艾滋病致病原理

关于艾滋病致病原理HIV传播途径性传播血液传播静脉吸毒母婴传播第2页,共66页，2024年2月25日，星期天HIV的类型HIV-1：1983年鉴定，巴黎，最常见，进展快HIV-2：1986年鉴定，西非，进展慢第3页,共66页，2024年2月25日，星期天两型HIV毒株比较

HIV-1 HIV-2分布 全球性 地区性传播模式 相同 相同造成OI 一样 一样导致AIDS 一样 一样传染性 +++ +母婴传播 +++ +发展AIDS 短 较长引起临床症状 +++ +感染模式 多 少，与HIV-1同时感染两者交叉 40-60%HAART 佳 稍差，NNRTI差第4页,共66页，2024年2月25日，星期天HIV基因型及亚型3种基因型

M(major):9个亚型-ABCDEGHJKO:非洲

N=novel,nonM&nonO重组型（circulatingrecombinantforms,CRF）

eg:CRF01_AECRF06_CPX第5页,共66页，2024年2月25日，星期天第6页,共66页，2024年2月25日，星期天第7页,共66页，2024年2月25日，星期天中国HIV流行史1982年HIV-1B由美国随第8因子传入中国1983年HIV-1第一次感染中国公民1983－1985同批第8因子感染4例血友病人1985年发现第一例美国艾滋病人在北京发病死亡1986年分离出我国第一株艾滋病毒1989发现云南、瑞丽大批吸毒者感染了HIV-11994发现大批卖血者感染了HIV-1B1994年发现HIV-1B和C亚型混合感染和B/C重组病毒第8页,共66页，2024年2月25日，星期天HIV在中国的流行趋势*

高流行地区中度流行地区低流行地区估计HIV感染人数†官方报告的HIV+病例数需要ART治疗数††未行ART治疗ART治疗失败病毒耐药病例数740,000319,877105,00063,00010,0005,000*Datafrom:BeijingHealthInformationwebsite,bytheendof2009†EstimatedbyChinaCDCbasedonSentinelsurveillanceandSpecialsurveyprogramsofWHOandChinaCDC††EstimatedbyChinaCDC(CD4<200cells/mm3)第9页,共66页，2024年2月25日，星期天发病机理一、HIV如何侵袭靶细胞二、HIV对淋巴组织的损伤三、HIV对非淋巴组织的损伤四、人体的免疫反应第10页,共66页，2024年2月25日，星期天一、HIV如何侵袭靶细胞

第11页,共66页，2024年2月25日，星期天病毒学基础病毒结构图第12页,共66页，2024年2月25日，星期天HIV结构第13页,共66页，2024年2月25日，星期天1吸附2进入3转录4整合5基因表达6芽生集合7芽生8成熟第14页,共66页，2024年2月25日，星期天HIVbindingtoCCR5co-receptorHIV结合CCR5辅助受体第15页,共66页，2024年2月25日，星期天CD4bindingtogp120CD4结合gp120第16页,共66页，2024年2月25日，星期天Gp41卷曲有利于与膜融合HIVgp41proteinfoldsonitselfbringingHIVmembraneandCD4+Tcellmembranetogether第17页,共66页，2024年2月25日，星期天Gp41暴露出来Gp41蛋白由HR1与HR2亚基组成第18页,共66页，2024年2月25日，星期天HIV从CD4细胞释放第19页,共66页，2024年2月25日，星期天病毒复制

每个细胞大约感染10000个病毒复制时间6-20小时反转录酶无校对功能因此复制中会出现错误（突变）突变导致

免疫逃避

发病机理发生变化

形成耐药第20页,共66页，2024年2月25日，星期天发病机理CD4细胞进行性破坏，由此导致免疫缺陷通过以下方式破坏CD4细胞通过细胞膜释放大量的病毒将病毒蛋白暴露于免疫细胞表面引起细胞功能失调第21页,共66页，2024年2月25日，星期天HIVHIV感染对免疫系统的影响功能性影响

降低对抗原的应答

减少细胞因子的产生

T/B细胞功能异常

吞噬及化学趋化作用降低临床表现- CD4/CD8比值倒置- CD4减少- 易于并发感染和肿瘤第22页,共66页，2024年2月25日，星期天HIV疾病进展差别由以下因素决定：遗传因素HLA型辅助受体CCR532

基因突变免疫学因素

CD4下降病毒学因素病毒表型调节基因如nef缺失其他因素年龄 胸腺功能合并感染 生活方式第23页,共66页，2024年2月25日，星期天LONGTERMNON-PROGRESSION–

长期不进展第24页,共66页，2024年2月25日，星期天二、HIV对淋巴细胞的损伤1、T细胞损害

①数量减少,已如前述②功能损伤干扰T细胞增殖与分化

TCR-CD3信号传导受阻影响NK细胞功能第25页,共66页，2024年2月25日，星期天

对B细胞损害

TH量减少→影响B细胞功能B细胞对金葡萄蛋白A的增殖反应力下降第26页,共66页，2024年2月25日，星期天出现自身抗体(由于B细胞多克隆激活)B细胞淋巴瘤(由于成熟B细胞消耗过多,幼稚B细胞增多，易恶化)第27页,共66页，2024年2月25日，星期天三、HIV对非淋巴细胞的损伤巨噬细胞神经细胞树突细胞第28页,共66页，2024年2月25日，星期天巨噬细胞由于表面带CD4分子和CCR5蛋白,易受HIV侵袭

HIV在巨噬细胞中潜伏第29页,共66页，2024年2月25日，星期天神经细胞

HIV先侵犯巨噬细胞→释放TNF-α,TGF-β,gp120,神经毒素等→炎性反应AIDS病人脑组织csf中可分离出HIV,(量大于血液),机理不明

第30页,共66页，2024年2月25日，星期天3.树突状细胞皮肤、黏膜上皮层有一种树突状细胞,称为朗格汉斯细胞，该细胞可作HIV寄存所4.HIV可侵犯精子,但不侵犯卵子第31页,共66页，2024年2月25日，星期天四、人体的反应人体的CTL和抗体具有抗病毒作用静止状态（大部分）人类T细胞活跃状态HIV感染的T细胞，仅一小部分进行复制感染前后期的HIV有不同，差别仅在于2%核苷酸的差异第32页,共66页，2024年2月25日，星期天HIV感染的分期HIV感染可分为急性HIV感染、无症状HIV感染和AIDS三期。其中对感染期的患者统称为HIV感染者，对AIDS期的患者称为AIDS病人第33页,共66页，2024年2月25日，星期天HIV感染的分期急性感染期血清转换60％～90％‘flu’-likeillness（流感样疾病）无症状病毒扩散迅速病毒检测阴性‘thewindowperiod’（窗口期）症状14天内消失第34页,共66页，2024年2月25日，星期天HIV感染的分期无症状期数年，无症状HIV抗体阳性病毒学/免疫学进展第35页,共66页，2024年2月25日，星期天

HIV感染的分期出现临床症状的慢性期第一期：出现症状的HIV感染预测进展到AIDS第二期：AIDSAIDS定义性疾病可以出现疾病进展而不伴HIV相关性症状的情况第36页,共66页，2024年2月25日，星期天HIV感染的分期

Health健康Well健康状况尚可Minorillnesses轻微病变Majorillnesses明显疾病期Seroconversion血清转换Acuteprimary急性期Asymptomaticchronic无症状期Symptomaticchronic症状期第37页,共66页，2024年2月25日，星期天三、AIDS期

1.流行病学史同“急性HIV感染”

2.临床表现 （1）原因不明的持续不规则低热>1个月 （2）原因不明的持续全身淋巴结肿大>1个月（淋巴结直径>1cm)

第38页,共66页，2024年2月25日，星期天（3）慢性腹泻>3～5次/日，且3个月内体重下降（4）口腔或内脏的白念珠菌感染（5）卡氏肺孢子虫肺炎（6）巨细胞病毒感染（7）弓形虫脑病第39页,共66页，2024年2月25日，星期天

（8）新型隐球菌脑膜炎或隐球菌肺炎 （9）青霉菌感染 （10）败血症 （11）反复发生的细菌性肺炎 （12）皮肤粘膜或内脏的Kaposi肉瘤 （13）淋巴瘤 （14）活动性结核病或肺结核分枝杆菌病 （15）反复发作的疱疹病毒感染 （16）中青年患者出现痴呆症第40页,共66页，2024年2月25日，星期天3.实验室检查 （1）HIV抗体阳性经确认试验证实者 （2）病人血浆中HIV-RNA（+） （3）CD4+T淋巴细胞数<200个/µl第41页,共66页，2024年2月25日，星期天第42页,共66页，2024年2月25日，星期天WHO临床III期第43页,共66页，2024年2月25日，星期天WHO临床Ⅳ期第44页,共66页，2024年2月25日，星期天WHO临床Ⅳ期第45页,共66页，2024年2月25日，星期天自然史接触HIV期窗口期急性感染期血清转阳期无症状感染期无症状HIV感染艾滋病前期艾滋病期艾滋病晚期艾滋病期第46页,共66页，2024年2月25日，星期天月|年抗-HIV抗体血清阳转“HIV发病期”/AIDS症状急性HIV综合征HIV临床发病期/AIDS临床无症状期急性感染综合征HIV感染10,000,0001,000,000100,00010,0001,00010010病毒血症(拷贝/

mL)800500200100500CD4计数(细胞/

mL)第47页,共66页，2024年2月25日，星期天艾滋病=可以控制的慢性疾病通过终生服药可以将病毒持续控制，维持接近正常的免疫功能通过有效的抗病毒治疗，可延长30-40年生命随着药物副作用的减小，生活质量得到改善体内一些病毒存储库无法完全被清除第48页,共66页，2024年2月25日，星期天HIV感染并发症免疫缺陷目标：CD4细胞临床表现：机会性疾病(感染和肿瘤)持续的免疫激活和炎症目标：各靶器官临床：过早衰老第49页,共66页，2024年2月25日，星期天特殊情况HIV抗体初筛阳性，但确诊试验不确定确诊试验：WESTBLOTHIV（+）：gp41+gp120/160

或gp120/160+p24HIV(-):没有条带

第50页,共66页，2024年2月25日，星期天确诊试验indeterminate:

I=infectionofHIV-2N=neoplasmsD=dialysisE=ethnicity-AfricanR=rheumatologicdiseaseM=multiplepregnanciesI=immunizationN=nephroticmassiveproteinuriaE=errorinlabtesting第51页,共66页，2024年2月25日，星期天特殊情况HIV抗体初筛阳性，但确诊试验不确定根据临床症状测细胞免疫病毒载量第52页,共66页，2024年2月25日，星期天抗病毒治疗

第53页,共66页，2024年2月25日，星期天HIV生活周期步骤1:融合步骤2:转录逆转录步骤3:整合步骤4:剪切步骤5:包装及出芽HIV第54页,共66页，2024年2月25日，星期天抗逆转录病毒药物的作用位点EnfuvirtideCCR5抑制剂蛋白酶抑制剂NRTI+NNRTIPA-457整合酶抑制剂第55页,共66页，2024年2月25日，星期天至2010获批准的ART药物逆转录酶抑制剂蛋白酶抑制剂整合酶抑制剂进入抑制剂NRTINNRTI融合抑制剂辅助受体抑制剂AZT齐多夫定ddI去羟肌苷d4T司他夫定3TC拉米夫定ABC阿巴卡韦TDF替诺福韦FTC恩曲他滨NVP奈韦那平EFV依非韦伦ETV依曲韦林DLV地拉韦啶SQV沙奎那韦IDV茚地那韦fAPV安泼那韦ATV阿扎那韦LPV洛匹那韦TPVDRVNFVRAL拉替那韦T20Maraviroc第56页,共66页，2024年2月25日，星期天核苷和核苷酸类似物作用机制核苷和核苷酸类似物通过反转录酶终止病毒DNA的合成。在经过细胞内激酶的磷酸化作用后，这些化合物通过反转录酶的作用结合到新合成的病毒DNA上。由于这些药物缺乏3’端羟基群，其他的核苷与其结合，因此DNA的合成也就终止了第57页,共66页，2024年2月25日，星期天HIV-1反转录酶RNA-DNA复合体第58页,共66页，2024年2月25日，星期天非核苷类似物作用机制对位于反转录酶催化域附近的疏水口袋有很强的亲和力。抑制剂的结合影响了酶的灵活性，从而抑制其合成DNA的能力第59页,共66页，2024年2月25日，星期天蛋白酶抑制剂作用机制对HIV蛋白酶活性位点高度的亲和力，并高选择性地抑制酶的催化活性蛋白酶抑制剂被设计为对蛋白酶有最大的亲和力，并能够比天然底物占领更多的活性位点空间内的位置

第60页,共66页，2024年2月25日，星期天融合抑制剂作用机制通过干扰HIV和细胞之间的连接或融合阻止HIV进入靶细胞,这种阻断方式包括两种:①阻断HIV与靶细胞表面的受体连接;②抑制HIV与靶细胞融合

第61页,共66页，2024年2月25日，星期天整合酶抑制剂作用机制HIV整合酶是病毒DNA复制所必需的3个基本酶之一，该类药物通过抑制整合酶达到抗病毒效果第62页,共66页，2024年2月25日，星期天辅助受体抑制剂作用机制通过阻断HIV病毒进入淋巴细胞的主要通路而起作用

第63页,共66页，2024年2月25日，星期天HIV感染中所应用的抗反转录病毒药物药物作用机制耐药产生机制核苷类似物Zidovudine，齐多夫定，AZT正常核苷类似物三磷酸根衍生物活