希罗达结直肠癌治疗进展

关于希罗达结直肠癌治疗进展临床流行病学男：16.6/10万女：14.7/10万男：11.9/10万女：7.7/10万全球结肠癌平均发病率 直肠癌平衡发病率第2页,共63页，2024年2月25日，星期天上海：1973年2.37/10万→1993年8.61万/10万 年增4.2%(上海市肿瘤登记处统计)广东：1972年2.65/10万→1992年6.30/10万

(中山医科大学肿瘤医院万德森)临床流行病学第3页,共63页，2024年2月25日，星期天PeterR.Hawley1931例根治术后5年生存率大肠癌术后5年生存率时间1948-19521953-19571958-19621963-1967总数男性53.849.357.455.3女性55.463.259.366.2总数54.555.458.159.556.6摘自Maingot《腹部外科手术学》第4页,共63页，2024年2月25日，星期天

上海医科大学肿瘤医院1384例肿瘤类型 5年存活率10年存活率直肠癌 47.20% 40.28%结肠癌n=324 54.63% 53.90%

1972~1975年上海市肿瘤研究所6905例分析5年生存率27.8%大肠癌术后5年生存率第5页,共63页，2024年2月25日，星期天美国Smart(1992)59537例结直肠癌大肠癌术后5年生存率

原位癌病变局限区域淋巴转移远处转移不详合计例数212919390221321200538815年生存率%94.181.655.35.728.554.8中间生存期(年)

>1093.90.81.13.5第6页,共63页，2024年2月25日，星期天综合治疗手术化疗（术前、术中、术后）放疗（术前、术中、术后）放化疗第7页,共63页，2024年2月25日，星期天5-氟尿嘧啶（5-FU）喃氟啶（FT207）优福啶（UFT）氟铁龙（5-DFUR，Furtulon）丝裂霉素C（MMC）顺铂（DDP）卡铂（CBP）化 疗(传统常用药物)第8页,共63页，2024年2月25日，星期天化 疗(新药)CPT-11（Irinotecan，依立替康）L-OHP（Oxaliplatin，乐沙定）Xeloda（Capecitabine，希罗达）Tomudex（Rattitrexed）Eniluracil（776C85，乙炔尿嘧啶）Edrecolomab（单抗17-1A）Bevacizumab(Anti-VEGFAb;Avastin)第9页,共63页，2024年2月25日，星期天氟嘧啶类药物的发展5FU已经应用于临床治疗乳腺、胃肠道肿瘤近40年5-FU开发506070809020005-FU针剂非选择性口服5－FUFT207肿瘤选择性口服5－FU前体药Futulon第10页,共63页，2024年2月25日，星期天5－Fu常用方案：CRC传统化疗：以Fu类方案为主

5-FU+LV –bolus(MayoClinic) –infusional(DeGramont,AIO,Lokich)

–

bolus(RoswellPark)第11页,共63页，2024年2月25日，星期天5FU治疗大肠癌的主要用药方案名称 缩写 剂量和用法MayoClinicFUFOL 5FU400-600mg/m2iv FA20mg/m2iv d1-5every4Weeks 5FU375-400mg/m2

Weekly FA20mg/m2iv for6weeks2weeksrestMayoClinicWeekly第12页,共63页，2024年2月25日，星期天5FU治疗大肠癌的主要用药方案名称 缩写 剂量和用法DeGramout

LV5FU25FU400mg/m2ivdl FA200mg/m2over2h followedby5FU600mg/m2 over22h d1-2every2weeksAIO-Germany

FU24h/FAFA500mg/m2over2h followedby5FU2600mg/m2 over24hweeklyfor 6weeksthenwksrest第13页,共63页，2024年2月25日，星期天

683stageIVpatientsIFL:Irinotecan+5-FU/LVIrinotecan5-FU/LV(Mayo)RANDOMIZATION5-Fu相关的临床研究－

SaltzTrial:Schema第14页,共63页，2024年2月25日，星期天4.24.37.0TTP(mo)12.012.614.8OverallSurvival(mo)18%21%39%RRIrino5-FU/LVIFLSaltzLBetal.NEnglJMed.2000;343:905.5-Fu相关的临床研究－

SaltzTrial:Results第15页,共63页，2024年2月25日，星期天deGramontPhaseIIITrial（First-Line）RANDOMIZATIONFOLFOX4(Infusional5-FU/LV+Oxaliplatin)LV5FU2(Infusional5-FU/LV)deGramontAetal.JClinOncol.2000;18:2938.N=210N=2105-Fu相关的临床研究－

FOLFOX4vsLV5FU2第16页,共63页，2024年2月25日，星期天Results.1315.914.7MedianSurvival(months)<.0038.95.9PFS(months)<.00149%22%RRPValueFOLFOXLV5FU2deGramontAetal.JClinOncol.2000;18:2938.5-Fu相关的临床研究－

FOLFOX4vsLV5FU2第17页,共63页，2024年2月25日，星期天RANDOMIZATION

CPT-11: 200mg/m2d1q3wks Oxaliplatin: 85mg/m2d1q3wks

CPT-11: 125mg/m2/wkx4wks,q6wks 5FU: 500mg/m2/wkx4wks,q6wks LV: 20mg/m2/wkx4wks,q6wks

Oxaliplatin: 85mg/m2d1q2wks 5-FU: 400IV/600CImg/m2d1,2q2wks LV: 200mg/m2d1,2q2wks

（First-LineTherapyofAdvancedCRC）

MetastaticDisease

BolusSaltz

RegimenInfusionalFOLFOX-4RegimenWassermanRegimenN=289N=277N=275GoldbergRetal,JCO,Jan1,20045-Fu相关的临床研究－

NCCTGN9741

第18页,共63页，2024年2月25日，星期天N9741:ClinicalEfficacy3445(p=0.002)31ORR(%)6.58.7(p=0.014)6.9TTP(mo)17.4(p=0.04)19.5*(p=0.0001)14.8MS(mo)IROXFOLFOX4IFLGoldbergRetal,JCO,Jan1,20045-Fu相关的临床研究－

NCCTGN9741

第19页,共63页，2024年2月25日，星期天Post-TrialTreatment

IFL FOLFOX IROX (N=251)

(N=259)(N=262)Receivedpost-trial 67%75% 70%treatmentOxaliplatin 24%8% 9%Irinotecan 25% 60% 32%5-FU 41%40% 50%5-Fu相关的临床研究－

NCCTGN9741

第20页,共63页，2024年2月25日，星期天5-Fu为CRC治疗的基本药物过去5年新药/方案屡见屡新且疗效不断提高IFL较5FU/LV改进OS(Goldberg,saltz)FOLFOX优于5FU/LV(deGramont)OS:FOLFOX>IFL(NCCTG9741,Goldberg)CRC传统化疗：总结第21页,共63页，2024年2月25日，星期天氟嘧啶类药物的发展5FU已经应用于临床治疗乳腺、胃肠道肿瘤近40年5-FU开发506070809020005-FU针剂非选择性口服5－FUFT207肿瘤选择性口服5－FU前体药Futulon新一代高效肿瘤内激活希罗达

希罗达（能否替代5－Fu成为CRC治疗的基本药物？第22页,共63页，2024年2月25日，星期天IntestineLiverXeloda5'-DFCR5'-DFURCyD5'-DFCR5'-DFUR5-FUTumor>>healthytissueXelodaCyDCE5'-DFCR=5'-deoxy-5-fluorocytidine;5'-DFUR=5'-deoxy-5-fluorouridine;CyD=cytidinedeaminase;CE=carboxylesterase希罗达作用机制Thymidinephosphorylase(TP)第23页,共63页，2024年2月25日，星期天XelodaSA:CRC1stL世界范围内获准为MCRC1stL美国NCCN指南推荐为1stLSA英国NICE也推荐：费用↓NCCN:NationalComprehensiveCancerNetworkNICE:NationalInstituteofClinicalExcellence第24页,共63页，2024年2月25日，星期天希罗达一线治疗CRC希罗达单药与5－FU比较希罗达能否替代5－Fu成为CRC一线化疗的基本药物？?第25页,共63页，2024年2月25日，星期天MCRC1stL:Xelodavsbolus5FU/LV二项欧/美III期国际开放RT:n=1207方案：Xeloda:12502×14/21dvsMayo:LV20→bolus5-FU425,dl–5/28d疗效：Xeloda(n=603)5FU/LV(n=604)PR+CR(%)26(22-30)17(14-20)<0.00022213<0.0001P值曾AC 21 9<0.05转移肝2617

肺33 10

单个38 24

多个22 15MTTP(mo)4.64.7MOS(mo)12.912.8

安全性好：5FU常见S/E↓;FNP&Sepsis↓;S/E住院少；S/E减量少IRCPauloM.Etal.JClinOncol19:2282-2292.©2001byASCO第26页,共63页，2024年2月25日，星期天Xeloda:减量对疗效影响不显著*XelodaHR=0.97p=0.78↓5FU/LVHR=1.12P=NS↓PD危险↓PD危险↑*Atime-dependentCoxregressionanalysisPD危险无差别PauloM.Etal.JClinOncol19:2282-2292.©2001byASCO第27页,共63页，2024年2月25日，星期天Xelodaiscomparabletoinfused5-FU1deGramontAetal.JClinOncol1997;15:808–152KöhneCHetal.JClinOncol2003;21:3721–283Meta-AnalysisGroupCancer.JClinOncol1998;16:301–84TwelvesC.EurJCancer2002;38(Suppl.2):S15–S20第28页,共63页，2024年2月25日，星期天希罗达一线治疗CRC希罗达单药优于5－FU/LV希罗达联合用药与5－Fu相关方案比较希罗达能否替代5－Fu成为CRC一线联合化疗的基本药物？?第29页,共63页，2024年2月25日，星期天XELOX(卡培他滨+奥沙利铂)一线治疗转移性结直肠癌临床研究CassidyJ,etal.JournalofClinicalOncology.2004;22(11):2084-2091第30页,共63页，2024年2月25日，星期天试验设计(n=96)奥沙利铂

130mg/m2(2小时静脉输注)Xeloda

1,000mg/m2每天2次Day从I期临床试验中推荐的方案1男性/女性(%)=64/36;中位年龄=64岁228%既往接受过(新)辅助治疗第1

(pm)–15天(am)休息181521在第22天重复1Díaz-RubioEetal.AnnOncol2002;13:558–652CassidyJ,etal.JournalofClinicalOncology.2004;22(11):2084-2091第31页,共63页，2024年2月25日，星期天XELOX在所有亚组中都有高反应率患者(%)80604020050

总体 肝脏 肺 是 否 ≤80 >80 <60 ≥60 转移灶 (新)辅助 KPS 年龄

化疗555561565560546053CassidyJ,etal.JournalofClinicalOncology.2004;22(11):2084-2091第32页,共63页，2024年2月25日，星期天1CassidyJ,etal.JournalofClinicalOncology.2004;22(11):2084-20912GoldbergRetal.JClinOncol.2004;22:23-303deGramontAetal.JClinOncol2000;18:2938–47XELOX

(n=96)1FOLFOX4(n=267)2FOLFOX4(n=210)3PR+CR(%)554550PFS(月)7.78.78.2OS(月)19.519.516.2XELOX的结果足以与FOLFOX4相比第33页,共63页，2024年2月25日，星期天XELOX与FOLFOX4相比更好的安全性3/4级不良反应(%)XELOX

(n=96)1FOLFOX4

(n=267)2FOLFOX4

(n=209)3中性粒细胞减少症74742发热性中性粒细胞减少症041腹泻161212恶心/呕吐1366手足综合征3N/R0感觉神经病变1718181CassidyJ,etal.JournalofClinicalOncology.2004;22(11):2084-20912GoldbergRetal.JClinOncol.2004;22:23-303deGramontAetal.JClinOncol2000;18:2938–47第34页,共63页，2024年2月25日，星期天XELOX改善患者的利益1deGramontAetal.JClinOncol2000;18:2938-472CassidyJ,etal.JournalofClinicalOncology.2004;22(11):2084-2091天数/患者706050403020100

FOLFOX与5-FU/LV1

FOLFOX1住院天数 XELOX2住院天数

相比获得的TTP第35页,共63页，2024年2月25日，星期天XELOX:治疗MCRC高效的一线方案高效总反应率：55%中位无进展生存期(PFS):7.7个月中位总生存期(OS):19.5个月足以与FOLFOX4相比与FOLFOX4相比有更理想的安全性减少中性粒细胞减少症的发生率(7%vs42~47%)比FOLFOX4改善的方便性从而简化方案第36页,共63页，2024年2月25日，星期天XELIRI(卡培他滨+依立替康)一线治疗转移性结直肠癌临床研究PattYZetal.EurJCancer2003;1(Suppl.5):S93(Abst304)第37页,共63页，2024年2月25日，星期天USphaseIIstudy(n=52)Male/female(%)=56/44;medianage=58yearsPrimarytumour=84%colon,12%rectum,4%both14patients

65

treatedat750/200Irinotecan

250mg/m2

asa90-minutei.v.infusionXeloda

1,000mg/m2twicedailyRepeatcycleatday22DayDay1(pm)–15(am)Rest181521PattYZetal.EurJCancer2003;1(Suppl.5):S93(Abst304)第38页,共63页，2024年2月25日，星期天XELIRIandIFLregimens

appeartohavesimilarefficacy1PattYZetal.EurJCancer2003;1(Suppl.5):S93(Abst304);

2GoldbergRetal.ProcAmSocClinOncol2003;22:252(Abst1009);

第39页,共63页，2024年2月25日，星期天1PattYZetal.EurJCancer2003;1(Suppl.5):S93(Abst304)2GoldbergRetal.ProcAmSocClinOncol2003;22:252(Abst1009);XELIRI:favourablesafetyprofilecomparedwithIFLregimens第40页,共63页，2024年2月25日，星期天中位总生存期(月)反应率XELIRIXELOXFOLFOX4FOLFIRIIFLXeloda5-FU/LV各种结直肠癌一线化疗方案比较(2)第41页,共63页，2024年2月25日，星期天1CassidyJetal.JClinOncol2004;22:2084-91;2GoldbergRetal.JClinOncol2004;22:23-30

3PattYZetal.ProcAmSocClinOncol2004;23:271(Abst3602)

4DouillardJYetal.Lancet2000;355:1041-75CustemEV,etal.BritishJournalofCancer2004;90(6):1190-76FyfeGA,etal.ProcAmSocClinOncol2004;(Abst3617)月TTPOSXELOX(n=96)

1FOLFOX4(n=267)

2XELIRI(n=52)

3IFL(n=264)

2FOLFIRI(n=145)

4Xeloda(n=603)

55-FU/LV(n=604)

5各种结直肠癌一线化疗方案比较(1)IFL+Avastin(n=403)

6第42页,共63页，2024年2月25日，星期天结直肠癌各种化疗方案每周期费用比较RMB*含导管费用第43页,共63页，2024年2月25日，星期天近期进展：口服替代静脉用药Xeloda

经循证研究，疗效与5-FU/LV方案相同，毒性较低，方便使用。对5-FU耐药者仍有较高疗效。第44页,共63页，2024年2月25日，星期天希罗达一线治疗CRC希罗达联合方案在疗效及安全性上优于5－Fu相关方案

希罗达替代5－Fu可以成为CRC一线化疗的基本药物。是否可以用于辅助化疗？希罗达单药优于5－FU/LV第45页,共63页，2024年2月25日，星期天Xelodamonotherapy:aclearroute

intotheadjuvantsettingConvincingevidenceinMCRC(n=1207)Canitreplace5-FUintheadjuvantsetting?Potentialbenefitsconvenientoraltherapyimprovedtolerabilitycostsavings第46页,共63页，2024年2月25日，星期天DukesC期结肠癌辅助化疗的X-ACT试验第一临床终点：无疾病生存率(DFS)第二临床终点：无复发生存率(RFS)总体生存率耐受性(NCICCTG)药物经济学生活质量未经化疗Dukes’C,手术后≤

8周

卡培他滨1,250mg/m2每天二次,

d1–14,q21dn=1,004静脉推注5-FU/LV5-FU425mg/m2+

LV20mg/m2,d1–5,q28dn=983试验入组1998–200124周

CassidyJ.,etal.ProcAmSocClinOncol2004;23(Abst.

3509)第47页,共63页，2024年2月25日，星期天病例筛选标准入选标准年龄18~75岁组织学确诊的DukesC期的结肠癌手术后完全康复ECOG一般状况评分≤1寿命≥5年

排除标准远处转移灶既往接受过细胞毒化疗或器官移植临床上明显的心脏疾患严重的肾功能不全中枢神经系统障碍孕妇或哺乳期的妇女

CassidyJ.,etal.ProcAmSocClinOncol2004;23(Abst.

3509)第48页,共63页，2024年2月25日，星期天X-ACT两个治疗组患者资料具有很好的可比性

卡培他滨

n=1,004(%)静脉推注5-FU/LV

n=983(%)中位年龄(范围)62(25–80)63(22–82)ECOG0/185/1585/15男性/女性54/4654/46CEA正常8384T1-2

T3

T410

76

1410

76

14N1/270/3071/29分化好

中度分化

分化差9

65

1710

63

20

CassidyJ.,etal.ProcAmSocClinOncol2004;23(Abst.

3509)第49页,共63页，2024年2月25日，星期天1.00.80.60.40 1 2 3 4 5 6HR=0.87(95%CI:0.75–1.00)

p=0.0528 3年生存率卡培他滨(n=1,004) 64.2%5-FU/LV(n=983) 60.6%

CassidyJ.,etal.ProcAmSocClinOncol2004;23(Abst.

3509)无疾病生存率(DFS)改善的趋势(ITT)年评估概率第3年时的绝对差值：3.6%第50页,共63页，2024年2月25日，星期天优越的无复发生存率(RFS)

3年生存率卡培他滨(n=1,004) 65.5%5-FU/LV(n=983) 61.9%0 1 2 3 4 5 61.00.80.60.4HR=0.86(95%CI:0.74–0.99)

p=0.0407

CassidyJ.,etal.ProcAmSocClinOncol2004;23(Abst.

3509)年评估概率第3年时的绝对差值：3.6%第51页,共63页，2024年2月25日，星期天总生存率(OS)改善的趋势

(ITT)0 1 2 3 4 5 6HR=0.84(95%CI:0.69–1.01)

p=0.07061.00.80.60.4

3年生存率卡培他滨(n=1,004) 81.3%5-FU/LV(n=983) 77.6%

CassidyJ.,etal.ProcAmSocClinOncol2004;23(Abst.

3509)年评估概率第3年时的绝对差值：3.7%第52页,共63页，2024年2月25日，星期天X-ACT中Mayo组与其它临床试验的结果具有可比性(DukesC期,仅结肠癌)INT0089*n=7691Andre*n=2562IMPACTn=3133X-ACTn=983Mayo

3年DFS63616261Mayo

3年OS738176781HallerDGetal.Inpreparation2AndréTetal.JClinOncol2003;15:2896–9033IMPACT.Lancet1995;345:939–44*

数据来源于Kaplan-Meier曲线第53页,共63页，2024年2月25日，星期天因素危险比率95%CIP值卡培他滨的治疗0.8260.709-0.9620.0141年龄0.9990.992-1.0070.9010女性性别0.7640.653-0.8940.0008N10.5830.497-0.683<0.001从手术至随机分组的时间1.0040.997-1.0110.3125正常的CEA值0.3890.312-0.485<0.001DFS的多变量分析确定总体结果

CassidyJ.,etal.ProcAmSocClinOncol2004;23(Abst.

3509)第54页,共63页，2024年2月25日，星期天卡培他滨的治疗预示DFS,RFS和OS的改善考虑的因素:

年龄,性别,淋巴结,

从手术至随机分组的时间,CEA基线值多变量分析危险比率95%CIP值DFS0.8260.709~0.9620.0141RFS0.8090.691~0.9460.0080OS0.7880.643~0.9640.0208

CassidyJ.,et