糖尿病药物作用机制

糖尿病（diabetesmellitus，DM）定义：胰岛素分泌绝对或相对不足，或外周组织对胰岛素不敏感，引发以糖代谢紊乱为主(包含脂肪、蛋白质代谢紊乱)一个全身性疾病。主要特点：1.连续高血糖状态

2.尿糖阳性

3.糖耐量减低糖尿病药物作用机制第1页糖尿病（diabetesmellitus，DM）

分型：I型糖尿病（胰岛素依赖性）：胰岛β细胞破坏造成胰岛素绝对缺乏。多发于青少年。需注射胰岛素以维持生命。II型糖尿病（胰岛素非依赖性）：以胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足,或胰岛素分泌不足为主伴或不伴胰岛素抵抗。多见于成年人。患者大部分过重或肥胖。妊娠糖尿病：指妊娠期首次发觉糖尿病，原来已经有糖尿病而现在合并妊娠者不包含在内。糖尿病药物作用机制第2页一、糖尿病酮症酸中毒及昏迷二、糖尿病非酮症性高渗性昏迷三、糖尿病乳酸性酸中毒四、感染常见有以下几组：1.皮肤感染2.结核3.泌尿系感染4.胆囊、胆管炎、胆石症、牙周炎、牙龈溢脓及鼻窦炎等。慢性并发症主要表现：①糖尿病视网膜病变②糖尿病性肾病③糖尿病神经病变危害：糖尿病药物作用机制第3页I型糖尿病治疗外源补充胰岛素

辅助降糖药物

胰岛移植和干细胞技术基因疗法糖尿病药物作用机制第4页II型糖尿病治疗BAD一.妨碍葡萄糖吸收药品三.促胰岛素分泌剂及β细胞保护剂五.其它类二.胰岛素及其类似物CE四.胰岛素增敏剂糖尿病药物作用机制第5页1.胰淀粉样多肽类似物2.α-葡萄糖苷酶酶抑制剂3.双胍类一.妨碍葡萄糖吸收药品糖尿病药物作用机制第6页迷走神经迷走神经信号转导胰淀粉样多肽类似物：醋酸普兰林肽大脑神经元细胞膜上胰淀素受体下丘脑摄食中枢产生饱食感脑干后部迷走神经丛胃延缓胃排空胰腺抑制胰高血糖素分泌降低血糖1.1胰淀粉样多肽类似物作用糖尿病药物作用机制第7页1.2α-葡萄糖苷酶酶抑制剂Glu小肠血糖α-葡萄糖苷酶酶抑制剂：抑制小肠上段α-葡萄糖苷酶，降低和延缓碳水化合物吸收。惯用药品：阿卡波糖，米格列醇糖尿病药物作用机制第8页双胍类：以二甲双胍为代表，苯乙双胍等组织细胞（肌肉等）促进对葡萄糖利用血糖降低肝脏抑制肝糖原异生降低肝糖输出肠壁细胞抑制降低葡萄糖摄入

1.3双胍类糖尿病药物作用机制第9页二.胰岛素及其类似物胰岛素α亚单位（胞外）结合本身磷酸化β亚单位（跨膜蛋白）酪氨酸蛋白激酶其它细胞内活性蛋白连续磷酸化反应引发降低血糖胰岛素受体糖尿病药物作用机制第10页三.促胰岛素分泌剂及β细胞保护剂

3.1促胰岛素分泌剂：DPP-IV抑制剂，GLP-1受体激动剂磺酰脲类，氯茴苯酸类，葡萄糖激酶激动剂（GKA)，G蛋白偶联受体40(GRP40)激动剂，G蛋白偶联受体119激动剂3.2β细胞保护剂

糖尿病药物作用机制第11页磺酰脲类:格列本脲，格列齐特等氯茴苯酸类：瑞格列奈，那格列奈等斯里兰卡肉桂碱受体激活Ca2+通道激活激活Ca2+Ca2+促进转录胰高血糖素样肽(GLP)-1受体、毒蕈碱受体、胆囊收缩素受体、肾上腺素受体等与生长抑制素受体相同GLP-1、GIP←二肽基肽酶IV（DDP-IV)降解DPP-IV抑制剂:西他列汀，沙格列汀、阿格列汀等GLP-1受体激动剂：他司鲁泰，阿必鲁泰（均处于三期临床阶段）糖尿病药物作用机制第12页AR-231453G蛋白偶联受体119激动剂GPR119A型视紫红质孤立G蛋白偶联受体激动（西他列汀）二肽基肽-4（DPP-IV）抑制剂与其偶联G蛋白α亚基和β、γ亚基解离分别介导不一样信号通路一系列级联反应刺激胰岛素基因转录胰岛素分泌促进内源性激动剂GLP-1抑制快速降解DPP-IV特异性丝氨酸蛋白酶抑制特异性结合药品名：byttaGLP-1受体激动剂分布于空肠、回肠盲肠L细胞糖尿病药物作用机制第13页3.4葡萄糖激酶激动剂（GKA)

肝细胞胰岛β细胞GK共同分泌促进Glu磷酸化胰岛素分泌增加血糖降低GKA:生物素，茶多糖等增敏糖尿病药物作用机制第14页GPR119生理学功效是调整胰岛素分泌、促肠降血糖素GLP-1释放。全反式维甲酸第一个被认为是GPR119内源性配体。AR-231453是第一个改造后取得能够口服GPR119小分子激动剂。糖尿病药物作用机制第15页3.2β细胞保护剂组织NO胰岛β细胞胰岛素分泌↓↑损害↓NOS抑制剂：吉马司定等糖尿病药物作用机制第16页噻唑烷二酮类：罗格列酮，吡格列酮等激活PPARRXR异源二聚体PPRE靶基因活化DNA+对胰岛素增敏靶细胞核四.胰岛素增敏剂：

噻唑烷二酮类糖尿病药物作用机制第17页钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂：达格列净SGLT2选择性、强效地抑制阻断近曲小管对葡萄糖重吸收增加葡萄糖在尿液中排出降低血糖钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂五.其它糖尿病药物作用机制第18页ARI(醛糖还原酶抑制剂）血糖升高AR生成↓山梨醇通路激活↓糖尿病慢性并发症↓ARI:托瑞司他依帕司他糖尿病药物作用机制第19页汇总药品\作用胰岛素及其类似物外周细胞增敏促进胰岛素分泌降低糖类直接入血降胰高血糖素胰岛素√

胰淀粉样多肽类似物√

√√噻唑烷二酮

√

磺酰脲类

√

过氧化物酶增殖体激活受体激动剂

√

G蛋白偶联受体40(GRP40)激动剂

√

G蛋白偶联受体119激动剂

√

葡萄糖激酶激动剂（GKA）

√√

α-葡萄糖苷酶酶抑制剂

√

双胍类

√

糖尿病药物作用机制第20页汇总（续表）药品\作用

外周细胞增敏以GLP-1为靶点保护胰岛β细胞缓解并发症降低肾重吸收降低糖皮质激素NOS抑制剂

√

ARI（依帕司他等）

√

钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂

√

蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1B（PTP-1B）抑制剂√

胰高血糖素样肽-1受体激动剂

√

二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制

√

11β-羟基固醇脱氢酶1抑制剂

√糖尿病药物作用机制第21页[1]朱依谆,殷明主编.药理学[M].北京:人民卫生出版社,:383-393.[2]迟毓婧,李晶,管又飞,杨吉春.1型糖尿病治疗方法回顾与展望[J],生理科学进展,,41(1):55-58.[3]谢洁琼,吕秋军.抗2型糖尿病药品作用靶点研究进展[J].国外医学药学分册,,32(2):105-108.[4]康雪峰,童志平,唐康,吴雷.2型糖尿病药品作用靶点研究进展[J].当代中西医结合杂志,,17(31):4946-4948.[5]徐斯盛,张晖斌.新型抗糖尿病药品研究进展[J].中国药科大学学报,,42(2):97-106.[6]赵敏,杨丽.新作用靶点抗糖尿病药品临床研究进展[J].中国新药杂志,,19(3):199-202.糖尿病药物作用机制第22页[7]赵晓娟,赵永红,刘秀菊.2型糖尿病治疗药品——SGLT-2抑制剂研究进展[J].中国医药科学,,1(3):63-65.[8]BrodowsRG，QUY，JohnsD，et