重组细胞因子药物专家讲座

第十六章细胞因子类药品重组细胞因子药物专家讲座第1页第一节概述

细胞因子（cytokine）是由免疫细胞及相关细胞产生一类调整细胞功效高活性、多功效多肽分子，不包含免疫球蛋白、补体和普通生理性细胞产物。细胞因子通常由淋巴细胞、单核巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞等相关细胞产生。重组细胞因子药物专家讲座第2页重组细胞因子是利用基因工程技术生产细胞因子产品，作为药品用于治疗肿瘤、感染、造血障碍等，可收到良好疗效。近十多年来，重组细胞因子类药品研制有较快发展，相关新药陆续上市。

重组细胞因子药物专家讲座第3页重组细胞因子药物专家讲座第4页第二节白细胞介素白细胞介素是由各种细胞产生并作用于各种细胞一类细胞因子。因为最初是由白细胞产生又在白细胞间发挥作用，所以由此得名，现仍一直沿用。白细胞介素(interleukin)缩写为IL。白细胞介素重组细胞因子药物专家讲座第5页一、白细胞介素生物学功效1.参加免疫应答与免疫调整2.刺激造血细胞发育、分化和参加损伤组织修复3.参加神经-内分泌系统和免疫系统间信号传递4.参加细胞凋亡和抗肿瘤5.参加炎症和免疫病理性损伤重组细胞因子药物专家讲座第6页二、白细胞介素类药品

白细胞介素用具重组细胞因子药物专家讲座第7页1.重组人白介素-2（RecombinantHumanInterleukin,rhIL-2）重组细胞因子药物专家讲座第8页1)IL-2生物活性(1)

IL-2对T细胞作用

IL-2是T细胞生长因子，能使T细胞在试管内长久存活，刺激T细胞进人细胞分裂周期。IL-2能增强T细胞杀伤活性。（2）IL-2对NK细胞作用

IL-2可促进NK细胞增殖，维持NK细胞长久生长。重组细胞因子药物专家讲座第9页（3）IL-2对LAK、TIL细胞作用

IL-2可促进LAK（即淋巴因子激活杀伤细胞lymphokineactivatedkillercells）,TIL（肿瘤浸润性淋巴细胞）细胞体外存活、扩增及活化LAK。LAK是淋巴细胞与IL-2接触后产生一个含有高效抗肿瘤效应杀伤细胞，只有在IL-2存在下LAK才能产生，亦只有在IL-2存在下，LAK才能发挥其效果。

重组细胞因子药物专家讲座第10页（4）IL-2对B细胞作用

IL-2可促进B细胞表示IL-2R，促使B胞增殖和产生免疫球蛋白，并刺激巨噬细胞，提升其吞噬能力。重组细胞因子药物专家讲座第11页（5）IL-2对肿瘤细胞作用IL-2抗肿瘤作用与LAK,TIL相关。

重组细胞因子药物专家讲座第12页重组人白介素-2（rhIL-2）主治疾病1）抗病毒感染乙肝2）抗细菌感染分支杆菌引发慢性感染：麻风病、肺结核胞内寄生菌感染性疾病、白色念球菌感染

3）抗寄生虫感染治疗疟疾4）艾滋病治疗重组细胞因子药物专家讲座第13页5）肿瘤治疗肾细胞癌、黑色素癌、乳腺癌、

膀胱癌、

肝癌、直肠癌、

淋巴癌

、肺癌、恶性肿瘤、

癌性胸腹水6）抗血压作用7）免疫佐剂重组细胞因子药物专家讲座第14页2.重组人白介素-11（RecombinantHumanInterleukin,rhIL-11）IL-11由骨髓基质细胞产生，分子量约为23kd，是造血微环境中一个多功效调整因子。重组细胞因子药物专家讲座第15页IL-11可刺激浆细胞增殖及T细胞依赖B细胞发育；促进巨核细胞形成及成熟，提升外周血血小板数目；与IL-3和IL-4协同作用刺激休止期造血干细胞增殖；影响红细胞生成及分化；调整肝细胞血浆蛋白基因表示，诱导急性期蛋白生成。

重组细胞因子药物专家讲座第16页重组人白细胞介素-11(RecombinantHumanInterleukin,rhIL-11)

奥培夫金

重组人白介素-11

白细胞介素-11

巨和粒

迈格尔

注射用重组人白介素－11

吉巨芬

依星

注射用重组人白细胞介素-11

注射用重组人白介素11

特尔康

欣美格

Oprelvekin

重组细胞因子药物专家讲座第17页rhIL-11主要治疗疾病1）实体瘤、非髓性白血病化疗后Ⅲ、Ⅳ度血小板降低症治疗2）骨髓造血功效障碍性血小板降低症治疗，可缩短血小板降低连续时间3）类风湿性关节炎重组细胞因子药物专家讲座第18页第三节肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor,TNF)由巨噬细胞分泌一个小分子蛋白。TNF-α主要由单核－巨噬细胞分泌；TNF-β主要由活化T淋巴细胞分泌，二者有相同致热性。重组细胞因子药物专家讲座第19页两类TNF基本生物学活性相同，除含有杀伤肿瘤细胞外，还有免疫调整、参加发烧和炎症发生。大剂量TNF-α可引发恶液质，因而TNF-α又称恶液质素（cachectin)。重组细胞因子药物专家讲座第20页TNF生物学活性1.抗肿瘤活性2.免疫调整作用3.炎症活性4.促凝血活性5.抗病毒、抗细菌、抗真菌作用6.热原质作用7.参加骨质吸收重组细胞因子药物专家讲座第21页TNF与临床1.用于临床诊疗活动期肿瘤患者血清中TNF水平高，而非活动期则低2.用于评价预后患者血中TNF水平与一些疾病死亡率呈正相关。重组细胞因子药物专家讲座第22页3.检测肾移植排斥反应肾移植出现排斥反应时血清中TNF增高，因而检测患者血中TNF水平有利于监测肾移植排斥反应。4.用于临床治疗肿瘤rhTNF-α临床上主要用于治疗肿瘤，如乳腺癌、肺癌、结肠癌及黑色素瘤等。重组细胞因子药物专家讲座第23页第四节干扰素干扰素是一组含有各种功效活性蛋白质（主要是糖蛋白），是一个由单核细胞和淋巴细胞产生细胞因子。它们在同种细胞上含有广谱抗病毒、影响细胞生长，以及分化、调整免疫功效等各种生物活性。重组细胞因子药物专家讲座第24页干扰素分类

依据干扰素蛋白质氨基酸结构、抗原性和细胞起源，可将其分为：IFN-α、IFN-β、IFN-γ。

IFN-ω属于IFN-α家族，其结构和大小与其它IFN-α稍有差异，但抗原性有较大不一样。现在公认IFN-β和IFN-γ只有一个亚型，而IFN-α有约二十余个亚型。

重组细胞因子药物专家讲座第25页干扰素功效1.抑制病毒繁殖2.抑制细胞分裂和生长，抗肿瘤3.免疫调整活性重组细胞因子药物专家讲座第26页干扰素临床应用1、主要适应症

●毛细胞白血病

α-干扰素已是国际公认治疗毛细胞白血病首选药品，该病是一个少见慢性淋巴细胞增殖性疾病（占成人白血病2%），其特征是脾肿大，全血细胞降低及机体重复感染。外周血和骨髓检验发觉有特征性"毛细胞"。过去对毛白唯一有效治疗办法是脾切除，脾切除后如病情再恶化则要化疗，但疗效较差。α-干扰素治疗毛白有效率达60%，且付作用轻。重组细胞因子药物专家讲座第27页慢性粒细胞白血病

慢粒（发病率为3/10万）是一个多能干细胞克隆异常疾病。该病最突出临床表现是脾肿大及外周血中白细胞增加。传统常规化疗即使改进病情，但对Ph染色体抑制率低，疗程短，不能延长病人生存期，也不能阻止病情进展。骨髓移植（BMT）是当前唯一根治慢粒方法，但受骨髓供体起源费用昂贵以及易引发严重合并症等原因所限，使BMT难以在临床中广泛应用。重组细胞因子药物专家讲座第28页α-干扰素应用使慢粒治疗上了新台阶，干扰素可抑制有Ph染色体肿瘤细胞克隆，其中1/3患者Ph染色体显著降低，甚至消失，恢复正常造血功效。当前多数学者认为α-干扰素治疗慢粒慢性期病人疗效好于晚期病人；大剂量长疗程好于间断给药；联适用药好于单一用药，惯用联适用药有马利兰、羟基脲和阿糖胞苷。国内慢粒协作组采取α-干扰素联合羟基脲治疗慢粒70例，有效率94.3%。重组细胞因子药物专家讲座第29页慢性乙型肝炎

当前依据临床应用疗效分析，干扰素仍为治疗乙型肝炎一线药品，其疗效早已必定。我国已同意用于治疗乙型肝炎重组IFN包含IFNα-1b，α-2a及α-2b。重组细胞因子药物专家讲座第30页IFNα对伴有血清转氨酶升高及显著病毒复制慢性乙型肝炎含有很好效果，HBeAg及HBVDNA转换率约为30-40%。长久随访中，多数（80%以上）有应答病例可取得连续效果，可改进生活质量，降低并发症，提升存活率。干扰素治疗慢性乙型肝炎疗效从30-60%不等。重组细胞因子药物专家讲座第31页慢性丙型肝炎

多数丙型肝炎病情隐匿进展，经过10-20年约20%病人发展成肝硬化，20年后约1-5%患者发展成肝细胞性肝癌。丙型肝炎慢性化与连续性病毒血症有亲密关系。所以，及时应用有效抗病毒药品去除病毒，对于阻断病情进展含有主要意义。重组细胞因子药物专家讲座第32页慢性丙型肝炎

干扰素即使不是理想治疗丙型肝炎药品，但当前依然是唯一有效药品。各种类型天然及重组干扰素对丙型肝炎疗效基本相同，不一样剂量和用药时间长短以及病情或病毒基因差异与干扰素疗效有很大区分，影响疗效主要是药品剂量和疗程。当前最惯用于慢性丙型肝炎治疗方案是干扰素3百万单位，皮下注射，每七天3次，疗程6个月。重组细胞因子药物专家讲座第33页注射用干扰素应用市场潜力①适应症广泛，已获同意适应症临床应用疗效确切，当前尚无哪种新药能够取代干扰素。依据新药开发研制周期特点，最少未来3-5年内国内干扰素市场不会受到大冲击，甚至会不停增加。年全国干扰素市场销售额靠近10亿元人民币。②国内干扰素市场容量巨大

重组细胞因子药物专家讲座第34页③国内干扰素价格已降至比较合理水平，对干扰素应用能取得比很好药品经济学价值和广泛社会效益。

重组细胞因子药物专家讲座第35页④国际市场干扰素销量居生物技术药品前列。据1996年美国药品研究和制药工业协会（phrma）生物技术组织汇报，1995年十六种主要当代生物技术药品销售额为68亿美元，其中促红素（rhEPO）销售额为16.5亿美元，占整年销售额24%，乙型肝炎疫苗销售额为10亿美元，干扰素销售额为7亿美元，名列第三，占整年销售额10%。

重组细胞因子药物专家讲座第36页第五节集落刺激因子colony-stimulatingfactor，CSF可刺激骨髓未成熟细胞分化成熟并在体外刺激集落形成细胞因子。人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）

重组细胞因子药物专家讲座第37页依据细胞因子刺激不一样造血细胞系或不一样分化阶段细胞在半固体培养基中形成不一样细胞集落，分别命名为粒细胞CSF（G-CSF）、巨噬细胞CSF（M-CSF）、粒细胞和巨噬细胞CSF（GM-CSF）、多重集落刺激因子（multi-CSF,又称IL-3）、干细胞因子（SCF）、红细胞生成素（EPO）。重组细胞因子药物专家讲座第38页[重组]人粒细胞集落刺激因子

HumanGranulocyteColonyStimulatingFactor（G-CSF）【异名】惠尔血等。

【主要成份】基因重组产生糖蛋白造血因子。

重组细胞因子药物专家讲座第39页【药理作用】本品促进粒细胞集落形成，促进造血干细胞向中性粒细胞增殖、分化。对成熟中性粒细胞可促进游走、吞噬、产酶、释放活性氧、杀菌能力和对外来异物黏着作用。还可动员成熟中性粒细胞从骨髓进入外周。能使早期多能造血干细胞进入细胞周期，连日应用可促使骨髓造血干细胞进入外周血。与SCF及IL－3并存时可刺激较早期造血干细胞增殖。重组细胞因子药物专家讲座第40页【临床应用】骨髓移植后促进中性粒细胞升高；肿瘤、白血病化疗后中性粒细胞降低症；骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血伴发中性粒细胞降低症；先天性、特发性中性粒细胞降低症。

重组细胞因子药物专家讲座第41页第六节促红细胞生成素（EPO）EPO是促红细胞生成素（Erythropoietin）英文简称。人体中促红细胞生成素是由肾脏和肝脏分泌一个激素样物质，能够促进红细胞生成。【别名】促血红细胞生长素,红细胞生成素，重组人红细胞生成【外文名】Erythropoetin,Erythropoietin,r-HuEPO,RecombinantHumanErythropoietin,Epoetinalfa

重组细胞因子药物专家讲座第42页促红细胞生成素功效1）促进多能造血干细胞向红系祖细胞分化增殖2）促进红系祖细胞分化增殖3）控制红细胞产生速率4）促进红细胞成熟5）促进一些非红系祖细胞，如粒细胞核血小板祖细胞分化增殖重组细胞因子药物专家讲座第43页临床应用1）治疗慢性肾功效衰竭引发贫血2）治疗HIV感染患者3）结缔组织病贫血4）癌性贫血5）早产婴儿应用6）骨髓增生性异常综合征贫血重组细胞因子药物专家讲座第44页促红细胞生成素-市场前景1985年科学家应用基因重组技术，在试验室取得重组人EPO（rhEPO），1989年安进（Amgen）企业第一个基因重组药品Epo