天然药物化学甾体化合物

关于天然药物化学甾体化合物1.甾体化合物的结构与分类1.1结构特征都具有环戊烷骈多氢菲的甾核，甾核的四个环的稠合方式为：A/B顺/反，B/C反（少数例外），C/D顺/反；

C10、C13、C17侧链为β-型；

C3位有-OH取代,多为β-型；

C17位有侧链环戊烷骈多氢菲第2页,共49页，2024年2月25日，星期天1.2分类天然甾类化合物的分类及甾核的稠合方式

C17侧链A/BB/CC/DC21甾类

羟甲基衍生物反反顺强心苷类

不饱和内酯环顺,反反顺甾体皂苷类

含氧螺杂环顺,反反反植物甾醇

脂肪烃顺,反反反昆虫变态激素

脂肪烃顺反反胆酸类

戊酸顺反反第3页,共49页，2024年2月25日，星期天2.生物合成途径

甾体化合物是由甲戊二羟酸（MVA）途径转化而来，可以衍生成甾醇类、C21甾类、强心苷元类、甾体皂苷元类等。

第4页,共49页，2024年2月25日，星期天3.甾体类化合物的颜色反应

Liebermann-Burchard

红紫蓝绿污绿褪色黄红紫蓝褪色(三萜)Salkowski反应

硫酸层呈血红色/蓝色，氯仿层显绿色荧光。第5页,共49页，2024年2月25日，星期天Tschugaer反应紫红蓝绿淡红色紫红Rosen-Heimer反应(三氯醋酸)

60℃红色至紫色(红色逐渐变为紫色)Kahlenberg反应(五氯化锑)

灰蓝、蓝、灰紫

第6页,共49页，2024年2月25日，星期天第二节强心苷类化合物

概述

结构与分类

结构与活性的关系强心苷

理化性质

颜色反应

检识

结构研究

第7页,共49页，2024年2月25日，星期天一、概述

强心苷（cardiacglycosides）是存在植物中具有强心作用的甾体苷类化合物。（能加强心肌收缩性，减慢窦性频率，影响心肌电生理特性）

临床上主要用以治疗充血性心力衰竭及节律障碍等心脏疾患，是治疗心力衰竭不可缺少的重要药物。如：西地兰、地高辛、毛地黄毒苷等。

第8页,共49页，2024年2月25日，星期天植物来源

强心苷类化合物

夹竹桃科

康吡毒毛旋花子

K－毒毛旋花子苷

夹竹桃科黄花夹竹桃黄夹苷（强心灵）玄参科毛花洋地黄去乙酰毛花洋地黄苷丙（西地兰）玄参科毛花洋地黄异羟基毛花洋地黄毒苷（狄戈辛）百合科

铃兰

铃兰毒苷

分布情况第9页,共49页，2024年2月25日，星期天二、结构与分类1.苷元部分强心甾烯（甲型强心苷）蟾蜍甾二烯或海葱甾二烯

（乙型强心苷）第10页,共49页，2024年2月25日，星期天苷元部分特征:均有甾核；B/C环反式，C/D环顺式，A/B环以顺式为主3-OH多为β-构型，多与糖缩合成苷C10、C13、C17取代基为β-构型，C10-CH3、-CHO、-CH2OH、-COOH等，C13为-CH3；

五元不饱和内酯环Δαβ－γ－内酯（甲型）按C17…侧链

六元不饱和内酯环Δαβ，γδ－δ－内酯（乙型）第11页,共49页，2024年2月25日，星期天甲型强心苷元

其母核为强心甾烯洋地黄毒苷元

（3β,14β-二羟基强心甾－20(22)－烯）

第12页,共49页，2024年2月25日，星期天乙型强心苷元母核是蟾蜍甾或海葱甾绿海葱苷元（3β,14β-二羟基－19醛基海葱甾－4,20,22－三烯）

第13页,共49页，2024年2月25日，星期天2.糖部分结构（1）α－羟基糖：D-glc、L-rhaa.6-去氧糖L-fucose、L-rhaD-鸡纳糖；b.6-去氧糖甲醚

D-洋地黄糖、L-黄花夹竹桃糖（2）α－去氧糖：(强心苷特有的糖)

a.2,6-二去氧糖

D-洋地黄毒糖D-加拿大麻糖b.2，6-二去氧糖甲醚

第14页,共49页，2024年2月25日，星期天3.苷元与糖的连接方式Ⅰ型：苷元-（2，6-二去氧糖）X-(D-葡萄糖)Y

紫花洋地黄苷A;Ⅱ型：苷元-(6-去氧糖)X-(D-葡萄糖)Y

黄荚苷甲;Ⅲ型：苷元-(D-葡萄糖)Y

绿海葱苷;第15页,共49页，2024年2月25日，星期天紫花洋地黄苷A

第16页,共49页，2024年2月25日，星期天三、结构与活性的关系

强心作用主要取决于苷元部分,糖部分本身不具有强心作用,但影响作用强度.

1.甾体母核1)

C/D环顺式（C14-OH为β-构型）有活性，反式（C14-OH为α-构型），无活性。2)

甲型强心苷元A/B环顺式C3-β-OH，有活性；反式C3-β-OH、C3-α-OH,皆有活性。

第17页,共49页，2024年2月25日，星期天2.不饱和内酯环（1）α、β-不饱和内酯环β-构型，有活性，α-构型，活性降低；（2）α、β-不饱和键转为饱和键，活性大为降低，毒性也降低；（3）内酯环开裂，活性降低或消失。

第18页,共49页，2024年2月25日，星期天3.糖部分

甲型强心苷元及苷的毒性规律：

苷元<单糖苷>二糖苷>三糖苷甲型强心苷中，同一苷元的单糖苷：葡萄糖苷>甲氧基糖苷>6-去氧糖苷>2，6-去氧糖苷乙型强心苷元及苷毒性规律：

苷元>单糖苷>二糖苷

乙型强心苷元>甲型强心苷元第19页,共49页，2024年2月25日，星期天四、强心苷的理化性质性状

溶解性

脱水反应

酸水解水解反应

酶水解碱水解第20页,共49页，2024年2月25日，星期天（一）性状强心苷元：无色结晶

强心苷为无定形粉末或无色结晶具有旋光性C17侧链β构型者味苦,有活性；α构型者味不苦，亦无活性对粘膜具有刺激性。

第21页,共49页，2024年2月25日，星期天（二）溶解性

强心苷元易溶于CHCl3、EtOAc等有机溶剂；强心苷能溶于CH3OH、EtOH、H2O等极性溶剂，微溶于EtOAc，几乎不溶于乙醚、石油醚等低极性溶剂。苷的溶解度与糖基的数目、糖的种类、苷元中羟基数目、位置有关，羟基越多，亲水性越强。

第22页,共49页，2024年2月25日，星期天（三）脱水反应

强酸（3%~5%HCl）进行酸水解时苷元往往发生脱水反应。

(1)C14、C5位β-OH为叔醇，易发生脱水;(2)C4有双键时，C3-OH能脱水，脱水后形成共轭体系。例：第23页,共49页，2024年2月25日，星期天(四)水解反应

1.酸水解（1）温和酸水解

Ⅰ型强心苷

0.02~0.05mol/l盐酸或硫酸

加热回流

短时间苷元＋糖

特点：

a.

断裂苷元与α-去氧糖之间、α-去氧糖与α-去氧糖之间的糖苷键；b.α-去氧糖和α-羟基糖、α-羟基糖与α-羟基糖之间的糖苷键却不易断裂；c.16位有甲酰基的洋地黄强心苷类不宜用此法水解。

第24页,共49页，2024年2月25日，星期天例：紫花洋地黄苷A

稀酸温和水解洋地黄毒苷元＋2分子洋地黄毒糖＋D洋地黄双糖（洋地黄毒糖－D－葡萄糖）第25页,共49页，2024年2月25日，星期天（2）强烈酸水解

条件：

用3~5%的酸加热，有时需同时加压。特点：

a.适用于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型强心苷，可使所有的苷键断裂；

b.但苷元结构易被破坏，如双键异构化、羟基脱水等。

第26页,共49页，2024年2月25日，星期天（3）氯化氢－丙酮法（适用于多数Ⅱ型强心苷水解）

强心苷置于含1%氯化氢的丙酮溶液

放置2周

20℃

C2－OH和

C3－OH＋丙酮

丙酮化物水解

原生苷原＋糖衍生物第27页,共49页，2024年2月25日，星期天2.酶水解

专属性强在含强心苷的植物中，只有水解葡萄糖的酶，而无水解α-去氧糖的酶，所以可水解去除分子中的葡萄糖，保留α-去氧糖而生成次级苷。

乙型强心苷较甲型强心苷易酶解。

第28页,共49页，2024年2月25日，星期天3.碱水解酰基的水解弱碱：如NaHSO3、KHCO3可水解α-去氧糖上的酰基中强碱

：如Ca(OH)2、Ba(OH)2可水解α-羟基糖或苷元上的酰基；甲酰基较乙酰基易水解强碱：如NaOH、KOH不仅可使所有酰基水解，而且会使内酯环开裂。

第29页,共49页，2024年2月25日，星期天内酯环的水解在水溶液中内酯环开裂环合（可逆开环）NaOH、KOH在醇溶液中开环后生成异构化苷，酸化后无法环合，为不可逆反应。NaOH、KOH酸生成C22活性亚甲基。甲型强心苷元在KOH醇液中内酯环上双键由20（22）转到20（21）第30页,共49页，2024年2月25日，星期天五、强心苷的颜色反应

强心苷颜色反应是由苷元甾核、不饱和内酯环、2-去氧糖三部分产生。⑴作用于甾体母核的反应

与皂苷元反应类同，如L-B反应、三氯醋酸反应（Rosen-Heimer反应）、三氯化锑（或五氯化锑）反应等。第31页,共49页，2024年2月25日，星期天2.不饱和内酯环的反应（α、β－五元不饱和内酯）

用于区别甲、乙型强心苷甲型强心苷在碱性醇溶液中双键移位而产生C22活性亚甲基，能与活性亚甲基试剂作用而显色。乙型强心苷不能产生活性亚甲基。

第32页,共49页，2024年2月25日，星期天作用于不饱和内酯环的反应（活性次甲基显色反应）反应名称试剂颜色

max(nm)

Legal反应亚硝酰铁氰化钠深红或兰470

Kedde反应3,5-二硝基苯甲酸深红或红590

Raymond反应间-二硝基苯紫红或兰620

Baljet反应苦味酸橙或橙红490第33页,共49页，2024年2月25日，星期天①Keller-Kiliani反应：（三氯化铁-冰乙酸试剂）应用对象——具有游离的2-去氧糖、能水解出2-去氧糖的强心苷3.а–去氧糖颜色反应第34页,共49页，2024年2月25日，星期天②对二甲氨基苯甲醛反应：（作为显色剂）样品点于滤纸上，喷试剂，90℃加热30秒，显灰红色斑点（分子中有α-去氧糖即可）试剂——1%对-二甲氨基苯甲醛乙醇液-浓盐酸4:1第35页,共49页，2024年2月25日，星期天③呫吨氢醇（Xanthydrol）反应样品+试剂→水浴加热3分钟→红色试剂——10mg呫吨氢醇溶于100ml冰醋酸，加入1ml浓硫酸只要分子中有α-去氧糖，显红色，该反应极为灵敏，可用于定量分析。④过碘酸-对硝基苯胺反应：（作为显色剂）强心苷+试剂→

黄色第36页,共49页，2024年2月25日，星期天六、强心苷的提取和分离

植物中所含强心苷类成分复杂，同一药材常含几个乃至几十个性质近似的强心苷，含量较低（1%以下），又常与糖类、色素、皂苷、鞣质等共存，故提取、分离纯化较为困难。另外强心苷易受酸、碱、酶的作用，发生水解、脱水及异构化反应，因此需注意此类因素的影响。

注意的问题——防止植物中的酶对成分进行酶解提取原生苷——必须抑制酶的活性，原料要新鲜，采集后低温快速干燥第37页,共49页，2024年2月25日，星期天1.强心苷的提取

2.强心苷的分离

a.方法：溶剂萃取法、逆流分溶法和色谱分离法。常用70~80%乙醇作溶剂（提取效率高，且可使酶失去活性）

b.分离亲脂性单糖苷、次生苷和苷元：

一般选用吸附色谱，吸附剂：中性氧化铝、硅胶；展开剂：正己烷-乙酸乙酯、苯、丙酮；c.分离弱亲脂性成分：可用分配色谱。第38页,共49页，2024年2月25日，星期天七、强心苷的检识

1.理化检识：

甾体母核：Libermann－Burchard反应、Rosen－Heimer反应etc.

不饱和内酯环：Legal反应、Kedde反应etc.

α-去氧糖：K－K反应、呫吨氢醇反应etc.思考题：如何用化学方法区分强心苷和三萜皂苷第39页,共49页，2024年2月25日，星期天2.色谱检识：①PC:

亲脂性较强的强心苷及苷元：固定相:甲酰胺、丙二醇etc.移动相:苯、甲苯etc.

亲水性较强的强心苷：

固定相：水移动相：水饱和丁酮或乙醇-甲苯-水（4：6：1）第40页,共49页，2024年2月25日，星期天②

TLC:吸附TLC多以硅胶为吸附剂，以氯仿-甲醇-冰乙酸（85：13：2）、二氯甲烷-甲醇-甲酰胺（80：19：1）为展开剂。极性较小的苷元及一些单糖苷，亦可用AL2O3、MgO、MgSiO3作吸附剂，以乙醚或氯仿-甲醇（99：1）为展开剂。

第41页,共49页，2024年2月25日，星期天分配TLC：常用硅藻土、纤维素作支持剂，以甲酰胺、二甲基甲酰胺、乙二醇等作固定相，氯仿-丙酮（4：1）、氯仿-正丁醇（19：1）等溶剂系统为展开剂。显色剂：1%苦味酸水溶液与10%水溶液（95：5）混合后，喷后于90~100℃烘4~5min，斑点橙红色。分配TLC对分离强心苷的效果较吸附TLC更好，所得斑点集中，承载样品量较大。第42页,共49页，2024年2月25日，星期天八、强心苷的结构研究

UV

甲型强心苷元：∆αβ、-γ-内酯环

217~220nm（lgε4.20~4.24）

乙型强心苷元：∆αβ、γδ-δ-内酯环

295~300nm（lgε3.93）

第43页,共49页，2024年2月25日，星期天IR：甲型强心苷元：∆αβ、-γ-内酯环，在1800~1700cm-1处有两个羰基吸收峰（1750、1780