药品研制与药品生产

药品研制与药品生产知识目标：掌握药品生产许可，GMP有关规定及药品批准文号的格式；理解药品研制的阶段及药品注册分类；了解药品研制的类型。技能目标：能运用药品批准文号格式判断药品与保健品，进口药与国产药，中药、化学药和生化药品；能根据药品注册分类准备药品注册资料。能在具体的药品生产岗位上自觉运用GMP有关规定，约束生产行为。素质目标：树立正确的药品质量意识，药事活动的各环节都与药品质量密切相关。要严把药品研制和药品生产质量关，必须按照国家有关规定准备药品注册资料，避免弄虚作假。在药品生产过程中严格遵守《药品生产质量管理规范》，保证药品生产质量。药品研制是指在化学、生物学、医学、统计学和药学等诸多以生命学科为主的理论指导下，运用先进的科学理论和技术完成药物研究和开发一系列的试验和验证项目，使研究成果最终能够获得批准，供临床诊断、预防和治疗使用的全部活动。药品研制高投入高成本高风险高收益长周期药品研制特点研究和开发新原料药与制剂已知化合物用作新药对已上市药品进行结构改造(也叫me-toodrug)上市药品的延伸性研究——新剂型、新适应证、新复方制剂上市药品的新工艺、新辅料的开发药品研制的类型药品研制的阶段药物临床前研究为申请药品注册而进行的药物临床前研究，包括药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性、药理、毒理、动物药代动力学研究等。中药制剂还包括原药材的来源、加工及炮制等的研究；生物制品还包括菌毒种、细胞株、生物组织等起始原材料的来源、质量标准、保存条件、生物学特征、遗传稳定性及免疫学的研究等。药物临床前研究药物临床前研究应当执行有关管理规定，其中安全性评价研究必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（简称GLP）药物研究机构应当具有与试验研究项目相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度，并保证所有试验数据和资料的真实性；所用实验动物、试剂和原材料应当符合国家有关规定和要求。实训项目查阅河北省通过GLP认证的试验机构有哪些？具备哪些条件？河北省中西医结合医药研究院河北医科大学新药安全评价中心药物的临床试验药物的临床试验（包括生物等效性试验），必须经过国家食品药品监督管理局批准，且必须执行《药物临床试验质量管理规范》（简称GCP）。临床试验分期

I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。20~30例

II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。100例

III期临床试验：治疗作用确证阶段。300例

IV期临床试验：新药上市后应用研究阶段。2000例

生物等效性试验，是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成份吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。药物临床试验批准后，申请人应当从具有药物临床试验资格的机构中选择承担药物临床试验的机构。临床试验用药物应当在符合《药品生产质量管理规范》的车间制备。制备过程应当严格执行《药品生产质量管理规范》的要求。申请人在药物临床试验实施前，应当将已确定的临床试验方案和临床试验负责单位的主要研究者姓名、参加研究单位及其研究者名单、伦理委员会审核同意书、知情同意书样本等报送国家食品药品监督管理局备案，并抄送临床试验单位所在地和受理该申请的省、自治区、直辖市药品监督管理部门。药物临床试验应当在批准后3年内实施。逾期未实施的，原批准证明文件自行废止；仍需进行临床试验的，应当重新申请。申请人完成临床试验后，应当向国家食品药品监督管理局提交临床试验总结报告、统计分析报告以及数据库。临床试验中出现大范围、非预期的不良反应或者严重不良事件，或者有证据证明临床试验用药物存在严重质量问题时，国家食品药品监督管理局或者省、自治区、直辖市药品监督管理部门可以采取紧急控制措施，责令暂停或者终止临床试验，申请人和临床试验单位必须立即停止临床试验。实训项目河北省具有临床试验资质的医疗机构有哪些？河北省中医院河北省人民医院河北省精神卫生中心（河北省第六人民医院）河北医科大学第二医院河北医科大学第三医院河北医科大学第四医院药品注册项目一：为什么药品必须进行注册回顾“反应停”事件联邦德国一家名为chemie

gruenenthal的制药公司对反应停颇感兴趣，发现反应停具有一定的镇静安眠作用，尤其对怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳。反应停从1956年进入临床并在市场试销，1957年获西德专利，chemie

gruenenthal公司便于1957年10月1日将反应停正式推向了市场，很快相继在51个国家获准销售。几乎所有服用反应停的孕妇都普遍感觉效果良好，能迅速解除孕妇的恶心、呕吐、情绪紧张、失眠倦怠等症状。此后不久，反应停便成了“孕妇的理想选择”（当时的广告用语），还有人把反应停颂作妊娠反应的克星，孕妇的福音。在欧洲、亚洲、非洲、澳洲和南美洲被医生大量处方给孕妇以治疗妊娠呕吐反应。到1959年，仅在联邦德国就有近100万人服用过反应停，反应停的每月销量达到了1吨的水平。美国一家小制药公司梅里尔公司也获得“反应停”的经销权，亦于1960年向FDA提出上市销售的申请。当时刚到FDA任职的弗兰西斯·凯尔西负责审批该项申请。她注意到，“反应停”对人有非常好的催眠作用，但是在动物试验中，催眠效果却不明显，这是否意味着人和动物对这种药物有不同的药理反应呢？有关该药的安全性评估几乎都来自动物试验，是不是靠不住呢？由于官方采取了谨慎态度，没有引进这种药。1960年，欧洲的医生们开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升。这些婴儿有的是四肢畸形（无四肢或肢体极短，呈海豹或者企鹅样，且手指缺失），有的是腭裂，有的是盲儿或聋儿，还有的是内脏畸形。从1956年进入市场至1962年撤药，全世界30多个国家和地区(包括我国台湾省)共报告了"海豹胎12000余例，各个国家畸形儿的发生率与同期反应停的销售量呈正相关，如在西德就引起至少6000例畸胎，英国出生了5500个这样的畸胎，日本约1000余例，我国台湾省也至少有69例畸胎出生。只有美国例外。凯尔西则成了美国的英雄。为表彰她以一人之力避免成千上万的畸形婴儿在美国诞生，时任美国总统肯尼迪于1962年8月2日授予她总统勋章。FDA也因此声望大振。美国国会在1962年通过法案强化药物管理，授予FDA更多的权力，要求新药在获准上市前必须经过严格的试验，提供药物副作用和中长期毒性的数据，必须对至少两种怀孕动物进行致畸性试验。磺胺酏剂事件1937年，美国一家公司的主任药师瓦特金斯为使小儿服用方便，用二甘醇代替酒精做溶媒，配制色、香、味俱全的口服液体制剂，称为磺胺酏剂，未做动物实验，在美国田纳西州的马森吉尔药厂投产后，全部进入市场，用于治疗感染性疾病。当时的美国法律是许可新药未经临床实验便进入市场的。到这一年的9～10月间，美国南方一些地方开始发现患肾功能衰竭的病人大量增加，共发现358名病人，死亡107人(其中大多数为儿童)，成为上世纪影响最大的药害事件之一。1937年的“磺胺酏剂事件”促使美国国会通过《食品、药品和化妆品法》。药品注册药品注册，是指国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。药品注册范围：在中华人民共和国境内申请药物临床试验、药品生产和药品进口，必须进行药品注册。药品注册管理机构国家食品药品监督管理局主管全国药品注册工作，负责对药物临床试验、药品生产和进口进行审批。药品注册申请的分类有哪些？新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。仿制药申请，是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请；但是生物制品按照新药申请的程序申报。进口药品申请，是指境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请。补充申请，是指新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请。再注册申请，是指药品批准证明文件有效期满后申请人拟继续生产或者进口该药品的注册申请。药品注册分类有哪些？中药、天然药物注册：9类，属新药范围8类化学药品注册：6类，属新药范围5类生物制品注册：15类，属新生物制品14类中药、天然药物注册分类1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。2.新发现的药材及其制剂。3.新的中药材代用品。4.药材新的药用部位及其制剂。5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。9.仿制药。化学药品注册分类1.未在国内外上市销售的药品：2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。生物制品注册分类1.未在国内外上市销售的生物制品。2.单克隆抗体。3.基因治疗、体细胞治疗及其制品。4.变态反应原制品。5.由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。6.由已上市销售生物制品组成新的复方制品。7.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。8.含未经批准菌种制备的微生态制品。9.与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品（包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）。10.与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）。11.首次采用DNA重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等）。12.国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品。13.改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。14.改变给药途径的生物制品（不包括上述12项）。15.已有国家药品标准的生物制品。案例分析

米库氯铵是由威康基金会有限公司开发的一种新型短效非去极化肌松药，1992年在美国首次上市。米库氯铵可完全抑制乙酰胆碱对运动终板的作用，引起神经肌肉接头传递阻滞。神经肌肉完全阻滞发生的时间的关系类似于阿曲库铵它具有起效较快、作用时间短、恢复迅速、无蓄积作用以及对植物神经和心血管的不良反应少等优点。米库氯铵注射液于1996年10月3日在中国获得的药品行政保护，B-GB96100311于2004年4月3日期限届满。

米库氯铵注射液2005年我国上市，根据《药品注册管理办法》附件二中化学药品的注册分类要求，注射用米库氯铵属于化学药品注册分类5类，即改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。

【问题与思考】

根据拟研发药品的实际，合理分析该药品的注册分类。不同分类的药品注册申请需要提交哪些资料?综述资料药学研究资料药理毒理研究资料临床试验资料综述资料

1.药品名称。

2.证明性文件。

3.立题目的与依据。

4.对主要研究结果的总结及评价。

5.药品说明书、起草说明及相关参考文献。

6.包装、标签设计样稿。药学研究资料

7.药学研究资料综述。

8.原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。

9.确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。

10.质量研究工作的试验资料及文献资料。

11.药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。

12.样品的检验报告书。

13.原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书。

14.药物稳定性研究的试验资料及文献资料。

15.直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。药理毒理研究资料

16.药理毒理研究资料综述。

17.主要药效学试验资料及文献资料。

18.一般药理学的试验资料及文献资料。

19.急性毒性试验资料及文献资料。

20.长期毒性试验资料及文献资料。

21.过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验资料和文献资料。

22.复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。

23.致突变试验资料及文献资料。

24.生殖毒性试验资料及文献资料。

25.致癌试验资料及文献资料。

26.依赖性试验资料及文献资料。

27.非临床药代动力学试验资料及文献资料。临床试验资料

28.国内外相关的临床试验资料综述。

29.临床试验计划及研究方案。

30.临床研究者手册。

31.知情同意书样稿、伦理委员会批准件。

32.临床试验报告。实训项目结合教材等参考资料准备生物制品注册需要的申请材料。新药申请的申报与审批两报两批临床试验申报审批新药生产申报审批仿制药的申报与审批仿制药品系指仿制国家已批准正式生产、并收载于国家药品标准（包括《中国生物制品规程》）的品种。也称已有国家标准药品（Me-too药品）。试行标准的药品及受国家行政保护的品种不得仿制。申请仿制药品的企业必须是取得《药品生产企业许可证》《药品GMP证书》的企业或车间。仿制药品的质量不得低于被仿制药品，使用说明书等应与被仿制药品保持一致。

仿制药品一般不需做临床试验，只要做生物等效性试验。进口药品的申报与审批申请进口药品注册，应当填写《药品注册申请表》，报送有关资料和样品，提供相关证明文件，向国家食品药品监督管理局提出申请。《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》中国药品生物制品检定所进行注册检验。进口药品分包装的注册进口药品分包装，是指药品已在境外完成最终制剂生产过程，在境内由大包装规格改为小包装规格，或者对已完成内包装的药品进行外包装、放置说明书、粘贴标签等。申请进口药品分包装，应当符合下列要求：

（一）该药品已经取得《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》；

（二）该药品应当是中国境内尚未生产的品种，或者虽有生产但是不能满足临床需要的品种；

（三）同一制药厂商的同一品种应当由一个药品生产企业分包装，分包装的期限不得超过《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的有效期；

（四）除片剂、胶囊外，分包装的其他剂型应当已在境外完成内包装；

（五）接受分包装的药品生产企业，应当持有《药品生产许可证》。进口裸片、胶囊申请在国内分包装的，接受分包装的药品生产企业还应当持有与分包装的剂型相一致的《药品生产质量管理规范》认证证书；

（六）申请进口药品分包装，应当在该药品《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的有效期届满1年前提出。特殊审批国家食品药品监督管理局对下列申请可以实行特殊审批：

（一）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂，新发现的药材及其制剂；

（二）未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品；

（三）治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药；

（四）治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药。

非处方药的申报申请仿制的药品属于按非处方药管理的，申请人应当在《药品注册申请表》的“附加申请事项”中标注非处方药项。申请仿制的药品属于同时按处方药和非处方药管理的，申请人可以选择按照处方药或者非处方药的要求提出申请。属于以下情况的，申请人可以在《药品注册申请表》的“附加申请事项”中标注非处方药项，符合非处方药有关规定的，按照非处方药审批和管理；不符合非处方药有关规定的，按照处方药审批和管理。

（一）经国家食品药品监督管理局确定的非处方药改变剂型，但不改变适应症或者功能主治、给药剂量以及给药途径的药品；

（二）使用国家食品药品监督管理局确定的非处方药活性成份组成的新的复方制剂。新药监测期国家食品药品监督管理局根据保护公众健康的要求，可以对批准生产的新药品种设立监测期。监测期自新药批准生产之日起计算，最长不得超过5年。监测期内的新药，国家食品药品监督管理局不批准其他企业生产、改变剂型和进口。新药监测期药品生产企业对设立监测期的新药从获准生产之日起2年内未组织生产的，国家食品药品监督管理局可以批准其他药品生产企业提出的生产该新药的申请，并重新对该新药进行监测。新药监测期新药进入监测期之日起，国家食品药品监督管理局已经批准其他申请人进行药物临床试验的，可以按照药品注册申报与审批程序继续办理该申请，符合规定的，国家食品药品监督管理局批准该新药的生产或者进口，并对境内药品生产企业生产的该新药一并进行监测。新药进入监测期之日起，不再受理其他申请人的同品种注册申请。已经受理但尚未批准进行药物临床试验的其他申请人同品种申请予以退回；新药监测期满后，申请人可以提出仿制药申请或者进口药品申请。药品批准文号药品批准文号的格式为：国药准字H(Z、S、J)+4位年号+4位顺序号《进口药品注册证》证号的格式为：H(Z、S)+4位年号+4位顺序号《医药产品注册证》证号的格式为：H(Z、S)C+4位年号+4位顺序号对于境内分包装用大包装规格的注册证，其证号在原注册证号前加字母B。

新药证书号的格式为：国药证字H(Z、S)+4位年号+4位顺序号药品批准文号“H”：化学药品“Z”：中药“B”：通过国家药品监督管理局整顿的保健药品“S”：生物制品“T”：体外化学诊断试剂“F”：药用辅料“J”：进口分包装药品药品批准文号有效期国家食品药品监督管理局核发的药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的有效期为5年。有效期届满，需要继续生产或者进口的，申请人应当在有效期届满前6个月申请再注册。法律责任药品监督管理部门及其工作人员违反本法的规定，有下列情形之一的，由其上级行政机关或者监察机关责令改正；情节严重的，对直接负责的主管人员和其他直接责任人员依法给予行政处分：

（一）对符合法定条件的药品注册申请不予受理的；

（二）不在受理场所公示依法应当公示的材料的；

（三）在受理、审评、审批过程中，未向申请人、利害关系人履行法定告知义务的；

（四）申请人提交的申报资料不齐全、不符合法定形式，不一次告知申请人必须补正的全部内容的；

（五）未依法说明不受理或者不批准药品注册申请理由的；

（六）依法应当举行听证而不举行听证的。药品监督管理部门在药品注册过程中有下列情形之一的，由其上级行政机关或者监察机关责令改正，对直接负责的主管人员和其他直接责任人员依法给予行政处分；构成犯罪的，依法追究刑事责任：

（一）对不符合法定条件的申请作出准予注册决定或者超越法定职权作出准予注册决定的；

（二）对符合法定条件的申请作出不予注册决定或者不在法定期限内作出准予注册决定的；

（三）违反规定未履行保密义务的。药品监督管理部门及其工作人员在药品注册过程中索取或者收受他人财物或者谋取其他利益，构成犯罪的，依法追究刑事责任；尚不构成犯罪的，依法给予行政处分。药品检验所在承担药品审批所需要的检验工作时，出具虚假检验报告的，依照《药品管理法》第八十七条的规定处罚。药品监督管理部门擅自收费或者不按照法定项目和标准收费的，由其上级行政机关或者监察机关责令退还非法收取的费用；对直接负责的主管人员和其他直接责任人员依法给予行政处分。申请人在申报临床试验时，报送虚假药品注册申报资料和样品的，药品监督管理部门不予受理或者对该申报药品的临床试验不予批准，对申请人给予警告，1年内不受理该申请人提出的该药物临床试验申请；已批准进行临床试验的，撤销批准该药物临床试验的批件，并处1万元以上3万元以下罚款，3年内不受理该申请人提出的该药物临床试验申请。

药品监督管理部门对报送虚假资料和样品的申请人建立不良行为记录，并予以公布。申请药品生产或者进口时，申请人报送虚假药品注册申报资料和样品的，国家食品药品监督管理局对该申请不予受理或者不予批准，对申请人给予警告，1年内不受理其申请；已批准生产或者进口的，撤销药品批准证明文件，5年内不受理其申请，并处1万元以上3万元以下罚款。药品生产药品生产是指将药物原料加工制备成能供临床使用的各种剂型药品的过程。药品生产药品生产的分类生药的加工制造药用成分和化合物的加工制造利用生物技术加工生物材料获得的生物制品原料药生产将原料药按照一定的生产工艺、与辅料均匀混合（溶解）后，制成供临床使用，具有一定剂型的制剂的生产制剂生产Clickheretoaddyourtext.Clickheretoaddyourtext.Clickheretoaddyourtext.Clickheretoaddyourtext.Text原料、辅料品种多，消耗大药品生产的复杂性、综合性卫生洁净度要求严格产品质量要求严格、品种规格多、更新换代快生产管理法制化药品生产的特点0102030405知识技术密集型企业资本密集型企业多品种分批生产.以流水线为基础的小组生产无名市场生产和定单生产兼有的混合企业药品生产企业特点药品生产企业开办药品生产企业，须经企业所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准并发给《药品生产许可证》，凭《药品生产许可证》到工商行政管理部门办理登记注册。无《药品生产许可证》的，不得生产药品。

《药品生产许可证》应当标明有效期和生产范围，到期重新审查发证。01具有依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员及相应的技术工人02具有与其药品生产相适应的厂房、设施和卫生环境03具有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员以及必要的仪器设备04具有保证药品质量的规章制度开办药品生产企业，必须具备条件拟办企业的基本情况，包括拟办企业名称、生产品种、剂型、设备、工艺及生产能力拟办企业的场地、周边环境、基础设施等条件说明以及投资规模等情况说明拟办企业的组织机构图（注明各部门的职责及相互关系、部门负责人）拟办企业的法定代表人、企业负责人、部门负责人简历，学历和职称证书依法经过资格认定的药学及相关专业技术人员、工程技术人员、技术工人登记表及其所在部门及岗位高级、中级、初级技术人员的比例情况表等提交证明文件《药品生产许可证》分正本和副本，具有同等法律效力，有效期为五年。《药品生产许可证》应当载明许可证编号、企业名称、法定代表人、企业负责人、企业类型、注册地址、生产地址、生产范围、发证机关、发证日期、有效限期等项目。其中，由药品监督管理部门核准的许可事项为：企业负责人、生产范围、生产地址。企业名称、法定代表人、注册地址、企业类型等项目应当与工商行政管理部门核发的营业执照中载明的相关内容一致。药品生产许可证管理许可事项变更，是指企业负责人、生产范围、生产地址的变更。登记事项变更，是指企业名称、法定代表人、注册地址、企业类型等项目的变更。《药品生产许可证》的变更《药品生产许可证》换发

：《药品生产许可证》有效期届满，需要继续生产药品的，持证企业应当在许可证有效期届满前6个月，按照规定申请换发《药品生产许可证》。《药品生产许可证》缴销：药品生产企业终止生产药品或者关闭的，由原发证机关缴销《药品生产许可证》并通知工商行政管理部门。

《药品生产许可证》遗失

：药品生产企业应当立即向原发证机关申请补发，并在原发证机关指定的媒体上登载遗失声明。原发证机关在企业登载遗失声明之日起满1个月后，按照原核准事项在10个工作日内补发。《药品生产许可证》换发、缴销及遗失药品生产质量管理规范安徽华源生物药业有限公司在2006年6到7月生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液(欣弗),在病人输注过程中引发严重的输液反应。整个事件全国有16省区共报告欣弗不良反应病例93例，死亡11人。经查，该公司２００６年６月至７月生产的欣弗未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验，结果表明，未按药品生产质量管理规范(GMP)操作，无菌检查和热原检查不符合规定。导入案例药品生产质量管理新版《药品生产质量管理规范》特点一是加强了药品生产质量管理体系建设，大幅提高对企业质量管理软件方面的要求。细化了对构建实用、有效质量管理体系的要求，强化药品生产关键环节的控制和管理，以促进企业质量管理水平的提高。二是全面强化了从业人员的素质要求。增加了对从事药品生产质量管理人员素质要求的条款和内容，进一步明确职责。如，新版药品GMP明确药品生产企业的关键人员包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人等必须具有的资质和应履行的职责。三是细化了操作规程、生产记录等文件管理规定，增加了指导性和可操作性。四是进一步完善了药品安全保障措施。引入了质量风险管理的概念，在原辅料采购、生产工艺变更、操作中的偏差处理、发现问题的调查和纠正、上市后药品质量的监控等方面，增加了供应商审计、变更控制、纠正和预防措施、产品质量回顾分析等制定新制度和措施，对各个环节可能出现的风险进行管理和控制，主动防范质量事故的发生。提高了无菌制剂生产环境标准，增加了生产环境在线监测要求，提高无菌药品的质量保证水平。新版《药品生产质量管理规范》机构企业应当建立与药品生产相适应的管理机构，并有组织机构图。企业应当设立独立的质量管理部门，履行质量保证和质量控制的职责。质量管理部门可以分别设立质量保证部门和质量控制部门。质量管理部门应当参与所有与质量有关的活动，负责审核所有与本规范有关的文件。

人员关键人员企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人质量受权人。

企业负责人企业负责人是药品质量的主要责任人，全面负责企业日常管理。为确保企业实现质量目标并按照本规范要求生产药品，企业负责人应当负责提供必要的资源，合理计划、组织和协调，保证质量管理部门独立履行其职责。生产管理负责人生产管理负责人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少三年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少有一年的药品生产管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。

质量管理负责人质量管理负责人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少一年的药品质量管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。

质量受权人质量受权人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，从事过药品生产过程控制和质量检验工作。企业应当配备足够数量并具有适当资质（含学历、培训和实践经验）的管理和操作人员，应当明确规定每个部门和每个岗位的职责。岗位职责不得遗漏，交叉的职责应当有明确规定。每个人所承担的职责不应当过多。所有人员应当明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的要求，并接受必要的培训，包括上岗前培训和继续培训。人员卫生所有人员都应当接受卫生要求的培训，企业应当建立人员卫生操作规程，最大限度地降低人员对药品生产造成污染的风险。企业应当对人员健康进行管理，并建立健康档案。直接接触药品的生产人员上岗前应当接受健康检查，以后每年至少进行一次健康检查。进入洁净生产区的人员不得化妆和佩带饰物。操作人员应当避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面。人员卫生人员卫生人员卫生厂房与设施厂房与设施厂房与设施厂房与设施厂房与设施厂房与设施设备设备设备设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。应当建立并保存设备采购、安装、确认的文件和记录。物料与产品药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料应当符合相应的质量标准。药品上直接印字所用油墨应当符合食用标准要求。进口原辅料应当符合国家相关的进口管理规定。应当建立物料和产品的操作规程，确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和发运，防止污染、交叉污染、混淆和差错。物料和产品的处理应当按照操作规程或工艺规程执行，并有记录。物料供应商的确定及变更应当进行质量评估，并经质量管理部门批准后方可采购。齐齐哈尔二药假药案

江苏省泰兴市不法商人王某某以中国地质矿业总公司泰兴化工总厂的名义，伪造药品生产许可证等证件，于2005年10月将工业原料二甘醇假冒药用辅料丙二醇，出售给齐二药。齐二药采购员钮某某违规购入假冒丙二醇，化验室主任陈某某等人严重违反操作规程，未将检测图谱与“药用标准丙二醇图谱”进行对比鉴别，并在发现检验样品“相对密度值”与标准严重不符的情况下，将其改为正常值，签发合格证，致使该辅料投入生产，制造出“亮菌甲素注射液”并投放市场。广州中山三院和广东龙川县中医院使用该药品后，11名患者出现急性肾功能衰竭并死亡。不合格物料与产品不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品的每个包装容器上均应当有清晰醒目的标志，并在隔离区内妥善保存。不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品的处理应当经质量管理负责人批准，并有记录。产品回收需经预先批准，并对相关的质量风险进行充分评估，根据评估结论决定是否回收。制剂产品不得进行重新加工。企业应当建立药品退货的操作规程，并有相应的记录只有经检查、检验和调查，有证据证明退货质量未受影响，且经质量管理部门根据操作规程评价后，方可考虑将退货重新包装、重新发运销售。确认与验证确认证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。

验证证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。应当建立确认与验证的文件和记录。确认与验证采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。生产管理批经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。批号用于识别一个特定批的具有唯一性的数字和（或）字母的组合。批记录用于记述每批药品生产、质量检验和放行审核的所有文件和记录，可追溯所有与成品质量有关的历史信息。生产管理生产前准备的管理、工艺技术管理、批号管理、包装管理、生产记录管理、不合格品管理、物料平衡检查清场管理生产管理所有药品的生产和包装均应当按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。防止生产过程中的污染和交叉污染。欣弗事件2006年7月24日，青海西宁部分患者使用“欣弗”后，出现胸闷、心悸、心慌等临床症状，青海药监局第一时间发出紧急通知，要求该省停用。随后，广西、浙江、黑龙江、山东等省药监局也分别报告，有病人在使用该注射液后出现相似临床症状。8月4日，国家药监局发布紧急通知，并召开发布会通报最新情况，全国出现临床不良反应症状病例报告三十八例，涉及九个批号。

国家食品药品监督管理局会同安徽省食品药品监督管理局对安徽华源生物药业有限公司进行现场检查。经查，该公司2006年6月至7月生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验，结果表明，无菌检查和热原检查不符合规定。文件管理质量标准工艺规程批生产记录批包装记录操作规程和记录

质量保证质量管理

质量控制

质量管理质量管理（一）制定生产工艺，系统地回顾并证明其可持续稳定地生产出符合要求的产品；（二）生产工艺及其重大变更均经过验证；（三）配备所需的资源；（四）应当使用准确、易懂的语言制定操作规程；（五）操作人员经过培训，能够按照操作规程正确操作；（六）生产全过程应当有记录，偏差均经过调查并记录；

（七）批记录和发运记录应当能够追溯批产品的完整历史，并妥善保存、便于查阅；

（八）降低药品发运过程中的质量风险；

（九）建立药品召回系统，确保能够召回任何一批已发运销售的产品；

（十）调查导致药品投诉和质量缺陷的原因，并采取措施，防止类似质量缺陷再次发生。质量保证（一）药品的设计与研发体现本规范的要求；（二）生产管理和质量控制活动符合本规范的要求；（三）管理职责明确；（四）采购和使用的原辅料和包装材料正确无误；（五）中间产品得到有效控制；（六）确认、验证的实施；（七）严格按照规程进行生产、检查、检验和复核；（八）每批产品经质量受权人批准后方可放行；（九）在贮存、发运和随后的各种操作过程中有保证药品质量的适当措施；（十）按照自检操作规程，定期检查评估质量保证系统的有效性和适用性。质量控制（一）应当配备适当的设施、设备、仪器和经过培训的人员，有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动；（二）应当有批准的操作规程，用于原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的取样、检查、检验以及产品的稳定性考察，必要时进行环境监测，以确保符合本规范的要求；（三）由经授权的人员按照规定的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样；（四）检验方法应当经过验证或确认；（五）取样、检查、检验应当有记录，偏差应当经过调查并记录；（六）物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检查和检验，并有记录；（七）物料和最终包装的成品应当有足够的留样，以备必要的检查或检验；除最终包装容器过大的成品外，成品的留样包装应当与最终包装相同。质量风险管理质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。质量控制与质量保证（质量管理）质量控制实验室管理物料和产品放行持续稳定性考察变更控制偏差处理纠正措施和预防措施供应商的评估和批准产品质量回顾分析投诉与不良反应报告GMP认证药品GMP认证是药品监督管理部门依法对药品生产企业药品生产质量管理监督检查的一种手段GMP认证新开办药品生产企业或药品生产企业新增生产范围、新建车间的已取得《药品GMP证书》的药品生产企业应在证书有效期届满前6个月药品生产企业改建、扩建车间或生产线的申请药品GMP认证情形省级药品监督管理部门负责本辖区内GMP认证和跟踪检查工以及国家药品监督管理部门委托开展的药品GMP检查工作。省级以上药品监督管理部门设立的药品认证检查机构承担药品GMP认证申请的技术审查、现场检查、结果评定等工作。GMP认证的管理部门GMP认证的主要程序《药品GMP证书》载明的内容应与企业药品生产许可证明文件所载明相关内容相一致。《药品GMP证书》有效期5年如发生变化的，企业应自发生变化之日起30日内，按照有关规定向原发证机关进行备案。《药品GMP证书》药品委托生产药品生产企业（以下称委托方）在因技术改造暂不具备生产条件和能力或产能不足暂不能保障市场供应的情况下，将其持有药品批准文号的药品委托其他药品生产企业（以下称受托方）全部生产的行为，不包括部分工序的委托加工行为。药品委托生产国家食品药品监督管理总局负责对全国药品委托生产审批和监督管理进行指导和监督检查。各省级药品监督管理部门负责药品委托生产的审批和监督管理。药品委托生产的监督管理部门麻醉药品精神药品药品类易制毒化学品及其复方制剂医疗用毒性药品生物制品多组分生化药品中药注射剂原料药委托生产的品种限制委托方和受托方均应是持有与委托生产药品相适应的《药品生产质量管理规范》认证证书的药品生产企业。委托生产药品的双方应当签订书面合同药品委托生产的条件委托方应当取得委托生产药品的批准文号。委托方负责委托生产药品的质量。委托方应当对受托方的生产条件、技术水平和质量管理情况进行详细考查，向受托方提供委托生产药品的技术和质量文件，确认受托方具有受托生产的条件和能力。委托生产期间，委托方应当对委托生产的全过程进行指导和监督，负责委托生产药品的批准放行。委托方的要求受托方应当严格执行质量协议，有效控制生产过程，确保委托生产药品及其生产符合注册和《药品生产质量管理规范》的要求。委托生产药品的质量标准应当执行国家药品标准，其药品名称、剂型、规格、处方、生产工艺、原料药来源、直接接触药品的包装材料和容器、包装规格、标签、说明书、批准文号等应当与委托方持有的药品批准证明文件的内容相同。受托方的要求申请药品委托生产，由委托方向所在地省级药品监督管理部门提出申请。委托方应当填写《药品委托生产申请表》，并提交相关申请材料。