原发性失眠研究进展

关于原发性失眠研究进展概念（Concept）DSM-Ⅳ:原发性失眠（Primaryinsomnia，PI）是指排除由其他精神疾患、身体疾病、药物滥用、或其他特定的睡眠疾患所引发的一类睡眠障碍，包括心理生理性失眠、睡眠状态感知不良和特发性失眠。

第2页,共53页，2024年2月25日，星期天病因及发病机制失眠的产生主要与过度觉醒、昼夜节律紊乱以及内环境紊乱有关。近几十年来，关于PI的病因及发病机制研究多集中在心理社会因素与过度觉醒机制上。过度觉醒包括躯体、认知及皮层的觉醒。第3页,共53页，2024年2月25日，星期天躯体的觉醒反映在心率、皮电以及下丘脑-垂体-肾上腺轴（HypothalamicPituitaryAdrenalAxic，HPA轴）的激活；认知反映在对睡眠的过度关注、事件相关电位（Event-relatedpotentials，EPRs）相关参数改变；皮层觉醒主要与睡眠期间脑电图（Electroencephalogram，EEG）结合神经影像学观察到的脑功能改变有关，并涉及定量脑电图（QuantitativeEEG,QEEG）与循环交替模式（Cyclicalternatingpattern，CAP）等相关参数的改变。

第4页,共53页，2024年2月25日，星期天病因及发病机制生活事件病因认知、应对方式与人格第5页,共53页，2024年2月25日，星期天病因生活事件1、童年创伤（预测，约有46%PI患者儿童创伤问卷（ChildhoodTraumaQuestionnaire,CTQ）严重程度为中至重度，儿童期经历过创伤者成年后睡眠是觉醒增多，睡眠片段化

）2、应激相关性闯入性思维与主观睡眠质量呈明显负相关，原因是应激可导致持续性相关性闯入思维，引起大脑觉醒。3、PSG显示大脑处于高度觉醒状态，此类患者β波功率较高，σ波功率较低。

第6页,共53页，2024年2月25日，星期天病因认知、应对方式与人格1、认知：高估生活事件的影响及强度，认为生活充满了压力。2、应对策略：监控策略、钝化策略3、人格：气质性格问卷（TCI）：损害回避维度（HA）、自我指导性（SD）4、客观性失眠者较为内向，主观性失眠者较为敏感第7页,共53页，2024年2月25日，星期天发病机制——亮点神经内分泌免疫改变事件相关电位（Event-relatedpotentials，EPRs）

学习记忆定量脑电图（QuantitativeEEG,QEEG）循环交替模式（Cyclicalternatingpattern，CAP）

神经影像学改变

第8页,共53页，2024年2月25日，星期天神经内分泌免疫改变皮质醇（Cortisol，CORT）色氨酸（Tryptophan，Tp）褪黑素（Melatonin，MT）白细胞介素6（Interleukin-6，IL-6）第9页,共53页，2024年2月25日，星期天皮质醇（CORT）PI与HPA轴的异常密切相关。慢性PI者24hCORT释放增多，高峰出现在傍晚及首夜前半夜，傍晚CORT水平与觉醒呈正相关，但总量及昼夜节律性基本正常。但有学者研究却得出不一致的结果：（1）PI患者夜间CORT与正常人相比，无明显差异。（2）夜间客观睡眠改善不明显的患者CORT上升不明显。

第10页,共53页，2024年2月25日，星期天色氨酸（Tp）色氨酸在体内代谢后产生5-羟色胺（5-HydroxyTryptamine，5-HT）。

5-HT在参与睡眠和情绪的调节中起着重要作用。

近年来，研究发现Tp缺乏可导致PI与抑郁症的发生。Tp缺乏，PSG监测发现，患者S1明显增加且REM密度明显增强，S2明显减少。Tp缺乏还可使抑郁症患者SSRIs治疗效果大打折扣。可见，外源性TP的缺乏参与了PI的致病过程。

第11页,共53页，2024年2月25日，星期天褪黑素（MT）MT是大脑“松果体”分泌的一种胺类激素，分泌量受光线的调节，主要参与睡眠昼夜节律的调节。MT是5-HT的衍生物，可作为5-HT激动剂作用于5-HT受体引起睡眠。MT的缺乏可导致失眠的发生，研究发现，PI患者的夜间MT分泌量明显减少。服用MT后睡眠可明显改善

第12页,共53页，2024年2月25日，星期天白细胞介素6（IL-6）睡眠与免疫的关系睡眠质量可影响日间IL-6的分泌。夜间睡眠差，日间IL-6增加，夜间睡眠好，日间IL-6减少。PI患者夜间IL-6明显升高，与患者主观睡眠及SWS成负相关，与觉醒时间呈正相关。原因：IL-6分泌增加可导致HPA轴激活，CORT分泌增多，患者觉醒增多。

第13页,共53页，2024年2月25日，星期天事件相关电位（EPRs）EPRs指的是外加一种特定的刺激，作用于感觉系统或脑的某一部位，在给予刺激或撤消刺激时，在脑区所引起的电位变化。

第14页,共53页，2024年2月25日，星期天事件相关电位（EPRs）特点：反映认知过程很高的时间分辨率解决了其空间分辨率的局限第15页,共53页，2024年2月25日，星期天事件相关电位（EPRs）在睡眠发动时及睡眠时信息处理增加在失眠的发病中起着重要作用

睡眠期间的注意增强和抑制过程减弱（S2睡眠前5分钟，对于rare声音患者EPRsN1增大，P2变小，对于标准声音N350变小，而P900对于两者均变慢。

）睡眠质量与额叶的认知加工有关（睡眠最差的晚上，P300ERP振幅明显升高

）认知加工的增强皮层觉醒

第16页,共53页，2024年2月25日，星期天学习记忆非快速眼动睡眠相（Nonrapideyemovement，NREM）、REM和SWS共同参与了学习记忆的过程。

既往研究发现，健康人陈述性记忆巩固与SWS密切相关。学陈述记忆巩固受损与REM睡眠和CORT增加有关第17页,共53页，2024年2月25日，星期天定量脑电图（QEEG）α波α

波:8-13Hz。正常成人清醒闭目时以α波为基本节律一般出现在顶，枕区第18页,共53页，2024年2月25日，星期天定量脑电图（QEEG）β波β波：低幅的快波，13-30Hz清醒闭目时，额及中央区较多清醒睁眼时以此波为背景波。第19页,共53页，2024年2月25日，星期天θ

波Θ波：3-7Hz。正常成人清醒时出现以前额部较多。第20页,共53页，2024年2月25日，星期天δ波δ

：0.5-3Hz睡眠中多见，在前额区出现较多第21页,共53页，2024年2月25日，星期天Ⅰ期：α波逐渐解体，出现顶尖波Ⅱ期：出现纺锤波及复合波Ⅲ期：75-150uv,0.5-3hz的δ波占背景波的20-50%Ⅳ期

δ波出现50%以上REM期：快动眼，肌张力下降第22页,共53页，2024年2月25日，星期天定量脑电图（QEEG）低频和高频EEG的转化是睡眠与觉醒转换的特征标志。

具有低频活性降低和高频活性升高：α、β、σ波活性增加，θ波缺失，δ波活性降低鉴别原发性失眠和伴重性抑郁症性失眠据此推测这可能是导致睡眠质量的下降及睡眠状态感知不良原因之一

第23页,共53页，2024年2月25日，星期天循环交替模式（CAP）CAP是短暂的脑电觉醒反应，持续约20-40s，主要存在于NREM睡眠。它分为A1、A2、A3不同亚型，包括多种不同程度脑醒觉反应，能更准确反映患者睡眠紊乱状况，从一个全新的角度认识睡眠。

第24页,共53页，2024年2月25日，星期天循环交替模式（CAP）研究发现，PI患者CAP变量异常，表现为

PI患者CAP循环次数、时间与比率（CAP与NREM睡眠时间之比）以及亚型A1、A2明显增多给予药物（三唑伦、唑吡坦、佐匹克隆、溴替唑仑）治疗后，CAP

比率、亚型A1、A2及觉醒EEG明显减少，从而改善睡眠。第25页,共53页，2024年2月25日，星期天神经影像学改变NREM睡眠脑代谢增强。Nofzinger对7例PI患者及20例正常人的觉醒及NREM睡眠进行了PET研究，结果发现，睡眠时患者大脑葡萄糖代谢明显增加，觉醒时前额与大脑促醒区脑代谢相对减弱。

2006另一项有关Tc-99-HMPAO-SPECT研究中，发现PI患者NREM睡眠的额皮质、丘脑、枕叶视皮质、基底节、顶叶皮层、颞叶皮层、脑桥脑血流量明显减少，在基底节区此种变化最明显，具体原因尚需进一步探讨。

第26页,共53页，2024年2月25日，星期天临床表现日间状态注意偏倚首夜效应及首夜颠倒效应主客观睡眠差异第27页,共53页，2024年2月25日，星期天日间状态精神状态欠佳精神症状：失眠与精神障碍的关系

PI患者最常见伴发抑郁障碍。两项流行病学研究发现，14-21%PI患者共病重性抑郁症，而正常人只有1%。最近研究报道，216名慢性失眠病人中有46％被诊断为精神障碍，抑郁症状越多，主诉失眠程度越重。

第28页,共53页，2024年2月25日，星期天注意偏倚注意外界睡眠相关性刺激预期焦虑控制睡眠相关性恐惧采用更多的安全性行为(计算时间、反复查看闹钟、注意躯体感觉和外周环境

)第29页,共53页，2024年2月25日，星期天首夜效应及首夜颠倒效应分歧与年龄的关系FNE与状态焦虑无明显相关，而与特质焦虑密切相关第30页,共53页，2024年2月25日，星期天主客观睡眠差异应激抑郁焦虑症状睡眠主诉QEEG

第31页,共53页，2024年2月25日，星期天主客观睡眠评估PSQIPSGCAP（CAP可以较为准确地评估睡眠觉醒以及睡眠片段化程度，较为客观反映睡眠紊乱状况，敏感度高于传统PSG。目前，部分文献认为CAP变量可以成为新的觉醒评价指标，并可作为PI诊断及疗效的评价标准，从一个全新的角度评价失眠以及药物疗效

）QEEG第32页,共53页，2024年2月25日，星期天鉴别诊断（PI还是其它精神障碍所致的失眠）来自5个中心的睡眠障碍专家与非睡眠障碍专家同时对216例PI患者及其它精神障碍所致的失眠患者的相关临床影响因素进行分析，总结出3个主要的影响因素：负性条件、睡眠卫生不良与精神障碍第33页,共53页，2024年2月25日，星期天治疗非药物治疗药物治疗第34页,共53页，2024年2月25日，星期天非药物治疗包括：1、认知行为治疗（睡眠卫生教育、刺激控制、睡眠限制、松弛疗法和认知治疗）

2、物理治疗第35页,共53页，2024年2月25日，星期天非药物治疗国外公认的有效治疗方法。优势：安全，疗效持久，容易被患者接受，长期治疗效果好。增加TST、SWS与SE，降低SL与觉醒，改善日间功能状态与情绪，甚至能减少安眠药物使用量，达到逐渐停药的目的。部分学者认为CBT治疗老年患者短期及长期疗效优于佐匹克隆。第36页,共53页，2024年2月25日，星期天药物治疗苯二氮卓类药物非苯二氮卓类药物抗抑郁药褪黑素激动剂其他药物第37页,共53页，2024年2月25日，星期天苯二氮卓类药物三唑仑对于入睡困难型失眠者，较为适用；优点：快速诱导睡眠缺点：减少SWS，对认知功能有影响，对于老年患者尤需注意。第38页,共53页，2024年2月25日，星期天非苯二氮卓类药物唑吡坦（Zolpidem）扎来普隆（Zaleplon）艾司佐匹克隆（Eszopiclone）第39页,共53页，2024年2月25日，星期天唑吡坦疗效显著且安全，起效快，促眠作用优于佐匹克隆可用于急慢性PI，对于老年患者，也同样适用。优点：该药晨起无明显宿醉现象，耐受性好，不良反应少，且停药后无反跳。机制：增加低频脑电图的能量密度，减少高频脑电图能量密度，并可缩短SL、减少觉醒，延长TST，提高SE，延长S2，对SWS及REM睡眠无显著影响。第40页,共53页，2024年2月25日，星期天扎来普隆主要用于入睡困难型PI安全有效起效快，消除快，耐受性好，无残留效应，无停药反应常用起始剂量为10-20mg，老年患者起始剂量为5mg

。（量效关系）第41页,共53页，2024年2月25日，星期天艾司佐匹克隆佐匹克隆的立体异构体FDA

批准上市缩短SL、减少觉醒、延长TST，次日无宿醉现象，长期服用耐受性好安全有效适用于急慢性失眠者疗效目前为止公认的治疗老年患者PI首选药物第42页,共53页，2024年2月25日，星期天艾司佐匹克隆对于18～64岁的成人，推荐剂量为2-3mg/d(起始剂量2mg/d)。2mg该药能缩短SL，但对维持睡眠无明显作用；3mg该药不但能缩短SL，还能维持睡眠和改善日间功能。超过65岁的老年患者，或伴有肝肾功能损害者或合并服用抑制CYP3A4活性的药物的患者起始剂量可以降低至1mg/d，根据临床状况可酌情增加至2mg/d。该药最常见的不良反应为口苦。第43页,共53页，2024年2月25日，星期天抗抑郁药多塞平（低剂量1、3、6mg

）曲米帕明萘法唑酮帕罗西汀：慢性PI老年患者无效？第44页,共53页，2024年2月25日，星期天褪黑素激动剂FDA批准上市明显减少SL，延长TST，对于觉醒与SWS，MT激动剂与安慰剂无明显差异。MT激动剂适用于入睡困难型PI。该药无残留效应和严重不良反应，部分患者有轻至中度头痛、嗜睡与咽痛。第45页,共53页，2024年2月25日，星期天其他药物抗精神病药：喹硫平（Quetiapine）止痛药：加波沙朵（Gaboxadol，GBX）抗癫痫药：硫加宾（Tiag