如何追求老年DLBCL的最大治愈-郭晔

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科郭晔

如何追求老年DLBCL的最大治愈内容老年DLBCL的流行病学年龄与预后因素的关系老年患者接受化疗所存在的问题完全性老年评估及其意义超高龄患者的治疗无法接受蒽环类患者的治疗小结美国男性NHL的发病率(SEER)/csr/2001501005000-45-910-1415-1920-2425-2930-3435-3940-4445-4950-5455-5960-6465-6970-7475-7980-8485+诊断时间1975-19772007-2009每100,000人各亚型的发病率(UK)SmithA,etal.BrJCancer2015;112:1575.40302010001020304050607080每100,000人弥漫大B细胞边缘区滤泡套细胞T细胞经典霍奇金Burkitt结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤诊断时间Haematologicalmalignancyresearchnetwork(HMRN)2004-2012.各亚型的构成比SmithA,etal.BrJCancer2015;112:1575.100806040200<15762.2(1.3-3.4)<15-241861.3(1.0-1.8)<25-394091.4(1.1-1.7)40-494391.5(1.3-1.9)<50-598181.4(1.2-1.6)<60-6913661.2(1.1-1.4)≥7025021.5(1.4-1.6)年龄患者数M/F性别比值比(95%CI)%结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤Burkitt套细胞T细胞经典霍奇金滤泡边缘区弥漫大B细胞年龄是重要的预后因素NCCN(N=1650)HR95%CIP值评分年龄

≤40岁41-60岁61-75岁>75岁1.02.43.26.1(1.4-4.2)(2.0-5.3)(3.5-10.6)0.0002<0.0001<0.00010123LDH-R≤11.00LDH-R(>1-3)2.1(1.6-2.7)<0.00011LDH-R>33.3(2.3-4.8)<0.00012ECOGPS≥21.9(1.5-2.4)<0.00011AnnarborIII-IV期1.5(1.1-2.0)0.00621结外疾病1.5(1.2-1.9)0.00081ZhouZ,etal.Blood2014;123:837-842.NCCN-IPIZhouZ,etal.Blood2014;123:837-842.NCCN-IPI分数年龄>40-≤60岁>60-≤75岁>75岁123LDH,正常值>1-≤3>312AnnarborIII-IV期1结外疾病*1PS≥21*骨髓，CNS，肝/胃肠道，或肺老年患者预后不佳的原因老年患者具有较高的ABC亚型MareschalS,etal.Haematologica2011;96:1888.发生率(%)老年患者具有较多的基因复杂性DLCBL,n=364KlapperW,etal.Blood2012;119:1882年龄校正后的预后因素KlapperW,etal.Blood2012;119:1882.标志物单因素分析结果校正年龄相对风险P相对风险PABCGE2.761.6x10-72.140.00013BCL2IHC2.610.000482.360.0019IRF4断裂0.180.090.330.281q21+1.440.111.200.4418q21+1.450.061.230.2918q21+1.630.021.500.0518q21+1.430.091.280.253q畸变1.430.051.190.34基因复杂度1.080.0091.050.12老年患者接受化疗所存在的问题合并症限制了治愈性治疗的选择器官储备功能减弱化疗耐受性差免疫衰老增加感染并发症发生率/死亡率合并用药/相互作用对于老年人的忽视临床研究的适用性不足美国老年DLBCL的治疗现状SEER数据，2000-2007，>65岁，n=933310080604020066-7071-7576-8081-85>85患者比例(%)诊断时年龄治疗未治疗HamlinPA,etal.Oncologist2014;19:1249.治疗周期数HamlinPA,etal.Oncologist2014;19:124990806040200<66>63010507019810268255患者比例(%)治疗周期数R+化疗(n=4565)仅化疗(n=2181)联合利妥昔单抗的价值HamlinPA,etal.Oncologist2014;19:12490204060800.00.20.40.60.81.0生存率(%)时间(月)P<0.0001R+化疗仅化疗蒽环类和利妥昔单抗的价值SEER数据，1992-2002年，>65岁，n=7559LinkBK,etal.LeukLymphoma2011;52:9941007525200050152025303540生存率(%)时间(月)TYPE=ABCTYPE=R-ABCTYPE=无治疗TYPE=R-非ABCTYPE=仅RTYPE=非ABC合并疾病(NIA/NCI评分)Janssen-HeijnenML,etal.BrJHaematol2005;129:597合并疾病与生存的关系Janssen-HeijnenML,etal.BrJHaematol2005;129:5971007550250020406080100120生存率(%)时间(月)无合并症低/中风险合并症高风险合并症CGA(老年综合评估)ECOGPS和CGA的内容比较治疗毒性的预测因素器官功能涉及药物清除器官(肝，肾)受毒性影响器官(心脏，肺)年龄-“生理年龄”而非“实际年龄”医生判断体能状态合并症老年评估CARGGACRASH评分CGA危险因素Low(低危):0-5Medium(中危):6-9High(高危):10-19HurriaA,etal.JClinOncol2011;29:3457CGA与KPS评分对于毒性的预测比较HurriaA,etal.JClinOncol2011;29:345725%32%50%54%77%89%0%20%40%60%80%100%0-34-56-78-910-1112-1954%48%51%63%57%0%20%40%60%80%100%100908070<70总危险评分KPS评分(%)患者比例(%)患者比例(%)低危中危高危NCCN指南(2016v.1)NCCN：ChemotherapytoxicityriskcanbepredictedbyparametersthataretypicallyincludedinaComprehensiveGeriatricAssessment(CGA).Thesetoolsareawaitingadditionalvalidation.ChemotherapyRiskAssessmentScaleforHigh-AgePatients(CRASH)scoreCancerandAgingResearchGroup(CARG)ChemoToxicityCalculatorCRASH评分ExtermannM,etal.Cancer2012;118:3377在线评估网站/eforms/crashscoreformCARGscoreHurriaA,etal.JClinOncol2011;29:1290研究终点HurriaA,etal.JClinOncol2011;29:1290研究终点患者数%可评估患者85100患者在无人帮助的情况下完成了老年评估工具的患者部分7487医保提供者完成了老年评估工具的医保提供者部分85100患者报告对问卷长度满意7892患者报告无问题难以理解8195患者报告无问题令人苦恼8296在线评估网站/SelectQuestionnaire中文版本/GAPatient1CN基于CGA结果的前瞻性研究ANZINTER3研究MerliF,etal.LeukLymphoma2012;53:581>65岁DLBCLII–IV期CGA筛查N=334随机N=228R-CHOPN=110早期失败N=7完成部分周期N=9完成全部周期N=94R-miniCEOPN=114早期失败N=6完成部分周期N=12完成全部周期N=94UnfitN=99随机前出组N=7总计N=106不符合N=4(N=1R-CHOP；N=3R-miniCEOP)Fit组MerliF,etal.LeukLymphoma2012;53:581药物剂量(mg/m2)给药途径天R-CHOP(每21天)环磷酰胺750IV1多柔比星50IV1长春新碱1.4(最多2mg)IV1强的松100mg(固定剂量)IV/PO1-5利妥昔单抗375IV1R-miniCEOP(每21天)环磷酰胺750IV1表柔比星50IV1长春地辛5IV1强的松50IV/PO1-5利妥昔单抗375IV1结果MerliF,etal.LeukLymphoma2012;53:581R-CHOP

(n=110)R-miniCEOP

(n=114)疗效n%n%P值CR807377680.466PR15141513-ORR958792810.284SD/PD881614-E-W7765-生存(%)5年OS62(51-71)63(52-72)0.7025年EFS48(37-58)46(36-55)0.538毒性(III-IV级)贫血89550.392中性粒细胞减少202322231.000血小板减少22221.000感染78220.090心律失常00111.000恶心/呕吐33110.348生存MerliF,etal.LeukLymphoma2012;53:581012243648607202550751000122436486072025507510075时间(月)时间(月)OS(%)EFS(%)R-CHOPR-miniCEOPR-CHOPR-miniCEOPP=0.702P=0.538森林图MerliF,etal.LeukLymphoma2012;53:58110.50.2234.51.44(0.74,2.80)0.54(0.29,0.99)0.77(0.39,1.51)1.13(0.55,2.33)0.58(0.21,1.63)0.98(0.58,1.65)0.63(0.60,1.61)1.01(0.60,1.69)0.83(0.50,1.38)1.05(0/36,3.06)0.92(0.48,1.76)0.96(0.51,1.80)0.51(0.20,1.30)1.09(0.64,1.87)1.02(0.61,1.70)0.66(0.24,1.81)0.81(0.47,1.39)1.48(0.58,3.75)0.92(0.58,1.43)65-72岁73-86岁Alb3.4+Alb<3.5LDH<UNLLDH>UNLAAII期AAIII-IV期PS0-1PS>1女性男性aaIPI0-1aalPl2-3IADL8IADL<8合并症评分1/2合并症评分3R-miniCEOP更好R-CHOP更好HR(95%CI)R-miniCEOPvsR-CHOPHR单因素和多因素分析MerliF,etal.LeukLymphoma2012;53:581单因素多因素因素HR95%,ClP值HR95%,ClP值EFS年龄>72岁1.380.95-2.000.0881.440.98-2.100.061aaIPI2-33.132.09-4.69<0.0013.192.12-4.78<0.001包块+1.571.05-2.360.029ENS>11.450.98-2.150.063OS年龄>72岁1.581.02-2.480.0461.791.12-2.850.014aaIPI2-33.992.36-6.75<0.0014.152.45-7.09<0.001包块+1.580.97-2.580.067ENS>11.400.87-2.260.165所有患者的生存MerliF,etal.LeukLymphoma2012;53:581025507510001224364860时间(月)累积生存率(%)Fit(n=224)虚弱+R(n=37)虚弱-R(n=57)超高龄患者的治疗治疗方案的影响(美国SEER)WilliamsJN,etal.Cancer2015;121:1800年龄66-80岁No.(%)年龄>80岁No.(%)卡方P值观察403(11.6)300(26.0)<0.0001CVP30(0.9)23(2.0)R-CVP169(4.9)165(14.3)CHOP269(8.5)73(6.3)R-CHOP2581(74.2)595(51.5)总生存WilliamsJN,etal.Cancer2015;121:1800>80岁，n=11331.00.80.60.40.20.00246810时间(年)OSCHOPR-CVPR-CHOP观察R-miniCHOP方案利妥昔单抗375mg/m2d1CTX400mg/m2d1ADM25mg/m2d1VCR1mgd1PRED40mg/m2d1-5每3周重复PeyradeF,etal.LancetOncol2011;12:460前瞻性研究149例80-95岁DLBCL患者入组治疗方案：R-miniCHOP×6治疗相关性死亡：12例(8%)血液毒性(3/4):粒缺40%，发热性粒缺7%，贫血9%，血小板7%总体缓解率：74%，CR/CRu63%生存：2年OS/PFS59%/47%4年OS/PFS49%/41%(ASCO2013)PeyradeF,etal.LancetOncol2011;12:460营养状态的影响PeyradeF,etal.LancetOncol2011;12:4601.00.80.60.40.20.0012243648时间(月)OSP<0.0001血清白蛋白≤35g/L(n=68)血清白蛋白>35g/L(n=68)IADL的影响PeyradeF,etal.LancetOncol2011;12:4601.00.80.60.40.20.0012243648时间(月)PFSP<0.0001IADL评分<4(n=72)mPFS25.82月(10.05-NA)IADL评分=4(n=63)mPFS

NA(24.84-NA)无法接受蒽环类患者的治疗对于蒽环类心脏毒性的评估和处理(SIOG)AaproM,etal.AnnOncol2011;22:257R-GCVP方案利妥昔单抗375mg/m2d1吉西他滨750-1000mg/m2d1,8CTX750mg/m2d1VCR1.4mg/m2d1(最大2mg)PRED100mgd1-5Pegfilgrastim6mgd9每3周重复FieldsPA,etal.JClinOncol2013;32:282前瞻性研究62例DLBCL患者中位年龄：76.5岁(区间：52-90)治疗方案：R-GCVP×6无法接受蒽环类原因LVEF≤50%(43.5%)LVEF51-55%伴有心脏疾病(56.5%)总体缓解率：61.3%，CR/CRu38.7%FieldsPA,etal.JClinOncol2013;32:282无进展生存2年PFS：49.8%中位PFS=16.6月

(95%CI0.0-33.9)FieldsPA,etal.JClinOncol2013;32:2821.00.80.60.40.20.001224364261830时间(月)PFS总生存2年OS：55.8%FieldsPA,etal.JClinOncol2013;32:2821.00.80.60.40.20.001224364261830时间(月)OSLVEF的影响(PFS)FieldsPA,etal.JClinOncol2013;32:2821.00.80.60.40.20.001224364261830时间(月)PFSLVEF≤50%LVEF>50%HR=0.81(95%CI0.40-1.65)R-CEOP方案利妥昔单抗375mg/m2d1CTX750mg/m2d1VP-1650mg/m2d1,100mg/m2d2-3VCR1.4mg/m2d1(最大2mg)PRED100mgd1-5每3周重复RashidiA,etal.LeukLymphoma2016;57:1191回顾性研究26例DLBCL患者年龄：60-80岁(35%),>80岁(65%)治疗方案：R-CEPP×6无法接受蒽环类原因LVEF<50%,PS>2,年龄>75岁,伴有严重合并疾病总体缓解率(PET)：75%，CR58%RashidiA,etal.LeukLymphoma2016;57:1191无进展生存2年PFS：49%RashidiA,etal.LeukLymphoma2016;57:1191