培养基生产工艺六要素

培养基生产工艺六要素现代细胞培养基通常包含0至100种成分，数百种成分的选择以及每种成分都可以从多种渠道来源获得。这导致了错综复杂的供应商网络和可能的变异性。考虑到这种复杂性，我们需要从不同角度对培养基生产稳定性进行控制，并完善供应管理网络。今天我们将从6个角度解析良好的培养基生产工艺。01原材料的供应商管理培养基成分中微量的微量元素杂质可能对最终培养基的组成产生累积影响，并影响细胞的多个信号通路，从而导致收获的蛋白质发生变异。例如，一些微量金属会影响糖基转移酶，并可能改变蛋白质的糖基化特性。同样，铜、锰、锌和硒等微量元素的浓度也会直接影响蛋白质质量。不管微量金属是培养基配方中的特定成分还是杂质，微量成分都会产生不同的影响，其理想浓度可能根据特定的工艺而不同。为避免产品质量问题，生物制药公司必须了解金属元素在生物工艺中的影响。获取细胞培养产品的ICP-MS结果以帮助控制变异性。因此，培养基生产商在选择供应商时，应该对产品进行充分表征。Vendor1Lol1-h»—Vendor1Lot2VendorHLot3Vendor1Lol1-h»—Vendor1Lot2VendorHLot3Vendor2Lot1—«—Vendor2Lot2—•—Vendof2Lui3―i—Vendor3Lot Vendof3Loi2 Vendor3Lot3ControlAverageViableCellDensityfromCHO-K1GSCallsP550.00-45.00-40.00-35.00-30.00-25.00-20.00-15.00-10.00-5.00-0.00-0.0 48.1 719 9S.4 119.S 143.8 166.6 216.0ofCulture(Hours*IgGProductioninCH0-K1GSP5CellsComparing

TyrosineSources500.03&0.0□.C45D.0400.0300.0250.0200.0150.010D.050.0Vendor1Vendor1500.03&0.0□.C45D.0400.0300.0250.0200.0150.010D.050.0Vendor1Vendor1Vendor1Vendor2Vendor2Vendor2Vendor3Vendur3Vendor3ControlLot1Let2Lol3Lal1Lol2Lot3Lol1Lot2Lot3（不同供应商来源的原材料对细胞生长和蛋白表达的影响）来自不同供应商的同一种原料，以及同一供应商的不同批次原料都会由于杂志含量不同导致细胞生长结果产生差异。因此，需要对原料供应商进行深度考察，确保供应商原料的质量，以及稳定性，将杂质水平控制在限度范围内，从而保证培养基批次生产的稳定性。以图中案例应选择供应商B。

SupplierC3X^aE■EQQCurrenlsupplierSupplier&SupplierC3X^aE■EQQCurrenlsupplierSupplier&（不同供应商来源铁盐中的锰离子含量）02干粉研磨工艺影响培养基稳定性的干粉研磨工艺干粉研磨工艺是培养基稳定性的另一要素。该过程中的混合、研磨、冷却等方式选择、技术参数显著影响干粉性能。细胞培养基颗粒越细，同质条件下比表面积越大，其溶解性越好，而其成品细度是由物料的研磨过程直接决定。对于物料的研磨，针磨工艺是现阶段比较有优势的工艺，具有批量大、混合均匀等优点。研磨过程中的冷却至关重要，物料在研磨过程中由于研磨速度较快会产生大量热量，非常容易被氧化，导致物料性状发生改变，从而影响培养基稳定性。利用冷却水夹套进行降温是传统降温方式，但由于无法接触研磨的温度中心，会导致物料在内部高温的部位发生氧化等化学反应，甚至培养基粉末颜色会发生肉眼可见的加深。因此**在干粉研磨工艺中通常采用液氮挥发出的冷却氮气随物料一起进入研磨过程进行冷却，效果显著，产品颜色浅淡，氧化程度更低。03培养基干粉颗粒化技术培养基干粉颗粒化可以极大的缩小干粉储存的体积，并且使得称量干粉变得更为方便。并且培养基干粉颗粒化可以大大缩小培养基搅拌溶解的时间，提高培养基配制效率。测试表明，相同质量的培养基，干粉溶解的时间为30min，而颗粒溶解的时间仅为7min。灌流工艺由于培养基用量显著增加，使得该技术在灌流工艺的培养基配制中优势更加明显。04建立灵活的制造网络生物制药企业在不同阶段对培养基用量的要求有所差异，而且目前越来越多的制药企业开始寻求定制化的培养基，因此良好的培养基生产商会拥有更小规模干粉培养基的试生产用于样品生产问题排除以及规模放大试生产。我们通常通过综合评估市场趋势，设备运行要求，并与客户合作，以帮助进一步指导生产网络的发展。目前，用于临床和商业用途的定制和目录培养基，干粉培养基的批量大小为25-6000Kgs，液体培养基的批量大小为50-10,000L。一般需要提供包装、压实等多种方式给货。对于GMP之前的生物药工艺开发研究，干粉培养基的定制规格为0.5-20Kgs，液体培养基的定制规格为1-200L。05建立双重制造机制随着生物制品制造商对其产品的商业化发展，防止中断的能力变得至关重要。良好的培养及生产是会让不同生产基地都采用相同的技术和可比较的工艺流程来提供细胞培养基，从而达到可重复的化学成分、粒径/体积密度、最终产品技术参数和细胞培养性能。通过使用相同的原材料、自动工艺控制、等效的验证标准和文档，可以进一步实现制造的一致性和连续性，从一个供应商实现双重采购。描述DarmstadtIrvine无动物成分/非动物来源的制造是是隔离的，含动物成分的制品是无制造批量大小范围25-4000kg25-6000kg针磨技术是的,w/N2是的,w/N2锥形和滚筒式搅拌混合技术：

预混锥形搅拌机机后混合锥形搅拌机滚筒搅拌机全球原料供应是是GMP质量体系和ISO9001：201是是5包装能力：是是标准包装：瓶子、圆筒和桶是是EZBioPAC®和合适的尺寸称重表1.**位于美国和英国的生产基地在干粉细胞培养基生产中都采用了相同的技术和可比较的工艺流程，从而提供了可靠的产品可比性。止匕外，每个生产基地都自愿遵守《IPEC-PQG药用辅料良好生产规范(GMP)联合指南》以及《欧盟药品良好生产规范指南》附件1的适用章节。06全球统一的质量管理机制全球化必然带来多原料来源，多生产场所，各地区标准差异等多种问题。这使得建立全球统一的质量管理机制变得十分必要。因此**全球供应商质量团队与相应的内部团队(如技术运营、研发和质量控制团队)密切合作，以落实正确的原材料技术参数，采用基于风险的方法进行变更管理，以及共同管理原材料和供应商。本地采购团队和库存系统需要进行全球整合，以最大程度地减少供应中断的可能性，并可以在各生产基地之间共享原材料批次。本地管理采购和库存系统作为其中的一部分，共同组成了全球供应链管理项目。结论细胞培养基在生物制剂的开发中起着至关重要的作用。除了选择优化的配方外，持续可靠的培养基供应对于成功开发