丙肝药物研究进展新型小分子药物研发专家讲座

志存高远引领未来新型小分子药品研发丙肝药物研究进展新型小分子药物研发专家讲座第1页临床阶段：小分子靶向药品联合治疗方案应用于常规治疗阶段I：临床经验性治疗阶段III：丙肝特异靶向抗病毒治疗研发(STAT-C)WeisbergIS,SigalSH,JacobsonIM.CurrentHepatitisReports.;6:75-82.病毒动力学优化用药剂量

特殊患者人群

无应答患者阶段II：完善治疗策略1990---未来丙肝药品研发推进治疗策略进展丙肝药物研究进展新型小分子药物研发专家讲座第2页潜在新型小分子药品作用靶点HCV多聚蛋白结构NS3蛋白酶结构域NS5BRNA依赖RNA多聚酶CE1E2p7NS2NS3NS4ANS4BNS5ANS5BNS3解旋酶

结构域NS3/NS4A双功效蛋白酶/解旋酶LindenbachBD,RiceCM.Nature.;436:933-938.丙肝药物研究进展新型小分子药物研发专家讲座第3页关于丙肝新型药品研发，以下说法哪个是错误EA、近期最有可能取得临床突破药品是治疗性疫苗EB、派罗欣是未来丙肝联合治疗方案平台EC、罗氏研发方向涵盖了多聚酶抑制剂和蛋白酶抑制剂ED、大部分小分子药品选择与派罗欣开展联合研究请发送题目选项，如“EA”至1590166参加投票。丙肝药物研究进展新型小分子药物研发专家讲座第4页研究重点——多聚酶和蛋白酶抑制剂未来5年潜在抗病毒靶点和治疗路径干扰素免疫调整剂治疗性疫苗宿主靶点抗病毒靶点细胞酶进入抑制剂多聚酶蛋白酶解旋酶受体进入丙肝药物研究进展新型小分子药物研发专家讲座第5页未来丙肝治疗方案基础用药酶抑制剂±利巴韦林±免疫调整剂派罗欣将作为未来丙肝联合治疗方案平台丙肝药物研究进展新型小分子药物研发专家讲座第6页小分子酶类抑制剂研究进展丙肝药物研究进展新型小分子药物研发专家讲座第7页R7128胞苷酸类似物PSI-6130前体药品NS5B多聚酶抑制剂NOOFNCH3NH2OOOONOOFNCH3NH2OOOO丙肝药物研究进展新型小分子药物研发专家讲座第8页R71281000mgb.i.d.+派罗欣/RBVR7128研究设计——基因1型R71281500mgb.i.d.+派罗欣/RBVR7128500mgb.i.d.+派罗欣/RBVN=20N=25N=204周Rodriguez-TorresM,etal.,AASLD.抚慰剂

b.i.d.+派罗欣/RBVN=16丙肝药物研究进展新型小分子药物研发专家讲座第9页R7128+派罗欣/利巴韦林

可快速抑制基因1型患者体内HCV水平19%88%0204060RVR率(%)8030%100抚慰剂R7128500mgBID各组以派罗欣+利巴韦林为基础用药R71281000mgBIDRodriguez-TorresM,etal.,AASLD.85%R71281500mgBID丙肝药物研究进展新型小分子药物研发专家讲座第10页R7128研究设计——基因2/3型既往无应答R71281500mgb.i.d.+派罗欣/RBVN=204周GaneEdwardJ,etal.,AASLD.抚慰剂

b.i.d.+派罗欣/RBVN=5丙肝药物研究进展新型小分子药物研发专家讲座第11页R7128+派罗欣/利巴韦林

更有利于基因2/3型无应答患者治疗60%0204060RVR率(%)80100抚慰剂各组以派罗欣+利巴韦林为基础用药90%R71281500mgBIDGaneEdwardJ,etal.,AASLD.丙肝药物研究进展新型小分子药物研发专家讲座第12页R7128II期研究初步结论R7128与派罗欣+利巴韦林联合治疗4周后，表现出显著抗病毒效果对既往无应答患者也显示出良好病毒抑制作用R7128治疗4周有良好安全性和耐受性与派罗欣+利巴韦林组无实质性差异未发觉有血象或其它毒副作用GaneEdwardJ,etal.,AASLD;Rodriguez-TorresM,etal.,AASLD.丙肝药物研究进展新型小分子药物研发专家讲座第13页R7227（ITMN-191）——NS3/4A蛋白酶活性位点非共价抑制剂依据分子结构设计优先暴露于肝脏正在进行Ib期临床研究NHNOOONHOOOONNHOSOF丙肝药物研究进展新型小分子药物研发专家讲座第14页R7227（ITMN-191）Ib期研究设计抚慰剂，n=8抚慰剂，n=2300mgq12h，n=8100mgq12h，n=8100mgq8h，n=8200mgq12h，n=8200mgq8h，n=8初治患者既往无应答患者14天ForestierN,etal.,AASLD.R7227（ITMN-191）单药治疗丙肝药物研究进展新型小分子药物研发专家讲座第15页Ib期研究显示R7227（ITMN-191）

单药含有显著病毒抑制能力时间（天）HCVRNA中位log10值开始用药ForestierN,etal.,AASLD.76543201234567891011121314抚慰剂100mgq12h100mgq8h200mgq12h200mgq8h300mgq12h(NR)丙肝药物研究进展新型小分子药物研发专家讲座第16页R7227(ITMN-191)Ib期三联治疗研究HCVRNA中位log10值改变值(IU/ml)时间（天）开始用药HCV基因1型初治患者，采取ITMN-191(R7227)联合派罗欣+RBV治疗14天，第15天检测HCVRNA水平

抚慰剂300mgq8h100mgq8h400mgq12h200mgq8h600mgq12h900mgq12h-6-5-4-3-2-100123456789101112131415丙肝药物研究进展新型小分子药物研发专家讲座第17页R7227（ITMN-191）研究初步结论ITMN-191是一个口服、高效选择性HCVNS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂ITMN-191含有理想疗效、药代动力学和安全性标准联合治疗方案中，加入直接针对病毒蛋白酶抑制剂有利于提升病毒学应答率ForestierN,etal.,AASLD.丙肝药物研究进展新型小分子药物研发专家讲座第18页Telapravir(VX-950)与派罗欣联合治疗慢性丙肝患者研究丙肝药物研究进展新型小分子药物研发专家讲座第19页随机、抚慰剂对照、临床II期试验Telaprevir750mg/8小时+派罗欣+RBV(n=79)派罗欣+RBVTelaprevir+派罗欣+RBV(n=79)Telaprevir+派罗欣+RBV(n=17)派罗欣+RBV基因1型初治患者*(N=250)12周*患者依据随机分组，接收telaprevir1250-mg负荷剂量或抚慰剂。24周48周PROVE1——Telaprevir+派罗欣/利巴韦林治疗基因1型初治患者（美国）48周随访抚慰剂+派罗欣180g/周+RBV1000/1200mgQD(n=75)随访24周McHutchisonJ,etal.EASL.Abstract4.60周随访随访24周ABCD丙肝药物研究进展新型小分子药物研发专家讲座第20页PROVE1——Telaprevir+派罗欣/利巴韦林治疗基因1型初治患者（美国）41%23%67%6%61%2%35%33%0%20%40%60%80%100%SVR复发病毒学应答率（%）A:SOCB:Telaprevir+36周C:Telaprevir+12周D:TelaprevirMcHutchisonJ,etal.EASL.Abstract4.丙肝药物研究进展新型小分子药物研发专家讲座第21页48周随访（周）480抚慰剂+派罗欣180g/周+RBV1000/1200mgQD(n=82)Telaprevir750mg/8小时+派罗欣+RBV(n=81)Telaprevir750mg/8小时+派罗欣+RBV(n=82)2412†派罗欣+RBVTelaprevir750mg/8小时+派罗欣(n=78)4§ABCDPROVE2——Telaprevir+派罗欣/利巴韦林治疗基因1型初治患者（欧洲）*患者依据随机分组，接收telaprevir1250-mg负荷剂量或抚慰剂。§C、D组：若在第4周至第10周未取得RVR或HCVRNA仍为阳性，患者应在研究药品结束治疗后，开始接收派罗欣+RBV治疗直至48周。†A组：若12周下降<2log，且24周HCVRNA仍未转阴，则停顿治疗。基因1型初治患者*(N=323)随访24周60周随访60周随访ZeuzemS,etal.AASLD.Abstract243.丙肝药物研究进展新型小分子药物研发专家讲座第22页14%20%68%48%62%29%36%48%0%20%40%60%80%100%SVR复发病毒学应答率（%）A:SOCB:Telaprevir+12周C:TelaprevirD:Telaprevir-RBVPROVE2——Telaprevir+派罗欣/利巴韦林治疗基因1型初治患者（欧洲）ZeuzemS,etal.AASLD.Abstract243.丙肝药物研究进展新型小分子药物研发专家讲座第23页PROVE1/PROVE2研究结论治疗方案加入Telaprevir能够在疗程中取得更高病毒学应答率基因1型患者Telaprevir治疗24周能够取得更高SVR率PROVE2研究在未使用RBV治疗组中，复发率和突破率显著上升（突破率—RBV组:非RBV组；3%:24%）皮肤反应、贫血较为常见，在Telaprevir+派罗欣+RBV组中皮疹较为严重McHutchisonetal,EASL;Dusheikoetal,EASL.丙肝药物研究进展新型小分子药物研发专家讲座第24页PROVE3——Telaprevir+派罗欣/利巴韦林治疗基因1型Peg-IFN无应答或复发患者随机分组(1:1:1:1)周480抚慰剂+派罗欣†+利巴韦林††TVR‡750mgq8h+派罗欣†+利巴韦林††TVR‡750mgq8h+派罗欣†基因1型慢性丙肝peg-IFN+RBV无应答或复发患者，n=45324$12§†180µg/wk ††1000-1200mg/d ‡首剂负荷剂量为1125

mg

§若未取得EVR(下降≥2log)则中止治疗,A组患者符合VX06-950-107交叉研究条件

$

若HCVRNA仍为阳性，则中止治疗派罗欣†+利巴韦林††TVR‡750mgq8h+派罗欣†+利巴韦林††ABCD抚慰剂+派罗欣†+利巴韦林††派罗欣†+利巴韦林††随访24周随访24周随访24周随访24周McHutchisonetal,AASLD,oral丙肝药物研究进展新型小分子药物研发专家讲座第25页PROVE3中期分析：D组患者

治疗结束随访12周SVR率

010203040506070取得SVR-12患者(%)41%72%52%44%全部患者早先无应答患者*早先复发患者早先突破患者患者采取TVR+派罗欣+利巴韦林治疗12周，然后标准方案治疗12周80*NR=在早先治疗过程中HCVRNA一直保持阳性11566409McHutchisonetal,AASLD,oralDDDD丙肝药物研究进展新型小分子药物研发专家讲座第26页PROVE3中期分析：Telaprevir治疗组

不良事件停药率显著较高

05101520253035停药率(%)30%10%5%13%A组至36周时，患者因为不良事件停药率McHutchisonetal,AASLD,oralB组C组D组丙肝药物研究进展新型小分子药物研发专家讲座第27页PROVE3研究结论对于以往无应答、部分应答或者复发患者，采取三联疗法（Telaprevir＋派罗欣＋RBV）可取得良好病毒应答率药品安全性值得关注派罗欣是患者再次抗病毒治疗三联疗法基石McHutchisonetal,AASLD,oral丙肝药物研究进展新型小分子药物研发专家讲座第28页新药品与PEG-IFN联合应用研究

未来可能最快上市Telaprevir(VX-950)化合物分类派罗欣佩乐能R7128多聚酶抑制剂10R7227(ITMN-191)蛋白酶抑制剂10Telaprevir(VX-950)61Boceprevir02merimepodibIMPDH抑制剂10celgosivirα-葡糖苷酶抑制剂11DEBIO-025Cyclophilin抑制剂10nitaxozanide抗寄生虫抗生素21研究进展情况研究数量145患者数量2270780II/III期临床试验见,/12丙肝药物研究进展新型小分子药物研