑异构酶IV。DNA螺旋酶和拓扑异构酶IV二者都属于同类DNA酶，被称为拓扑异构酶。拓扑异构酶IV也由四个亚基组成，即两个parC和两个parE。喹诺酮类抗菌药以DNA螺旋酶和拓扑异构酶IV为靶点，经过与上述两酶形成稳定复合物，抑制细菌细胞生长和分裂。2.喹诺酮类药品靶点

合成抗菌药医学知识培训第34页3.喹诺酮类药品构效关系

喹诺酮类药品对革兰氏阴性(G-)菌和革兰氏阳性(G+)菌，包含绿脓杆菌、厌氧菌和反抗生素耐药耐药菌，淋球菌、衣原体、支原体等病原微生物都有作用，其作用强弱取决于其化学结构。合成抗菌药医学知识培训第35页①吡啶酮酸A环是抗菌作用必需基本药效基团，改变较小。其中3位COOH和4位C=O与DAN螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ结合，为抗菌活性不可缺乏部分。3位羧基被磺酸、乙酸、磷酸、异羟肟酸、磺酰胺、甲氧羰基等基团替换，或4-酮基用其它基团取代均造成抗菌活性消失。②B环可作较大改变，能够是并合苯环(X=CH,Y=CH)、吡啶环(X=N,Y=CH)、嘧环

(X=N,Y=CH)等。3.喹诺酮类药品构效关系

合成抗菌药医学知识培训第36页③1位N上取代基反抗菌活性贡献很大。烷基中以乙基或与乙基体积相同氟乙基等取代时活性最强；脂环烃取代基中以环丙基取代为最正确，其抗菌活性大于N-乙基物；芳烃取代基中，以2,4-二氟苯基和4-羟基苯基为佳，对革兰氏阴性菌作用增强；当1位与8位成环产生光学异构体时，以S-对映体活性为佳，氧氟沙星S-对映体左氧氟沙星抗菌活性为其R-异构体两倍。④2位引入取代基，其活性减弱或消失；2位为氮原子时(如西诺沙星)，药代动力学性能有改进，但其体外活性低于对应药品(如奥索利酸)。3.喹诺酮类药品构效关系（续）合成抗菌药医学知识培训第37页⑤5位取代基中以氨基取代时活性最强，其它基团取代时，活性降低。5-氨基喹诺酮体外抗菌活性远高于环丙沙星。在多氟喹诺酮中，5位氨基取代也使体外抗菌活性增强。5位取代基存在，从空间张力角度可干扰4位羰基与靶位结合，取代基体积越大这种干扰作用越强。所以抗菌活性减弱。但从电性效应角度考虑，凡向其母核共轭π键提供电子取代基均使4位羰基氧原子上电荷密度有不一样程度提升，从而增加与靶位结协力，使其抗菌活性增加，所以5位取代基对活性影响为电性和立体原因综合表现。3.喹诺酮类药品构效关系（续）合成抗菌药医学知识培训第38页⑥6位引入氟原子使药品与细菌DNA螺旋酶结协力增大2~17倍。同时因为氟原子亲脂性，药品对细菌细胞壁穿透能力也增加了1~70倍。结果造成其抗菌活性戏剧性地增加约30倍。⑦7位取代可增强抗菌活性。以取代或无取代哌嗪基、吡咯基、吡咯烷基等五元、六元杂环取代为好。哌嗪基4位被甲基取代可提升抗革兰氏阳性菌活性。⑧喹啉酮酸中，8位取代基以F为好，其口服吸收良好，体内活性更强；若8

位取代基为甲基、甲氧基和乙基时，光毒性降低。若1位与8位间成环，产生光学异构体活性有显著差异。3.喹诺酮类药品构效关系（续）合成抗菌药医学知识培训第39页3.喹诺酮类药品构效关系（续）喹诺酮类药品结构和药品代谢之间也显示一定规律性：7位取代基体积增大时，能够使其半衰期增加；将8位以氮取代时，使生物利用度提升；1位大取代基存在可使分布体积增加。喹诺酮类药品分子中存在羧酸基团和碱性官能团使这些化合物为两性化合物，其pKa在pH6到8之间，这确保了这些化合物含有足够穿过各种组织脂溶性，辛醇／水在全部pH范围内分配系数在2.9～7.6。合成抗菌药医学知识培训第40页诺氟沙星及全部喹诺酮类药品结构中，3，4位为羧基和酮羰基，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物，不但降低了药品抗菌活性，同时也使体内金属离子流失。本品抗菌谱广，对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌都有作用。诺氟沙星（Norfloxacin）3.喹诺酮类代表药品合成抗菌药医学知识培训第41页

诺氟沙星在室温下相对稳定，但在光照可分解，得到7－哌嗪环开环产物。在酸性下回流可进行脱羧，得到