cyp450与肿瘤科用药课件

CYP450酶与临床用药刘晨晖CYP450酶简介代谢底物与常见酶抑制、诱导剂基因多态性内容定义：药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液环境下，发生的一系列化学反应，导致药物化学结构的改变，又称为生物转化。部位：主要发生在肝脏，肾、脾、肺、胎盘、皮肤和脑组织也有分布。

阶段：分为I相反应和II相反应。I相反应：药物的氧化、还原、水解反应。II相反应：药物由Ｉ相反应生成的初级代谢物与体内物质结合反应。药物代谢细胞色素P450(cytochromeP450或CYP450,简称CYP450)为一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白的超家族，它参与内源性物质（激素等）和外源性物质(药物、毒物等）的代谢。酶蛋白中所含血红素与一氧化碳（CO）的结合体P450-CO在450nm处有特征性强吸收峰而得名。氨基酸同源性>40%视为同一家族，族用阿拉伯数字表示，主要有CYP1、CYP2、CYP3三大家族。CYP450参与药物代谢的主要酶类人肝中Ⅰ相和Ⅱ相代谢酶Ⅰ相酶Ⅱ相酶CYP1A1/2CYP2A6CYP2B6CYP2C9CYP2C19CYP2D6CYP2E1CYP3A4/5NADPH-醌氧化还原酶谷胱甘肽-S-转移酶N-乙酰转移酶UDP-葡糖醛酸转移酶硫转移酶CYPS参与了90％以上的药物代谢。

P450亚族在药物代谢中的作用：CYP3A4，约占药物50%CYP2D6，约占药物30%CYP2C9，约占10%CYP1A2，约占4%CYP2A6和CYP2C19各占2%MetabolicContributionCYP2D630%CYP1A22%CYP2C910%other3%CYP3A455%CYP3A4CYP2D6CYP2C9CYP1A2otherhepaticonly酶的底物（Substrates）抑制剂（inhibitors）药酶活性减弱，使其他药物或本身代谢减慢,占代谢性相互作用的70%诱导剂（inducers）药酶活性增强，使其他药物或本身代谢加速，占代谢性相互作用的23%药物与CYP450关系竞争性抑制：通常发生在两种药物都是同一个酶的底物时，会产生底物这间的竞争，抑制彼此的代谢。机制基础抑制：也叫自杀性抑制，酶的结构被破坏或者蛋白质被修饰造成永久性失活。如大环内酯类经CYP3A4代谢，代谢物可与P450分子中血红蛋白的亚铁形成亚硝基烷烃复合物而使酶失活。非选择性抑制：指药物对多个CYP同工酶都有抑制作用，缺乏选择性。如西咪替丁可同时抑制CYP3A4、CYP2D6、CYP1A2CYP450酶的抑制常见肝酶的抑制剂、诱导剂和主要被其代谢的药品表酶强抑制剂（AUC升高≥5倍）中抑制剂（2倍≤AUC升高≤5倍）弱抑制剂(1.25≤AUC升高≤2倍)1A2氟伏沙明环丙沙星、美西律、普罗帕酮、齐留通阿昔洛韦、西咪替丁、法莫替丁、诺氟沙星、维拉帕米2C9胺碘酮、氟康唑2C19奥美拉唑2D6帕罗西汀、氟西汀、奎尼丁度洛西汀、特比萘芬胺碘酮、舍曲林3A4阿他那韦、泰利霉素、克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、茚地那韦、那非那韦、利托那韦、沙奎那韦、萘法唑酮地尔硫卓、红霉素、氟康唑、维拉帕米、葡萄柚汁西咪替丁常见P450酶抑制强度分级InhibitionoftropicalfruitsonCYP3A番木瓜龙眼猕猴桃芒果西番莲果石榴红毛丹果台湾阳桃,星果柚子,葡萄柚巴伦西亚桔HidakaM,OkumuraM,FujitaK,OgikuboT,YamasakiK,IwakiriT,SetoguchiN,ArimoriK

DrugMetabDispos2005;33:644-648.CompanyLogo使生物利用度增加＜5%：尼索地平、尼莫地平、特非拉丁、辛伐他丁使生物利用度增加15~20%：非洛地平、尼卡地平、尼群地平、普罗帕酮、17-β-雌二醇使生物利用度增加30~40%：环孢素、地尔硫卓、炔雌醇、咪达唑仑、三唑仑、维拉帕米使生物利用度增加60%：硝苯地平使生物利用度增加70%：奎尼丁使生物利用度增加80%以上：氨氯地平、茶碱、泼尼松、醋硝香豆素（新抗凝）葡萄柚汁对各药影响不同抗癌药物CYP1A2CYP2A6CYP2C8CYP2C9CYP2D6CYP3A4多西紫杉醇

√紫杉醇

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√阿霉素

√表阿霉素

√依托泊甙

√替尼泊甙

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他莫昔芬

√√√托瑞米芬

√来曲唑

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阿那曲唑

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↓依西美坦

√伊马替尼√

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↓抗肿瘤药物与CYP450伊马替尼相互作用代谢主要途径：CYP3A4代谢次要途径：CYP1A2，2D6，2D9，2C19伊马替尼相互作用1.伊马替尼与利福平（CYP3A4诱导剂）联用，伊马替尼AUC降低74%，与苯妥英钠（CYP3A4诱导剂）联用，AUC降低80%；与酮康唑（CYP3A4抑制剂）联用，AUC升高29%。2.伊马替尼（CYP3A4抑制剂）与辛伐他汀联用，辛伐他汀AUC升高29%，伊马替尼（CYP2D6抑制剂）与美托洛尔联用，美托洛尔AUC升高23%。伊马替尼与华法林存在潜在的药物相互作用，避免联用。靶向药物与CYP450

吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、依马替尼、阿帕替尼等酪氨酸激酶抑制剂和坦西莫司、依维莫司雷帕霉素靶蛋白抑制剂主要由CYP3A4代谢，药物受CYP3A4抑制剂或诱导剂影响明显。CYP2C19强代谢者和弱代谢者的兰索拉唑及其代谢产物的药代动力学实验对象：24例健康受试者，其中12名EMs，12名PMs，男女各半。试验方法：24例受试者空腹口服兰索拉唑30mg，用LC－MS/MS法测定14h内的兰索拉唑及其主要代谢产物的血药浓度，计算药代动力学参数。结果：兰索拉唑

5-羟基兰索拉唑

曾晓晖,石磊,关慧等.中国CYP2C19强代谢者和弱代谢者的兰索拉唑及其代谢产物的药代动力学[J].中国临床药理学杂志,2013,29(162):269-272.药物代谢能力分型CYP450酶的代谢能力是有基因决定的。CYP450酶的基因在不同的个体内存在着多态性，造成药物治疗的个体差异。根据人P450酶基因型我们将药物作为底物代谢能力分为：快代谢型(