慢性充血性心力衰竭治疗进展

关于慢性充血性心力衰竭治疗进展一、引言慢性充血性心力衰竭(CHF—ChronicHeartFailure)是一种严重临床综合征,为大多数器质性心脏病进展的结局。在冠心病病死率已经下降的发达国家,CHF的病死率仍不断上升。CHF的死亡率很高,不亚于恶性肿瘤,确诊后2年的死亡率男性37％、女性33％,在NYHAIV级的患者1年内病死率达50％,我国现无确切资料。第2页,共45页，2024年2月25日，星期天尽管如此,近10年来CHF的治疗也有很大进展。某些治疗观点有重要更新,也有很多治疗新方法使患者得到实质性益处。多个药物大型临床试验已证明可以提高患者生活质量、延长寿命、降低死亡率。然而大多数CHF患者并未得到适当的治疗。第3页,共45页，2024年2月25日，星期天二、慢性充血性心力衰竭恶化的内在可能机制及治疗选择心肌收缩力损害及／或血流动力学负荷过度,心脏即依靠适应(或代偿)机制以维持心脏的泵血功能。以Frank—Starling机理增加前负荷来维持心脏工作能力及以心肌肥厚或／和心室重塑来增加收缩外,最重要的是激活神经内分泌系统,特别是释放神经递质去甲肾上腺素(NE)来增加心肌收缩力和激活肾素—血管紧张素—醛固酮系统(RAS)对于心排血量及动脉压下降的机体能够保持血压和生命器官的灌注。第4页,共45页，2024年2月25日，星期天这在心力衰竭的早期为真正的代偿机制,但这些机制都是双刃剑,利弊皆有。随着心力衰竭成为慢性时,神经内分泌的过度激活恰变为CHF进行性恶化的内在机制。由于几十年来对CHF病理生理的深入研究,在治疗上经历了大体几个阶段从40—60年代心肾模式,强心利尿为主；70—80年代非洋地黄正性肌力药物与扩血管为主；到90年代拮抗神经内分泌药物的应用,经历了半个世纪的漫长过程。第5页,共45页，2024年2月25日，星期天治疗CHF的主要药物经过科学的临床试验都有清楚的评价。1997年DIG研究结果公布才被证实。地高辛与ACEI、利尿剂合用可以长期维持治疗,显著降低病人的住院次数,但对死亡率的影响是中性的。其它非洋地黄类正性肌力药物虽能增加收缩力但长期应用无益有害。第6页,共45页，2024年2月25日，星期天直接扩张动脉的药物肼苯哒嗪与二硝酸山梨醇联用,在V—HeFT—l(VasodilatorHealtFailure—1)(1986年)试验中似比安慰剂增加生存率,而在V—HeFT—1(1991年)试验中远不如ACEI依那普利；而拮抗神经内分泌为主的药物治疗,如应用AC置I,p受体阻滞剂,醛固酮拮抗剂及血管紧张素AE受体阻滞剂(ARB),则取得了治疗CHF的显著效应。所以经历了半个世纪的探索,认识到在CHF中有力拮抗神经内分泌的过度激活为治疗的核心,可以显著改善患者生活质量、提高生存率、延长寿命,成为CHF治疗里程碑性的进展。第7页,共45页，2024年2月25日，星期天三、慢性心力衰竭中血管紧张素转换酶抑制剂(ACEl)的应用(一)ACEI在CHF中应用的理论基础

RAS系统在CHF中过度激活,其重要性从应用对该系统的抑制药物可以改善症状、降低死亡率得到证明。RAS系统与交感神经系统(CNS)是CHF中二个相关的适应(代偿机制)相互加强的作用。在严重心衰时,限盐、利尿都释放肾素,使RAS系统过度激活。AE对周围血管收缩加强去甲肾上腺素(NE)释放,醛固酮强力贮钠。第8页,共45页，2024年2月25日，星期天因此以ACEI阻断CHF患者的RAS以降低周围血管阻力、降低后负荷、增加心排出量,是合理的选择。体内不仅有循环中RAS,更重要的在组织中。据报导体内90—99％的血管紧张素转换酶(ACE)是在组织中,循环中只有l—10％。RAS系统必需的组成存在于某些器官和组织,包括血管、心脏及肾脏。第9页,共45页，2024年2月25日，星期天AE产生有二条重要途径,而研究证明组织中AE,特别是心肌主要只靠非典型途径胃促胰酶(chymase)途径。当应用ACEI后,肾素对AI增加时尤其如此。可以直接抑制AE,采取用ARB也有理论依据第10页,共45页，2024年2月25日，星期天(二)CHF中ACEI生存试验

许多设计良好的前瞻性试验表明ACEI对各种原因的收缩功能障碍引起的心力衰竭能够提高生存率。从Consensus,S01vo、SAV辽、TRACE这些试验提示,对心肌梗死及心力衰竭从轻微至严重的左室功能障碍到有严重的心力衰竭但血压及血流动力学稳定的病人,一个相当宽广的临床谱中,应用ACEI可以延长寿命。1995(JAMA)有一篇ACEI对CHF临床试验的综合分析。第11页,共45页，2024年2月25日，星期天选择30多项有安慰剂对照的临床试验,病人7000多例包括妇女、老人,各种原因左室功能受损程度不一的患者。入选收缩功能障碍(EF＜35—45％),已用利尿剂和洋地黄,不入选收缩功能好、低血压(SBP＜90mm)或肾功能严重受损病例。结论为ACEI减轻CHF患者症状及改善临床状态,降低死亡危险、降低死亡十住院的联合终点,其益处见于轻、中、重度心力衰竭缺血与非缺血心肌病患者。第12页,共45页，2024年2月25日，星期天(三)CHF中ACzI如何应用

要点：1.所有收缩功能障碍的CHF患者均应使用,除非耐药或有禁忌；2.有液体潴留病人应与利尿剂合用,左室收缩功能障碍无心衰症状患者亦推荐使用；第13页,共45页，2024年2月25日，星期天3.对病人告以在治疗早期可能发生副作用,但不妨碍长期使用,ACEI会降低疾病进展的危险,即使即刻不见症状改善,因为需要治疗几周、几月才能显示出来。即使未见良好反应。4.ACEI为CHF长期治疗的适应症,不用于急危即重症监护、顽固心力衰竭需静脉滴注维持的病人。第14页,共45页，2024年2月25日，星期天5.尽管临床试验各种ACEI对心力衰竭都有益,宁选大规模研究中ACEI达到的靶剂量。具体病人选择：轻、中度心力衰竭,IVEF＜35—40％的病人,可加利尿剂与洋地黄合用。有左室功能障碍症状的病人,有发生心力衰竭危险病人也可用。但不应用于：(1)ACEI曾发生威胁生命副作用(血管性水肿或无尿肾功能衰竭)或妊娠；(2)SBP＜80mmHg；(3)血肌酐＞3mg／d1；(4)双侧肾动脉狭窄；(5)血钾增高(＞5.5mm01)。第15页,共45页，2024年2月25日，星期天在ACEI药物选择上,美国食品药品监督管理局(FDA)2000年以前批准治疗心衰的ACEI为卡托普利、依那普利、奎那普利、赖诺普利及福辛普利,批准治疗急性心肌梗死后心力衰竭的药物为雷米普利。ACEI在CHF中剂量使用方法：小量开始,隔周加倍,滴至靶量,大量维持,长期耐受。在ACEI应用中注意可能的副作用,即血管紧张素抑制效应(低血压、头晕、肾功能恶化及高血钾),缓激肽增多效应(咳嗽5—15％及血管性水肿),其他反应可有皮疹及味觉异常。第16页,共45页，2024年2月25日，星期天四、慢性心力衰竭中p受体阻滞剂(pB)的应用p受体阻滞剂长期以来禁用于心力衰竭因为使之恶化,但近10年来的研究证明p受体阻滞剂合理应用却能明显降低CHF患者的死亡率而延长寿命,成为心力衰竭治疗中拮抗神经内分泌过度激活的重要一员。第17页,共45页，2024年2月25日，星期天(一)p受体阻滞剂在CHF中应用的可能理论基础

CHF中交感神经过度兴奋,经。p1、p2受体介导的交感神经活性增强使周围血管收缩,心脏后负荷增高,周围小静脉收缩增加回心血量使前负荷也增加。第18页,共45页，2024年2月25日，星期天激活RAS系统促进心脏重塑,心肌肥大也使室壁缺血,醛固酮增多不仅贮钠排钾也促进心肌纤维化,心肌需氧增加,加之儿茶酚胺代谢产物的氧自由基增加心肌细胞损伤；高浓度去甲肾上腺素使细胞内Ca”超载,舒张功能受损也能触发细胞凋亡,增加心肌细胞自律性与触发活动以及低血钾而增多心律失常等。第19页,共45页，2024年2月25日，星期天应用P受体阻滞剂可降低血浆儿茶酚胺水平,降低心肌耗氧量,降低血AR水平,减少心血管氧化损伤,减少心肌细胞死亡和凋亡,从而改善心脏功能而延缓病情进展,似有一定的理论依据。第20页,共45页，2024年2月25日，星期天(二)p受体阻滞剂在CHF中应用的大型临床试验

70年代,瑞典Waagstein等开始创用p受体阻滞剂治疗扩张性心肌病的心力衰竭,经几个月可改善症状及心功能。但大多无对照,对死亡率也无统计学意义。第21页,共45页，2024年2月25日，星期天1.MDC研究(1993),为第一个p受体阻滞剂美托洛尔治疗CHF的双盲、安慰剂对照、多中心试验。383例扩张性心肌病,经12个月治疗,死亡率无影响,但治疗组较安慰剂组危险性降低34％,p＝0.058,尤其需要心脏移植者显著减少P＜0.001。第22页,共45页，2024年2月25日，星期天2.SPIC研究(1998),586例扩张性心肌病长期生存研究,平均随访52土32个月,在常规ACEI应用基础上175例美托洛尔治疗组比对照组总死亡率下降30％。第23页,共45页，2024年2月25日，星期天3.CIBIS研究(1994)评估比索洛尔对心力衰竭死亡率影响。641例各种病因心力衰竭,随访1.9土0.1年。治疗组死亡(53／320)16.6％,对照组(67／321)20.9％p＝0.22,死亡率亚组分析扩张性心肌病下降53％,无心肌梗死者下降47％,心率＞80次者下降42％。第24页,共45页，2024年2月25日，星期天4.CIBIS—B研究(1999),入选2647例NYHAIII—IV级心功能cHF患者,平均随访1.3年。CIBIS—R中程分析,比索洛尔显著降低死亡率(11.8％比17.4％)及猝死率(3.6％比6.3％)而提前终止。5.MERIT—HF(2000),美托洛尔缓释剂对CHF干预试验,入选3991例,随访1年。总死亡率治疗组7.2％。安慰剂组11.0％,相对危险性下降34％,P＝0.00009,淬死危险下降41％,总死亡率或因心衰恶化联合终点下降31％,p＜0.001。第25页,共45页，2024年2月25日，星期天6.卡维地洛治疗CHF的临床试验,卡维地洛被认为是第三代p受体阻滞剂,阻滞。p1、p2受体,在近年治疗CHF中占有突出地位。1996年美国一项卡维地洛治疗心衰试验,缺血或非缺血性心肌病CHF366例,1996PRECISE美国卡维地洛对心衰症状及运动量评价。入组缺血或非缺血性心肌病278例CHF病人,1996MOCHA美国多中心口服卡维地洛对心力衰竭治疗评估研究。第26页,共45页，2024年2月25日，星期天入组缺血或非缺血性心肌病345例CHF病人,1997年美国另一项严重心力衰竭卡维地洛研究。105例缺血或非缺血性心肌病CHF病人。根据上述4项美国多中心研究,由一个数据及安全监督委员会总结发现卡维地洛可降低CHF死亡危险65％(p＝0.001),而卡维地洛试验提前终止。从而被美国FDA批准用于CHF的第一个p受体阻滞剂。第27页,共45页，2024年2月25日，星期天7.p受体阻滞剂对CHF试验的荟萃分析总结20项以上有安慰剂对照的试验,病人总数10000例以上,入选病例收缩功能障碍(1,VEF＜35—45％),已用利尿剂或ACEI(或不用)；不入选收缩功能好、心率＜65次／分、SBP＜85mmHg或严重肾功能损害病例。试验人群包括妇女、老人及各种原因心力衰竭与左室功能障碍程度不一的患者。经验为：长期应用p受体阻滞剂可减轻患者症状,改善临床状态,并降低死亡十住院的危险,而且p受体阻滞剂的益处见于已用ACEI的病人,因此二者联用可能更好。第28页,共45页，2024年2月25日，星期天（三）p受体阻滞剂在CHF中应用选择考虑(1)药物选择：p受体阻滞剂有p1、p2都阻滞的非选择性、选择性阻滞p1以及新一代全面阻滞。p1、P2的卡维地洛,在治疗心力衰竭中都有效。第29页,共45页，2024年2月25日，星期天据JACCl993一项研究美托洛尔与卡维地洛对扩张性心肌病急性血流动力学研究,发现卡维地洛与美托洛尔两者对心率、平均动脉压都有下降,但前者降低平均肺动脉压、平均肺毛压及周围血管阻力,而美托洛尔则无明显影响,对肺动脉压反而上升；前者增加心脏指数而后者有所下降。可能卡维地洛全面阻滞、降低心率＼JL、收缩力及周围血管阻力,并且动物实验有抗自由基氧化、抑制细胞凋亡作用。

第30页,共45页，2024年2月25日，星期天最近(CIRCULATION2000)发表了一项临床研究,比较卡维地洛与美托洛尔长期应用的益处,为一项前瞻性随机双盲研究。入组150例CHF患者,卡维地洛比美托洛尔静息时LVEF十10.9i11.0比十7.2土7.7U,P＝0.038,运动时左室缩搏量(SV)及作功也较大,P均＜0.05,同时安静及运动时平均肺动脉压及平均肺毛压下降较多(P＜0.05)。第31页,共45页，2024年2月25日，星期天相反,美托洛尔组增加最大运动耐量大于卡维地洛组(P＜0.05)。两种药物对于改善症状、次极量运动耐量及生活质量改善相同。经23i11个月随访,死亡或紧急心脏移植者卡维地洛组17例,美托洛尔组21例。结论为：在临床心力衰竭试验有效的剂量,长期治疗卡维地洛较美托洛尔改善心脏功能程度较大。第32页,共45页，2024年2月25日，星期天(2)P受体阻滞剂短期应用与长期应用效果的差别据J.CardiovarcPharmac011992研究急性缺血性心力衰竭中卡维地洛短期应用与长期应用对血流动力学的影响。结果发现短期应用与长期应用(8周)两者都下降SBP／L、率,前者降低心脏指数而后者无影响；对每次缩搏量指数(SVl)前者无影响而后者明显增加,对肺动脉压两者都下降,但对周围血管阻力短期应用无影响,长期应用明显下降；对LVEF短期无影响,长期用明显增加；对于右房压力短期用下降甚微,长期用明显下降。试验证明改善CHF的心功能只有长期应用才明确见到效果。第33页,共45页，2024年2月25日，星期天(3)p受体阻滞剂何以只在CHF长期应用中明显得益这可能机制在血流动力学明显改善有关以外,很重要的一点有关P受体阻滞剂本身的改变。CHF时心脏的P受体发生改变,在正常时P1受体占80％,p2受体占20％。而在衰竭的心脏p受体下调使P1受体比例降至60％,p2受体相对增加到40％。衰竭心肌P受体密度下调,非胞内重新分布,受体总数也下降。同时心肌表面受体脱敏、反应性下降,而且主要部位为内膜下选择性下降。而经过长期治疗,p受体密度及敏感性可能恢复到正常。但人体内如何证实有难度。第34页,共45页，2024年2月25日，星期天(4)p受体阻滞剂在CHF中如何应用

①病人选择：有左室功能障碍的CHF患者,NYHAR—皿级心功能,病情已经稳定的患者,除非有禁忌或不能耐受。

②禁用：支气管痉挛1JL、动过缓(＜60次／分)或有中度(x度)以上心脏传导阻滞、急性心力衰竭失代偿期；也不推荐用于不稳定性心绞痛、IV级心功能或急性危重病人(住院监护或需静脉治疗病人)。

③接受治疗的病人预告：早期可能发生副作用但不妨碍长期使用。第35页,共45页，2024年2月25日，星期天④p受体阻滞剂在CHF中的起始剂量、维持剂量和靶剂量小量开始而且开始时利尿机已应用合适,2—4周剂量加倍(如能耐受),同时监测BP、心率、液体潴留情况,达到维持剂量,至少2—3个月才能改善临床症状,靶剂量为临床试验中剂量或病人能耐受最大剂量。第36页,共45页，2024年2月25日，星期天⑤P受体阻滞剂应用中可能危险低血压：尤其是。1受体阻滞在卡维地洛过量时血管扩张,在24—48小时内发生血压下降而无明显症状；心力衰竭恶化：尤其是选择性p受体阻滞剂,因增加周围血管阻力、增加后负荷可能导致心衰恶化,并且在p受体上调前急剧降低心动过速依赖性病人的心率,可使心排血量下降、液体潴留及心力衰竭恶化,一般在治疗3—5天后可能发生；心动过缓或传导阻滞在增加剂量时发生率约为5—10％。第37页,共45页，2024年2月25日，星期天⑥P受体阻滞剂的选择选择性与非选择性P受体阻滞剂临床试验都有益,阻滞程度对心脏、循环、交感神经不一。多个受体阻滞优于单个受体阻滞。总之,p受体阻滞剂用于CHP、患者是有效而安全的,但必须选择病人,认识治疗的益处、副作用及危险。起始剂量、维持剂量、滴定靶剂量都要仔细摸索及经验。第38页,共45页，2024年2月25日，星期天五、在慢性心力衰竭中其他神经内分泌拮抗剂的应用RAS系统长期过度激活,AB增加,醛固酮也相应增加。醛固酮明显增加不仅贮钠排钾,而且促进心肌纤维化,进一步恶化心力衰竭。RALES研究1999,用醛固酮拮抗剂(螺旋内酯Spiron01actone)对严重CHF患者评估对患病率和死亡率的影响。结果治疗组较安慰剂组死亡率下降30％。血管紧张素AE在CHF中长期增加引起的有害作用,主要是通过AT-II的受体AT-I引起的,而且An产生不仅ACE途径还有非经典途径。第39页,共45页，2024年2月25日，星期天因而有理由在CHF中应用AE受体阻滞剂(ARB)能取得好的效果。但在夏BT辽—R中(1999),CHF中评估洛沙坦与卡托普利对死亡率的影响。3152例＞60岁的CHF患者,结果总死亡率洛沙坦组比卡托普利组17.7％比15.9％,无明显差异,但耐受性咳嗽等优于卡托普利。提示ARB比ACEI对CHF死亡率并不优越。第40页,共45页，2024年2月25日，星期天然而最近2000.11月73rdAHA会议发表另一项ARB治疗CHF的临床试验,称为ValHeFT,JIE