2019年欧洲呼吸窘迫综合征管理指南解读

欧洲早产儿呼吸窘迫综合征防治共识指南（2019版）内容涉及早产发生风险的预测及产前糖皮质激素的规范使用、产房管理更加循证化、肺保护性通气策略的出生后早期应用，仍强调肺表面活性物质的替代治疗是RDS治疗至关重要的环节，无创呼吸支持能降低早产儿慢性肺疾病的发生率，产前糖皮质激素的使用和咖啡因的应用均显著降低了机械通气时间。本指南与2016年指南的不同此外，适宜的温度调控，精确的液体和营养管理，维持良好的血液灌注以及谨慎使用抗生素均能改善早产儿的预后。

1、新生儿呼吸窘迫综合征（RDS）定义：是一种由于肺表面活性物质缺乏及肺组织结构不成熟所致的肺功能不全的疾病，主要见于早产儿，但足月儿也可发生。2、RDS临床表现：早期呼吸窘迫，包括紫绀、呻吟、吸气性三凹征和呼吸急促，可进展为呼吸衰竭，血气分析可提示呼吸衰竭严重程度，根据胸部X线片呈典型的磨玻璃样表现和支气管充气征可以确诊。如不及时治疗，可因进行性缺氧和呼吸衰竭而死亡。自然病程为出生时或出生后短期内发病，生后2d内进行性加重。存活者2~4d时病情开始逐渐好转。一、引言由于预防性使用肺表面活性物质及超早期持续气道正压通气（CPAP）治疗，导致RDS的具体定义更加困难。由于早期干预治疗，目前经典型RDS已不多见，但如果根据使用肺表面活性物质进行诊断则存在过度诊断。胎龄（周）发病率（%）24~259226~278828~297630~3157RDS发病率与胎龄的关系近年来大型临床试验表明胎龄26~29周患儿接受早期CPAP治疗后，约有50%无需气管插管或肺表面活性物质治疗。尽早干预，尽可能提高存活率，同时最大程度减少潜在的不良反应。RDS的防治目标RDS的预防干预应在出生前开始，需要一个包括儿科和产科医生在内的围产团队共同参与。早产前往往会出现一些征兆，使医生有足够的时间考虑如何进行干预，包括宫内转运（产妇）至合适地点进行分娩。超声检查宫颈长度及检测阴道分泌物中胎儿纤维联接蛋白含量有助于预测是否存在早产风险。二、产前预防存在RDS风险的早产儿应在具备专业复苏技术、能提供后续呼吸支持（包括进行气管插管和机械通气）的中心出生。如果超早早产儿能在三级医院接受初步的医疗处理，他们的远期预后会更好。发生未足月胎膜早破时使用抗生素可以推迟早产发生，但由于阿莫西林克拉维酸复合剂会增加新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）的发生风险，应尽量避免使用。对先兆早产孕妇使用硫酸镁可以降低新生儿脑瘫的发生率。对既往有早产病史及宫颈过短的产妇进行孕激素补充治疗可以延缓早产的发生。短期使用保胎药可以延缓分娩，从而能够将产妇安全转运到围产中心，并争取足够的时间使产前激素起效。产前激素治疗：对预期早产的产妇进行产前激素治疗可以降低新生儿病死率，单疗程产前激素治疗对产妇和胎儿短期内无不良影响。产前激素治疗可以降低RDS、脑室内出血及NEC的发生率。目前推荐对所有孕34周前先兆早产的产妇进行产前激素治疗。对于孕34~36周的产妇，产前激素治疗并不能明显改善早产儿预后。足月选择性剖宫产产前给予激素治疗可以降低重症RDS发生率。（鉴于激素可能导致的远期神经发育不良结局，2019版已不推荐孕周34周以上有自发早产倾向及胎龄37～39周选择性剖宫产的孕妇产前使用激素

）产前激素治疗的最佳时间是距分娩24h至7d内，超过14d则疗效降低。疗程：首次剂量地塞米松治疗结束后1周可对先兆早产孕妇重复单疗程治疗，这样可以降低RDS及其他短期内危及胎儿健康的疾病的发生率，但胎儿出生体重会有所下降。多疗程激素治疗对胎儿生长存在一定影响，因此目前对超过1个疗程的产前激素治疗仍存在许多担忧，有待进一步的长期研究。1．应将存在极早早产高危风险的孕妇应该转运至具备诊治RDS经验的围产中心。2．对所有孕周23-34周存在早产风险的孕妇产前均应给予单疗程类固醇激素治疗。3．再次出现早产征象时，如果距第1个疗程产前激素治疗已超过2-3周且胎龄＜33周可给予第二疗程。推荐4．对孕周＜37周胎膜早破的孕妇应给予抗生素治疗以降低早产风险。5．对可能早产的孕妇应考虑短期使用宫缩抑制剂进行保胎治疗，以争取时间完成一个疗程的产前激素治疗和（或）将孕妇安全转运

至围产中心。三、产房复苏近年有证据表明，对于出生时不需要立即复苏的早产儿，延迟脐带结扎更有益处，如减少IVH，提高血压及血容量，减少出生后对输血的需求以及NEC的发生，但并不能降低死亡率和重度IVH的发病率。新生儿稳定后需要适当刺激以建立良好的呼吸，对于产房内自主呼吸良好的新生儿，尽早选择面罩或鼻塞持续气道正压通气（continuouspositiveairwaypressure，CPAP），能减少后期气管插管和机械通气的应用。

目前已明确，使用100%纯氧进行复苏与使用空气进行复苏相比，前者会增加足月和近足月新生儿病死率。100%纯氧对早产儿可能同样有害，现在指南推荐在患儿出生后应使用空氧混合器进行混合给氧，并调节吸入氧浓度使患儿血氧饱和度与正常新生儿生后上升趋势一致。和纯氧相比，使用空气复苏能降低需要复苏的足月儿病死率，但对于超早产儿不利于心率的恢复，并增加病死率。

有关窒息复苏的用氧问题初步复苏稳定生命体征后，将患儿包裹在塑料薄膜中或置于远红外保暖台后转移到新生儿重症监护室（NICU）可以降低胎龄小于28周患儿低体温的发生率。目前一项试验在这个方法的基础上添加加热床垫并与未添加进行对比，发现加热床垫会增加患儿发生过热的风险。将复苏气体进行加热和湿化同样有助于维持患儿体温。产房温度同样十分重要。保暖（1）延迟脐带结扎至少60s有助于胎盘-胎儿输血。（2）有自主呼吸的早产儿，面罩或鼻塞CPAP的初始压力至少6cmH2O。（3）复苏时应使用空氧混合仪供氧。胎龄＜28周的极早产儿，复苏初始氧浓度从30%开始；胎龄28-31周的早产儿，可采用21%-30%的氧；32周以上采用21%的氧。

推荐

（4）对于面罩或鼻塞正压通气无效的早产儿可给予气管插管，需要气管插管的早产儿建议补充PS。(5)产房复苏时应将胎龄＜28周的早产儿置于塑料袋中或包裹在塑料薄膜中并置于远红外辐射台，以减少低体温的发生。(6)置于辐射保暖台的患儿应在10min内实现伺服控制，以避免过度加热。PS在RDS治疗中的重要作用已毋庸置疑，如需插管应立即给予PS，经气管插管给药是最经典途径。经气管插管注入肺表面活性物质（INSURE）技术已被广泛应用于临床，可以在没有持续机械通气的情况下给予PS，并认为该技术可以降低支气管肺发育不良（BPD）的发生。近年来，微创PS注入技术（LISA）已逐渐应用于临床，该技术在降低机械通气需求、减少BPD和死亡率方面更具有优势。

四、肺表面活性物质治疗但需注意，由于RDS为自限性疾病，对于RDS轻症患儿可以不使用PS治疗，避免喉镜带来的不适感和气管插管的潜在危害。近年来，早产儿生后早期应用CPAP减少了后续PS

和机械通气的使用，从而避免了气管插管。一支经验丰富的新生儿复苏或维持生命稳定团队对于肺表面活性物质治疗是必不可少的，磷脂剂量至少需要100mg/kg，但也有药代动力学和临床数据建议200mg/kg剂量药物半衰期更长，且疗效更佳。如果需要肺表面活性物质治疗，尽早给药可以提高存活率，但需要注意的是目前尚无可靠的预测试验可以明确该患儿是否存在进展为严重RDS的风险及气管插管过程本身是否有害。（一）肺表面活性物质剂量多年来普遍认为对超早早产儿给肺表面活性物质预防可以提高存活率。由于近年来技术的发展，对存在自主呼吸使用CPAP的患儿，可以不经气管插管给予气管内肺表面活性物质，而是使用细导管给肺表面活性物质，可以避免传统气管插管，目前已证实通过这些技术确实不需要气管插管和机械通气就能达到预期临床效果。仍然会有部分患儿需要产房内气管插管以稳定生命体征，对于这些患儿应在影像学确诊RDS前开始肺表面活性物质治疗。重复给药问题：首次剂量肺表面活性物质治疗后可能需要加用一次。一项随机试验表明两剂效果优于单剂，一项猪肺磷脂注射液（固尔苏）研究发现三剂与单剂相比可以降低病死率（13%比21%），降低肺气漏发生率（9%比18%）。实际用药方案应灵活多变，应根据患儿临床情况、氧需求量及药代动力学参数考虑重复用药的时机。重复使用INSURE技术同样适合于接受CPAP治疗后氧需求量仍增加的RDS患儿。目前批准用于新生儿RDS的肺表面活性物质有多种不同制剂，包括人工合成的（无蛋白）和天然的（来自动物肺组织）产品。目前欧洲所使用的肺表面活性物质如表2所示。表22013年欧洲批准使用的肺表面活性物质制剂

通用名商品名来源制造商推荐剂量（每次）

BeractantSurvanta牛RossLaboratories（美国）100mg（4.0ml/kg）BovactantAlveofact牛LyomarkPharma（德国）50mg/kg（1.2ml/kg）PoractantalfaCurosurf猪ChiesiFarmaceutici（意大利）100~200mg/kg

（1.25~2.5ml/kg）（二）肺表面活性物质制剂天然肺表面活性物质在降低肺气漏发生率和病死率方面优于人工合成制剂，因后者仅含有磷脂。一项小型试验将猪肺磷脂（固尔苏，意大利ChiesiFarmaceutici）和牛肺磷脂（贝拉康坦，美国RossLaboratories）用于抢救治疗进行对比，发现前者能更快地改善患儿氧合。总之，固尔苏200mg/kg较贝拉康坦100mg/kg或固尔苏100mg/kg在治疗RDS方面更具优势。（1)应给予RDS患儿动物源性PS。（2)当患儿需要气管插管时，PS应在气管插管连接的侧管中给予。（3）LISA是有自主呼吸的CPAP患儿使用PS的首选方式，前提是临床医生对此技术有经验。（4）对于有持续高氧需求的RDS患儿，若能排除其他问题，则应给予第二剂，个别给予第三剂PS。

推荐目前已明确过度氧疗会导致早产儿视网膜病（ROP），并且一定程度上还与BPD相关。血氧饱和度波动同样会增加ROP发生风险。近来几项大型试验正在进行中，研究人员将患儿随机分为2组，将目标血氧饱和度分别控制在85%~89%和91%~95%进行对比，目的是明确血氧饱和度控制在较低临界值是否安全有效。五、复苏稳定后的氧疗1、接受氧疗的早产儿血氧饱和度应控制在90%~95%。2、肺表面活性物质治疗后，应快速降低FiO2，避免出现血氧高峰。3、应避免患儿出生后血氧饱和度（SaO2）的波动。

推荐无创通气支持技术目前已广泛应用于新生儿临床，包括经鼻CPAP（NCPAP）；无创间歇正压通气（NIPPV）；双水平气道正压（BiPAP）；加温湿化高流量鼻导管通气（HFNC）；无创高频震荡通气（NHFOV）。为使无创通气临床应用规范化，达到更好的治疗效果，我国也制定了早产儿无创呼吸支持的临床应用建议供新生儿临床医生参考。尽管其他新型无创通气模式也被逐渐应用于临床，但CPAP作为经典的无创通气模式，现仍被认为是最佳的无创呼吸支持模式。

六、无创呼吸支持（1）所有具有RDS风险的早产儿，生后应

即刻使用CPAP，例如胎龄＜30周不需要插管的早

产儿。（2）早期治疗量PS联合CPAP是RDS患儿的最佳管理方案。（3）NIPPV可以减少拔管失败率，但可能无法带来长期的好处，如降低BPD。（4）在呼吸机撤离阶段，HFNC可用于一些早

产儿来替代CPAP，能够减少鼻部压伤。

推荐机械通气的目的是保持患儿可以接受的血气指标，并尽可能减少肺损伤、血流动力学障碍及其他不良事件（如导致神经系统损伤的低碳酸血症）的发生。虽然机械通气会损伤肺组织，但对于许多CPAP治疗无效的RDS患儿是十分必要的。七、机械通气策略（1）RDS患儿应用其他无创通气方式失败后，可以进行机械通气。机械通气时间应最短化。（2）初始通气模式由临床小组任意选择；但若使用传统机械通气，应采用目标潮气量容量通气模式。（3）咖啡因有助于撤机。对有机械通气高风险的患儿，如那些正在使用无创呼吸支持的，应尽早使用咖啡因。（4）对于患BPD风险很高的早产儿，应采用吸入布地奈德。

推荐为了使RDS患儿有最好的预后，必须给予最佳的支持治疗，包括维持正常体温，合理的液体管理，良好的营养支持及循环支持以维持足够的血压和组织灌注。八、支持治疗远红外辐射加热床可用于产房初步复苏稳定生命，也可用于NICU。但是与暖箱相比，尽管使用隔热板，远红外辐射加热器仍会增加非显性失水，因此应尽可能减少使用时间。将早产儿置于暖箱中，伺服控制的皮肤温度设定在36.5℃可以降低新生儿病死率。早产儿暖箱应具有较高的相对湿度（60%~80%）以减少非显性失水，但目前缺乏临床研究数据，不同中心的设定值差别较大。皮肤接触和袋鼠式护理作为一种最大程度保持母婴亲密的手段在临床应用逐渐增多，甚至用于一些接受机械通气的患儿。（一）体温、液体和营养管理

液体管理对于新生儿的护理治疗十分重要，但它对RDS的整个病程没有影响。大多数方案都推荐早期开始补液，在生后前几天根据患儿具体情况如液体平衡、体重变化和血清电解质水平，逐渐增加补液量。适度限制液体摄入会导致早期体重下降增多，但在降低动脉导管开放（PDA）和NEC发生率方面具有积极的作用。目前没有证据支持对RDS患儿使用利尿剂。新生儿出生后体重下降通常出现在生后前几天内，受到早期营养管理的影响。出生后立即开始强化营养，能减少出生后体重下降，尽量避免出生后长时间的生长受限。最初应限制肠内喂养量，以肠外营养方式提供足够热量和氨基酸，防止能量负平衡，通过增加蛋白质合成和氮潴留促进早期生长发育。应尽早开始使用10~20ml/(kg.d)母乳进行微量肠内或营养性喂养，促进胃肠道功能的发育和成熟。Cochrane系统评价表明微量营养性喂养、早期开始喂养或较快加奶并不会增加NEC的风险。如果初始喂养时不能使用母乳，捐赠母乳可能优于配方奶，因为它能减少发生NEC。（1）核心温度应始终保持在36.5～37.5℃。（2）大多数在保湿温箱中的早产儿初始输液

量应为70～80mL/（kg·d），一些极不成熟的早产

儿可能需要更多的液体量。（3）肠外营养应于生后立刻开始。生后第1天，开始给予氨基酸1～2g/（kg·d），并迅速增加至2.5～3.5g/（kg·d）。应从第1天起加入脂肪，如果耐受良好可增量至最大4g/（kg·d）。4）如果新生儿的血流动力学稳定，亲母母乳肠内喂养应从第1天开始。

推荐与《2016年欧洲RDS管理指南》相比，本指南更重视早期的营养管理，如生后第1天开始给予静脉用氨基酸及脂肪乳，并迅速递增［氨基酸最大量3.5g/（kg·d），脂肪乳最大量4g/（kg·d）］，与2018年版欧洲儿科肠外营养指南推荐剂量基本一致。对于状态稳定的极低出生体重儿，尽早开始肠内喂养，亲母母乳是启动喂养的首选，如果条件不允许，巴氏灭菌的捐赠母乳要优于配方奶粉。

新生儿血压在生后24h内逐渐升高，不同胎龄新生儿的血压差异很大，胎龄越小，血压越低。新生儿低血压定义为平均动脉压低于出生胎龄（周），部分RDS患儿的血压会低于该阈值，但是否需要干预尚不明确。动脉导管未闭（PDA）是早产儿的早期合并症之一，常导致低血压、组织灌注不良、肺水肿和NEC等，临床上如何治疗PDA也是RDS管理的重要环节。

九、血压和血流灌注

（1）如果证实低血压引起组织灌注不良，如少尿、酸中毒和毛细血管充盈不良，建议给予治疗，而不是单纯依据血压值来衡量。（2）可以使用吲哚美辛、布洛芬或对乙酰氨基酚关闭动脉导管。

推荐关于新生儿低血压的标准及最佳治疗阈值尚不明确，本指南特别强调不能单纯以血压数值作为临床干预的依据。低血容量需慎重诊断，因生理盐水扩容与预后不良有关。目前我国床旁心脏超声已开始应用于NICU，不仅可以发现PDA，还能作为评估低血容量的辅助手段。要合理选择血管活性药物，多巴胺比多巴酚丁胺升压效果更明显，但对于心室功能低下的患儿，多巴酚丁胺或肾上腺素可能是更合理的选择。对于低血压的超早产儿，尤其是血清皮质醇水平较低患儿可选择氢化考的松治疗。

低血压RDS患儿循环血流量不足和低血压可能与血容量不足、严重的左向右导管分流或心房分流或心功能不全有关。明确病因可以提示临床医生最合适的治疗方式。延迟脐带钳夹可以减少早期发生低血容量。生理盐水静脉快速滴注扩容目前已受到质疑，因为用来扩容的生理盐水会迅速分布到血管外间隙，可能会增加肺水肿的发生。当超声心动图确定患儿存在血容量不足或病因不明时，可以考虑使用10~20ml/kg生理盐水进行扩容，而不使用胶体。多巴胺治疗早产儿低血压改善短期预后的效果优于多巴酚丁胺。如果常规治疗无效，可以使用氢化可的松治疗低血压。未来更多的研究将致力于确定新生儿低血压需要治疗的阈值以及低血压治疗对患儿的长期预后有何影响。米力农无法改善这类患儿的组织灌注，可用于稳定新生儿血压的药物如表所示。

药物剂量注释证据等级0.9%生理盐水10ml/kg明确存在低血容量D多巴胺2~10µg/(kg.min)通常作为一线用药B多巴酚丁胺2~20µg/(kg.min)怀疑存在心功能不全D肾上腺素0.01~0.05µg/(kg.min)氢化可的松1mg/kg每8小时1次顽固性低血压治疗三线药物B

用于治疗早产儿低血压的药物维持适当的血液血红蛋白水平同样十分重要。延迟脐带钳夹可以改善患儿早期红细胞压积。最近有学者发表了所有血液学正常指标，这些指标都是从大量数据中计算得出的。1、如果确定存在组织灌注不良，应积极治疗低血压。2、血红蛋白水平应维持在正常范围。推荐接受呼吸机支持治疗患儿的血红蛋白阈值在生后第1周为120g/L，第2周为110g/L，之后为90g/L。3、消炎痛和布洛芬治疗PDA效果相同，但布洛芬较少引起一过性肾功能衰竭和NEC。推荐RDS主要是一种早产儿疾病，但也可发生在近足月或足月新生儿。任何新生儿出现早期呼吸窘迫时都应考虑RDS可能，并考虑肺表面活性物质治疗。少数RDS患儿可能存在遗传性疾病如表面活性蛋白B或ABCA3缺乏症，这类疾病治疗困难，不在本指南范围内。十、其他注意事项肺表面活性物质还可用于治疗RDS以外的情况。RDS早产儿偶尔会发生严重肺出血，尤其伴有严重PDA时，肺表面活性物质治疗可以改善这类患儿的氧合情况，但尚无良好随机研究支持这一点。肺表面活性物质还能改善先天性肺炎患儿的氧合情况，但起效较慢，所需剂量较大，目前尚无该方面的随机对照试验。肺表面活性物质还可用于治疗BPD患儿，能快速改善氧合，但疗效不持久。与足月儿相反，几项大型随机对照试验对吸入一氧化氮治疗早产儿呼吸窘迫、缺氧性呼吸衰竭和早期BPD进行研究，发现吸入一氧化氮并不能明显改善早产儿存活率和BPD发生率。目前并不推荐使用吸入一氧化氮预防早产儿BPD，还有待进一步的研究。专家们经过详细讨论后给出了一系列推荐，涉及产前预防、产房复苏稳定、呼吸支持和肺表面活性物质治疗、支持治疗等各个方面，这些推荐在下表中进行了总结。这些推荐基于大量的研究数据，数据来自于截止到2018年底为止的临床试验、系统综述和经验。3年后即2022年会再次进行更新。十一、总结产前治疗RDS高危患儿应在具备专业复苏技术和机械通气的中心出生；