原发中枢神经系统淋巴瘤治疗

原发中枢神经系统淋巴瘤

治疗策略与思考陈彤复旦大学附属华山医院1

PCNSL概述定义：仅累及CNS的结外NHL，无其他全身病变；罕见，在美国约占原发脑肿瘤的2.2％，占NHL2%-3%，中位诊断年龄约60岁，男性好发；局灶定位体征、神经精神症状多见；20％的患者诊断时已有眼部受累；神经影像可见多病灶，额叶受累最多见；活检具有确诊意义；约95%为DLBCL，发病机制尚不清除；预后较差，中位PFS约12个月，大部分患者中位OS约3年；1.NeuroOncol.14(suppl.5),v1–v49(2012)2.Leukemia&Lymphoma,2008;49(S1):43–512SitesofPCNSLPresentedByTracyBatchelorat2016ASCOAnnualMeeting顶叶脑干枕叶小脑脊髓眼额叶延髓3

PCNSL概述PCNSL的来源尚不清楚，PCNSL中可能表达一致的ABC样表型：MUM1阳性率约95％，BCL6阳性率50％-80％，CD10阳性率约10％，且存在持续的Ig基因体细胞高频突变，提示可能为活化的生发中心B细胞来源；Blood2006;107:190–196.83例PCNSL患者样本4预后分析FerreriAJ,etal.JClinOncol.2003;21:266-72IELSG评分危险组2年OS（％）0－1低危802－3中危484－5高危15IELSG五项评分>年龄60岁ECOG评分>1

血清LDH升高CSF蛋白质含量增多

深部肿瘤(脑室旁、基底节、脑干等）预后分析5PCNSL的治疗手术：无治疗获益；立体定位活检术可明确诊断，活检前应避免使用激化疗：基于大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX，＞3.5g/m2)是核心，总剂量和输注速度是影响脑实质和脑脊液药物浓度的主要因素；放疗：WBRT曾为标准治疗，但单纯WBRT疾病控制率低，且神经毒性副作用大；含HD-MTX的化疗方案联合WBRT：缓解率高（69%-87%），但神经毒性发生率相应增加；其他：移植？MTX8g/m2？利妥昔单抗？新药？6PCNSL的治疗一线基于MTX的治疗多药联合，大剂量治疗WBRT：联合or不联合or减量？MTX脑室用药新药研究…….7PCNSL的治疗一线基于MTX的治疗多药联合，大剂量治疗WBRT：联合or不联合or减量？MTX脑室用药新药研究…….8常用PCNSL治疗药物的基本信息药物分子量（Da）给药途径亲脂性蛋白结合率脑脊液/血药浓度美罗华144,985IV0.1%-1.7%甲氨喋呤454IV50%1%-10%阿糖胞苷243IV10%-40%噻替派189IV60%-100%亚硝脲类214-309IV/PO+30%-50%马法兰305IV/PO60%-78%低甲基苄肼258PO易透过血脑屏障替尼泊苷414IV+99%低，但脑肿瘤组织中高白舒非249IV34%可透过血脑屏障，诱发癫痫去甲氧柔红霉素533IV+97%可透过血脑屏障替莫唑胺194PO+33%、生物利用度100%PCNSL治疗－基于MTX的化疗基于HD-MTX的治疗是PCNSL目前标准的治疗，但MTX的剂量和给药方式并没有标准，一致认为CSF中浓度≥3g/m2具有抗肿瘤毒性1；研究显示，单药HDMTX的完全缓解率约30％-74%，获完全缓解的缓解中位PFS期为13.7年2；1.N.Engl.J.Med.293,161–166(1975).2.Ann.Neurol.57,843–847(2005).10PCNSL治疗－

IELSG20研究很多证据均提示联合HDMTX的多药方案优于HDMTX单药；最直接的证据来自一项比较HDMTX和联合大剂量阿糖胞苷的小样本随机Ⅱ期研究单药组（40例）：MTX，3.5g/m2，D1联合组（39例）：MTX，3.5g/m2，D1＋阿糖胞苷，2g/m2，2次/天，D2－3每3周1次，共4个疗程，后续接受WBRT，主要终点为化疗后的CR率联合组CR率显著优于单药组（46％vs18％，P＝0.006），3年OS率也显著获益（46％vs32％，P＝0.07）Lancet374,1512–1520(2009).11PCNSL治疗－大剂量治疗（HDT）欧洲：联合ASCT

含Thiotepa的预处理方案：MTX、Ara-C、Thiotepa可达到治愈不良反应较小大规模临床试验尚在进行(IELSG32,CALGB51101研究）美国CALGB：无干细胞支持的HDTMTX、替莫唑胺、利妥昔单抗(MT-R)治疗CR者接受静脉依托泊苷和高剂量阿糖胞苷的巩固治疗12大剂量MTX联合或不联合利妥昔单抗在初治原发中枢神经系统淋巴瘤中的研究MatthiasHoldhoffetalNeurology®2014;83:1–513实验设计初治PCNSLN=811995-20082008-2012HD-MTX※N=54初治PCNSLN=81MTX：8g/m2d1每2周方案至CR后继续2疗程

8g/m2d1巩固期为每月方案11疗程MTX：8g/m2d1

R：375mg/m2

d3MTX：8g/m2

d1

R：375mg/m2

d3每2周方案至CR后再2个疗程每月方案至总疗程满12月随访观察主要终点：CR次要终点：PFSOS回顾性单中心MatthiasHoldhoffetalNeurology®2014;83:1–514入组病人基线特征MatthiasHoldhoffetalNeurology®2014;83:1–515主要终点CR率在含R组提高了37%HD-MTX%ND-MTX/R%P值CR36730.0145ORR6089NA达到CR疗程数(跨度)5(2-15)5(2-21)NAMatthiasHoldhoffetalNeurology®2014;83:1–516含R方案显著提高OS16.3P=0.01含R方案显著提高中位PFS达22.2个月4.526.722.2P=0.003MatthiasHoldhoffetalNeurology®2014;83:1–517研究结论研究为回顾性单中心研究，病例来自于JohnsHopkins本研究样本量81例，属于例数较大的研究研究结果支持HD-MTX/R方案优于HD-MTX单药，疗效优势包括更高的CR率、更长的PFS、OS时间研究没有前瞻性收集AE信息，27例接受R治疗的患者均未终止治疗18CALGB50202

RubensteinJ.etalJClinOncol31:3061.19实验设计及结果

RubensteinJ.etalJClinOncol31:3061.总体CR率66%，中位随访时间4.9年,2年OS0.57，2年PFS0.59，完成巩固治疗的病人2年PFS0.77，证明大剂量化疗联合高密度巩固治疗有效20PatrickG.etalJClinOncol31:3971-3979.前瞻性、多中心、Ⅱ期研究RMPV方案+WBRTPCNSL治疗－减量WBRT前瞻性、多中心、Ⅱ期研究21R-MPV-R:rituximab500mg/m2d1-M:methotrexate3.5g/m2d2-P:procarbazine100mg/m2/dd1-7(奇数)-V:vincristine1.4mg/m2d2巩固治疗方案Afterradiotherapy

-Ara-c3g/m2d1-2每28天PatrickG.etalJClinOncol31:3971-3979.主要终点：减量放疗组2年PFSPR的病人再接受2个疗程的诱导治疗，CR的病人接受减低剂量的WBRT实验设计22总反应率(ORR)达到95%例数%ORR4195CR3479PR716可接受减量放量的34例，实际接受减量放疗31例-1例因不良反应死亡-2例拒绝放疗PatrickG.etalJClinOncol31:3971-3979.实验结果23接受减低剂量WBRT患者的PFS、OS84%77%71%94%90%87%80%507.7PatrickG.etalJClinOncol31:3971-3979.24ITT分析法全体患者的PFS、OS65%57%51%85%81%77%70%503.36.6PatrickG.etalJClinOncol31:3971-3979.25PCNSL治疗－减量WBRT减低剂量WBRT未降低PCNSL患者疗效及生存，神经系统毒性减低但目前并无对比性研究证实减低剂量WBRT的作用老年患者应用WBRT时应慎重PatrickG.etalJClinOncol31:3971-3979.26Blood.2015Feb26;125(9):1403-10RMPV方案序贯移植前瞻性、单臂、Ⅱ期研究27Blood.2015Feb26;125(9):1403-10方案设计：R-MPV方案诱导化疗，14天1周期：d1，R500mg/m2IV；d2,MTX3.5g/m2IV(over2h)，vincristine1.4mg/m2(cappedat2.8mg)；Procarbazine100mg/m2/dd2-8oddcycles；5周期后MRI评估，CR患者直接HDC-ASCT，PR/SD患者继续2周期诱导，若获PR/CR则HDC-ASCT，若SD/PD则出组；移植前处理：thiotepa250mg/m2IVond-9,-8,-7；busulfan3.2mg/kgIVond-6,-5,-4；cyclophosphamide60mg/kgIVond-3,-2；可分析患者后续并未进行WBRT主要研究终点：1年PFS;2005-201128患者基线特征Blood.2015Feb26;125(9):1403-1029R-MPV方案耐受性好，无治疗相关死亡，未因毒性终止治疗2例患者因移植相关急性并发症死亡；1例患者出现致命性原因不明的慢性结肠炎研究结果（1）Blood.2015Feb26;125(9):1403-10301年

PFS预计82%(95%CI,62-92).5年PFS预计79%(95%CI,58-90)1年OS预计88%(95%CI,70-95)5年OS预计81%(95%CI,63-91)1年PFS85%；1年OS为88%，5年OS预计81%(60%-92%)研究结果（2）P＝.05前瞻性神经心理认识评估提示移植后患者相对稳定的认知功能Blood.2015Feb26;125(9):1403-1031研究讨论：R-MPV方案可能优于MPV方案？（正在开展随机对照研究）；TBC方案尽管毒性较大，但较BEAM方案能改善疾病控制；化疗耐受的患者是否部分是因BBB的缘故，因此是否可以考虑在这部分患者中尝试更换基于移植的大剂量化疗？后续是否需要WBRT？神经认知功能的评估需要更长期的随访，尚未客观衡量的标准；研究结论：应用R-MPV方案诱导联合HDC-ASCT一线治疗PCNSL可获得良好的疾病控制和生存，毒性可耐受，迄今未出现神经毒性的证据Blood.2015Feb26;125(9):1403-1032大剂量化疗联合自体干细胞移植治疗初治原发CNS淋巴瘤：一项前瞻性单臂2期研究LancetHaematol.2016Aug;3(8):e388-97.33背景及方法研究背景：甲氨蝶呤为基础大剂量化疗是PCNSL标准治疗方案，但是患者经常复发，联合自体移植可能会清除残留病灶LancetHaematol.2016Aug;3(8):e388-97.初治PCNSLN=812007-2011InductionN=79主要终点：HCT-ASCT后30天CR率次要终点：PFSOS安全性前瞻性多中心单臂

诱导治疗：

-R:375mg/m2

d-7,0,10,20,30

5cycles-HD-MTX:8g/m2d1,11,21,31

4cycles3weeks-R:375mg/m2d1

-Ara-C:3g/m2d2,3-Thiotepa40mg/m2d3-Filgrastim300μgd6–10HCT-ASCTN=73

移植预处理-R:375mg/m2d1-Carmustine：400mg/m2d2-Thiotepa：

2*5mg/kg

d3,4-infusionofstemcells

d7未CR病人WBRTtotal45Gy2cycles34入组人群LancetHaematol.2016Aug;3(8):e388-97.35反应率LancetHaematol.2016Aug;3(8):e388-97.36治疗毒性LancetHaematol.2016Aug;3(8):e388-97.37PFS5078.5%67%64.8%中位PFS74个月中位随访时间57.4个月38OS5092%81%中位OS未达到79%39进展及复发中位随访预估为57.4月，3年PFS67%，5年PFS64.8%，5年OS79%28例复发或进展，5年累积复发死亡率为12%LancetHaematol.2016Aug;3(8):e388-97.40IELSG32LancetHaematol.2016May;3:e217-27.41注册患者RMTX3.5g/m2d.1AraC2g/m2x2/d,d2-3每3周,4c.R375mg/m2d-5&0MTX3.5g/m2d1AraC2g/m2x2/d,d2-3塞替派30mg/m2d4每3周,4c.R375mg/m2d-5&0MTX3.5g/m2d.1AraC2g/m2x2/d,d2-3每3周,4c.随机评估CR,PR,SDRWBRT36Gy±强化9GyBCNU400mg/m2d1塞替派5mg/kgx2/d.d2-3+APBSCT分层：既往治疗臂＆OR（CRvsPR/SD）分层：IELSG评分WBRT40Gy±强化9GyPD-毒性，顺应性差LancetHaematol.2016May;3:e217-27.42患者基线LancetHaematol.2016May;3:e217-27.43LancetHaematol.2016May;3:e217-27.44IELSG32ResultsPFS

110例患者（50％）无失败：A：24（32％）B：37（54％）C：49（65％）OS

122例（56％）患者生存A:：29（39％）B：41（59％）C：52（69％）45研究结论塞替派和利妥昔单抗加入MTX-ARAC可显著改善CRR和ORR；IELSG三个风险组均观察到阳性结果，但某些亚组样本量小；中央神经放射学评估正在进行；初步结果提示这些药物的联合对PFS和OS有作用，随访时间仍不长除较多的血液学毒性外，MATRIX方案并未带来严重并发症的增加利妥昔单抗和塞替派的加入保留了抗代谢药物的剂量密度，可导致APBSC收集成功率增加；随访时间尚不长，不能分析第二次随机化的作用；46研究讨论在罕见肿瘤中开展了一项成功的多中心，多国家的随机临床研究IELSG预后分层中央病理学和放射学评估疗效评估标准统一（IPCG）联合神经认知的终点评估和心理功能评估共识（IPCG）MATRIX诱导治疗方案可行，相对安全，可达到～50％的CR率，且不影响干细胞采集在PCNSL中，MATRIX方案与其他常见诱导方案的有效性比较？R-MPV，MTR，MBVP/R-MBVP巩固治疗的选择依然是问题HDT/ASCT对比WBRT神经认知的预后47结论大剂量化疗+自体移植治疗年轻初治PCNSL有效3-4级不良反应主要为血液学毒性该试验结果尚需进一步研究证实LancetHaematol.2016Aug;3(8):e388-97.48侧脑室MTX治疗安全有效？对脑脊液的预防治疗目前尚无统一认识。软脑膜在PCNSL中受侵的发生率也随诊断的方法不同而异（MIR或脑脊液细胞检查等）因此一项多中心的研究探讨了在全身化疗的基础上加入脑脊液局部预防治疗是否可以延长缓解。该研究纳入了65例新诊断PCNSL患者，给予HD-MTX(5g/m2),HD-Ara-C(3g/m2),长春新碱,烷化剂和地塞米松全身治疗，并联合脑室内化疗（MTX、激素和Ara-C）1.JClinOncol21:4489-4495.；2.AnnNeurol2010;67:182–18949总缓解率71%，OS