王晓稼(中文)：早期乳腺癌患者辅助AI治疗后强化治疗有新证

早期乳腺癌患者辅助AI治疗后

强化治疗有新证浙江省肿瘤医院王晓稼浙江省肿瘤医院院长助理兼科教科科长、胸部肿瘤内科主任兼乳腺内科主任；衢州柯城区人民医院副院长。美国ASCO会员、中国临床肿瘤学会（CSCO）执行委员。中国细胞生物学会常委兼浙江省细胞生物学会副理事长/医学细胞生物学主任委员。中国抗癌协会乳腺癌专业委员会、抗癌药物专业委员会委员。浙江省抗癌协会理事兼肿瘤内科专业委员会候任主任委员、乳腺癌专业委员会与肿瘤转移专业委员会副主任委员等职。浙江省免疫学会副理事长/肿瘤免疫与生物治疗专业委员会主任委员。浙江省转化医学学会精准医学分会会长。浙江省康复医学会常务理事/肿瘤康复专业委员会主任委员。省医学会疼痛分会、肿瘤化疗与生物治疗分会副主委、肿瘤分会精准医学学组副组长。王晓稼肿瘤学博士教授/主任医师、博士生导师早期乳腺癌治疗的终极目标

降低复发&提高治愈早期乳腺癌一旦复发，进入晚期，则不可治愈，患者生存期有限研究显示，仅有20%的晚期乳腺癌患者可存活5年辅助治疗的目标是通过消除肉眼无法观察到的微转移，增加治愈机会40241356720406080100I期II期III期IV期未分期总体生存率(%)时间(年)1.KwongA,etal.AnnSurgOncol2011;18:3072-3078.2.ChlebowskiR,etal.Breast2009;18(s2):s1-s11.3.CardosoF,etal.AnnOncol2012;23(Suppl7):vii11-vii19.4.YeoB,etal.BMJ2014;348:g3608.ER+早期乳腺癌术后有两大复发高峰05101520250.51.52.53.54.55.56.57.58.59.510.5时间(年)各年度的复发风险比合计阳性淋巴结0阳性淋巴结1-3阳性淋巴结≥4肿瘤直径(<1cm)肿瘤直径(1.1-3cm)肿瘤直径(>3cm)ER阳性ER阴性绝经前绝经后SaphnerT,etal.JClinOncol1996;14:2738-2746.ATLAS研究支持10年他莫昔芬较5年的优势激素受体阳性乳腺癌妇女完成5年他莫昔芬治疗(N=6846)继续5年他莫昔芬治疗停止他莫昔芬治疗R10年组5年组主要终点：OSATLAS－他莫昔芬辅助治疗激素受体阳性乳腺癌，

10年vs.5年：结果－复发与乳腺癌死亡DavisC,etal.2012SABCSAbstractS1-2.ATLAS=AdjuvantTamoxifen-LongerAgainstShorter50403020%±SE10005101550403020%±SE100051015时间(年)时间(年)5年：15年－25.1%10年：15年－21.4%第5-9年：RR=0.90(0.79-1.02)第10+年：RR=0.75(0.62-0.90)5年：15年－15.0%10年：15年－12.2%第5-9年：RR=0.97(0.79-1.18)第10+年：RR=0.71(0.58-0.88)乳腺癌死亡复发绝经前辅助内分泌治疗强化策略平衡复发风险与治疗获益、不良反应低危患者：单用TAM5-10年年轻及高危患者：OFS+AI首选，OFS+TAM可选OFS最佳治疗时长：5年并非所有的绝经前乳腺癌患者都需要化疗长期随访：OFS+依从性、不良反应与生存获益AI取代他莫昔芬成为绝经后激素受体阳性

早期乳腺癌辅助内分泌治疗的金标准AI作为起始或他莫昔芬治疗2-3年后换药治疗均显著降低复发率AI已经成为全球多部指南推荐的乳腺癌内分泌治疗重要组成部分HR+复发率(%)他莫昔芬AILog-rank2P<0.00001010200589.6%15.3%12.6%19.2%20100036年HR+复发率(%)他莫昔芬AI3年复发率

3.1%6年复发率3.5%16.1%8.1%5.0%12.6%Log-rank2P<0.00001年5年复发率

2.9%8年复发率3.9%起始治疗换药治疗IngelJ,etal.Presentedat31thSABCS2008.ASCO/NCCN指南推荐的内分泌治疗时间延长

但是：完成AI5年治疗后？对于绝经后激素受体阳性乳腺癌患者，推荐1、10年他莫昔芬治疗；2、5年他莫昔芬之后继续5年AI治疗，直至10年；3、2-3年他莫昔芬治疗后换5年AI治疗直至7-8年治疗；4、AI5年治疗（是否选择强化治疗成争议）；(1)AmericanSocietyofClinicalOncologyEndorsementoftheCancerCareOntarioPracticeGuidelineonAdjuvantOvarianAblationintheTreatmentofPremenopausalWomenWithEarly-StageInvasiveBreastCancer.2014(2)NCCNGuidelines.2015.V1MA.17试验：试验设计主要终点：DFS次要终点：OS/安全性/生活质量

亚组研究：骨密度（BMD）/骨标记物、血脂谱随机分组a他莫昔芬安慰剂qdb来曲唑2.5mgqda近5年的辅助治疗5年后续辅助治疗0-3

个月n=2575n=2582 Gossetal.NEnglJMed.2003;349:1793;Gossetal.JNatlCancerInst.2005;97:1262.绝经后ER+和/或PgR+任何淋巴结状态ECOGPS：0-2在随机分组时无复发an=2575(疗效),2154(安全性);bn=2582(疗效),2145(安全性)确诊乳腺癌(N=5157)淋巴结阳性患者HR0.61*(95%CI,0.45-0.84)HR0.53*(95%CI,0.36-0.78)HR0.61*(95%CI,0.38-0.98)所有患者DFS*HR0.58;P<0.001DistantDFS*HR0.60;P<0.002OSHR0.82;P=0.3淋巴结阴性患者HR0.45*(95%CI,0.27-0.75)HR0.63(95%CI,0.31-1.27)HR1.52(95%CI,0.76-3.06)MA17试验：30个月ITT分析

.UpdateofGossetal.JClinOncol.2004;22(suppl):847.

Gossetal.JNatlCancerInst.2005;97:1262.Dodwell.CancerTreatmentReviews(2008)34,137–144OS：淋巴结阴性并未转换为OS获益，可能与这组人群预后较好，死亡事件少有关*来曲唑的临床获益具有统计学意义淋巴结阳性和ER阳性乳腺癌远期特征？辅助AI治疗5年的ER阳性乳腺癌后期复发特征Annualhazardrates

(%)4.03.02.01.00.04.03.02.01.00.00123456789Follow-uptime(years)Tamoxifen(T)Anastrozole(A)TheATACTrialists’Group.LancetOncol2008;9:45-53TransATAC：

BCIHigh/Inter可预测AI较他莫昔芬更多的治疗获益02468100102030患者(%)高H/I低H/IAI他莫昔芬随访时间(年)SgroiD,etal.2012SABCSAbstractS1-9.HR(95%CI)AIvs.他莫昔芬H/I低1.33(0.65-2.71),P=0.4H/I高0.51(0.27-0.97),P=0.042016年ASCO最新研究结果改变指南5年内分泌治疗后长远的复发风险与乳腺癌肿瘤特征的相关性（a505）一项在完成5年芳香化酶抑制剂单独治疗或先前有他莫昔芬治疗后的绝经后早期乳腺癌患者再延长5年来曲唑治疗MA.17R研究的结果（LBA1）5年内分泌治疗后长远的复发风险

与乳腺癌肿瘤特征的相关性HongchaoPan,etal.2016ASCOAbstracta505.ER+乳腺癌：内分泌治疗持续时间5年辅助内分泌治疗（ET）大幅度降低患者长期复发风险*5年后继续内分泌治疗可以额外降低复发风险，但是副作用增加*为了确定继续接受ET患者群体，我们需要了解不继续接受ET患者的预后情况*参考文献：EBCTCG（tamoxifen）Lancet2011；378:771，EBCTCG（AI）Lancet2015;386:1341,MA.17(AI)NEJM2003;349:1793,ASCO2016Abs.LBA1,ATLASLancet2013;381:805,aTTomJCO2013;31;18(supp5)HongchaoPan,etal.2016ASCOAbstract505.方法：预后因子相关研究数据来源于91个临床研究，ER+患者只接受5年内分泌治疗*46,000名女性乳腺癌患者（有5年无病生存）*内分泌治疗为3/4他莫昔芬和1/4AI（或部分使用AI）；仅分析5年ET后T1或T2期（直径≦20或21-50mm）、<10个淋巴结转移（N0-N9）、年龄<80岁。HongchaoPan,etal.2016ASCOAbstract505.研究终点任何乳腺癌相关事件（远处、局部或对侧的），忽略无关死亡事件远处复发（不同研究各自定义），忽略局部或对侧复发分析：Cox回归（调整T、N分期）和Kaplan-Meier图（%风险和95%CI，withthedistantrecurrencerateinyears15-20takenastheratefromyears10-20,ie,no.ofevents/person-years如事件/患者）HongchaoPan,etal.2016ASCOAbstract505.主要结果：长期风险依然存在在5年的内分泌治疗之后，复发转移发生率比较稳定，至少持续到20年5-20年之间持续有可评估的复发几率，包括T1N0期患者分析：Cox回归（调整T、N分期）和Kaplan-Meier图（%风险和95%CI，withthedistantrecurrencerateinyears15-20takenastheratefromyears10-20,ie,no.ofevents/person-years如事件/患者）HongchaoPan,etal.2016ASCOAbstract505.最低分期（T1N0）疾病：任意乳腺癌发生风险

5-20年有21%的复发风险（14%远处复发+7%局部或对侧复发）HongchaoPan,etal.2016ASCOAbstract505.最低分期（T1N0）疾病：远处复发发生风险

5-20年有14%的复发风险（如，每年约1%）HongchaoPan,etal.2016ASCOAbstract505.N0期淋巴结阴性疾病：对肿瘤大小的影响HongchaoPan,etal.2016ASCOAbstract505.小肿瘤（T1期）：淋巴结状态的影响HongchaoPan,etal.2016ASCOAbstract505.大肿瘤（T2期）：淋巴结状态的影响HongchaoPan,etal.2016ASCOAbstract505.低分期（T1N0）疾病：肿瘤分级的影响HongchaoPan,etal.2016ASCOAbstract505.总结：ER+乳腺癌患者需要20年的观察如果仅内分泌治疗5年，5-20年的远处复发仍然稳定发生：T1N0患者每5年的乳腺癌复发分别为1.4%、1.7%和1.8%；远处转移分别为0.8%、1.0%和1.2%。不继续内分泌治疗，在5-20年远处复发风险在T1N0期患者为14%，T2N0或N+患者中比率更高HongchaoPan,etal.2016ASCOAbstract505.一项在完成5年芳香化酶抑制剂单独治疗或先前有他莫昔芬治疗后的绝经后早期乳腺癌患者再延长5年来曲唑治疗的MA.17R研究结果（LBA1）LBA1_MA.17R研究设计诊断入组MA.17随机入组MA.17R随机入组MA.17R随机入组来曲唑5年治疗安慰剂5年治疗来曲唑5年治疗安慰剂5年治疗他莫昔芬5年治疗AI类5年治疗来曲唑5年治疗首要研究终点：DFS次要研究终点：OS、对侧乳腺癌发生率、长期的临床与实验室安全性、生活质量（QOL）、药物基因组学研究JulieLemieux,MD,MSc,etal.2016ASCOAbstractLBA506.MA.17RTrialSchemaandDesign<br/>AIx5yrs-FollowingPrior5yearsofAI-precededornotbyTamoxifenPresentedByPaulGossat2016ASCOAnnualMeetingSlide5PresentedByPaulGossat2016ASCOAnnualMeetingMA.17R–HypothesisandTrialObjectivesPresentedByPaulGossat2016ASCOAnnualMeetingSlide7PresentedByPaulGossat2016ASCOAnnualMeetingMA.17R-St