真实世界研究分析报告

真实世界研究分析报告摘要：正随着医学科学的快速发展、信息技术的不断进步,以及对医疗卫生循证决策的需求持续增加,近年真实世界研究日益成为医疗卫生领域关注的焦点之一。同时,真实世界证据也成为医疗卫生决策者、执业者、研究者、医药企业共同关注的对象。真实世界研究的理念已存在多年,但在正确认识和实施真实世界研究、恰当理解和运用真实世界证据等方面仍存在诸多误区。一．真实世界研究的背景近年来，国内外对真实世界研究（RWS）的关注度日益增加。首先，从政策层面看，美国食品药品监督管理局（FDA）于2016年7月27日发布《采用真实世界证据支持医疗器械的法规决策》草案，几经修订到2017年8月31日发布最新版，该指南表明了FDA对真实世界证据用于医疗器械法规决策中的态度。国家食品药品监督管理总局（CFDA）也于2017年10月8日出台了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见，提到为满足临床急需药品医疗器械使用需求，加快审评审批，允许可附带条件批准上市，上市后按要求开展补充研究，此类补充研究也可部分归属于RWS范畴。其次，从医疗大环境看，医疗大数据的构建给RWS提供了前所未有的便利。各级医疗机构、医保部门、医药监管部门积累了大量的医疗数据，各级数据库的电子化，以及各种电子设备的普及，各级数据库平台的建立，极大地增加了利用高质量数据进行真实世界研究的可能性。另外，患者、医生、医疗保险提供方、监管者以及政策制定者都在努力寻求各种来自于特定人群药品使用的准确信息。而RWS则将成为药品临床应用、医保制定、决策制定等各方参考的重要依据。虽然RWS越来越多受到各方的重视，但因目前大多医疗数据分布零散，没有进行系统性收集和结构化处理，RWS所需样本量相对较大，数据异质性强，混杂和干扰因素多，对研设计和统计方法的要求比传统研究更高。

二、真实世界研究的概述1、什么是真实世界研究真实世界研究（RWS或RWR）是一种临床研究方法，与传统的“随机对照临床试验(RCT）”相对应。真实世界研究是指在真实世界环境下收集与患者有关的数据（真实世界数据），通过分析，获得医疗产品的使用价值及潜在获益或风险的临床证据（真实世界证据），其主要研究类型是观察性研究，也可以是实用临床试验。2、真实世界研究的特点及用途真实世界研究的特点是：(1)

研究的实施地点以及干预条件为真实的临床实践环境;(2)

受试者的选择一般不添加特别的限制条件;(3)

在较大样本量，即覆盖更广泛临床患者的基础上观察;(4)

干预措施和临床实际一样，并可由患者和医师进行交流而改变干预方法;(5)

非随机、开放性、不使用安慰剂;(6)

需要良好设计的数据库，并记录患者相对长期随访结果真实世界研究的用途：(1)在新药上市环节拓展适用证。比如某些药已经开展了临床试验，但对于某些人数比较少的超适应证用药的情况，可以用真实世界证据代替临床研究来提供证据，获得上市许可。(2)为监管服务。比如在药物不良反应系统中，某个药品的不良反应发生率高是由于使用量高导致还是由药品本身导致，为获得确切的结果，进行真实世界对照研究十分必要。(3)真实世界数据可以为模型服务。作为一个全国性的系统化数据保健服务体系，数据量是十分庞大的，如何利用好其中的数据需要建立模型，用模型化的分析来判断、识别。建立模型可以使用标准化、透明化和规范化的体系来识别数据中的异常问题，这需要结合AI技术才能实现。(4)真实世界研究是Ⅱ期、Ⅲ期临床研究的数据补充，在更大的样本数量上来支持临床试验的主要结果。(5)安全性研究。药品的安全性一般得不到各类基金支持和赞助，也不太符合伦理要求。3、几个重要概念的关系（1）真实世界证据与真实世界数据真实世界数据不等同于真实世界证据。真实世界数据通过严格的数据收集、系统的处理、正确的统计分析以及多维度的结果解读，才能产生真实世界证据。美国FDA在评估真实世界数据能否成为真实世界证据时需要看其数据的质量，包括真实世界数据与其结果的相关性以及可靠性等。（2）真实世界研究与随机对照临床试验RWS是对临床常规产生的真实世界数据进行系统性收集并进行分析的研究，与随机对照临床试验（RCT）是互补的关系，并不对立。RWS和RCT一样，都需要科学合理的研究设计，研究方案以及统计计划。另外判断RWS和RCT的标准不是试验设计和研究方法，而是研究实施的场景。RWS数据源自医疗机构、家庭和社区等，而非存在诸多严格限制的理想环境。RWS与RCT相比，各具特点。4、真实世界研究的缺陷RWS不以药品为中心，而以患者为中心；RWS需要大量研究样本，需要多中心，难度高，工作量大；RWS数据异质性高，对统计方法的要求比传统研究高；RWS多属于回顾性分析或事后分析，研究证据等级不够强；

5、真实世界研究的价值真实世界研究的价值可以从以下三个方面看：从患者角度看，可以基于自己的病情在现有的药品中优中选优并且有利于充分了解新药的安全性和有效性。从研究者角度看，研究者可以深究新药的临床价值，享有科技论文署名权，且依据对本研究入组等贡献大小先后排名，在完成整体临床总结报告后，在申办方同意前提下，可以进一步发掘细分层次的用药价值，享有后续研究优先权，例如扩大适应症研究、优化用法用量研究，特殊人群研究等，享有共同申报科技计划、科技成果的权利。从药厂角度，作为完整的产品生命周期管理链条的最后一环，其重要性必要性是确定无疑的，而且可以提高企业产品的学术影响力，能占领学术制高点，增加专家团队建设，带动销售增长，开辟新区域额度营销业务等等。

三、政策分析1、美国政策法律支持，2016年《21世纪治愈法案》，要求FDA将“真实世界研究”纳入到现有的医疗产品审批和监管程序中；实例，2019年辉瑞乳腺癌药物Ibrance应用RWR增加适应症获得FDA批准；代表RWR服务企业：FlatironHealth，肿瘤领域单学科RWR服务企业。2、中国政策2019年4月，全国人大建议《药品管理法》的修订草案增加药品上市许可持有人应当主动开展“药品上市后研究”等内容。2019年8月，《药品管理法》通过人大最终审议，确定：（1）建立年度报告制度。药品上市许可持有人每年必须将药品生产销售、上市后研究、风险管理等情况按规定向药品监督管理部门报告。（2）药品上市许可持有人必须对已上市药品的安全性、有效性和质量可控性定期开展上市后评价。2019年5月，国家药品监督管理局药品评审中心公开征求《真实世界证据支持药物研发的基本考虑》意见，真实世界证据可用于罕见病治疗药物、修订适应症或联合用药范围、上市后药物的再评价、中药医院制剂的临床研发等研发评审。2019年7月，《关于发布上海市

2019年度“科技创新行动计划”产学研医合作领域项目指南的通知》上海成为首个推进已上市创新药物临床再评价、新适应症、联合用药研究等的省市。国内两票制等政策：两票制等政策旨在缩减药品流通环节，切断药企与医生之间的灰色交易，国内所有药企面临转型。两票制等政策倒逼药企等注重合规营销。四、规模分析1、市场规模与RCT研究一样，出于规模效应和伦理要求等因素，企业通常应用第三方服务平台来开展RWS，以降低研究成本和保障研究的独立性，由此催生出真实世界研究第三方服务企业。该类企业为医药、器械等企业提供海量真实世界数据采集、分析、统计和挖掘等数据服务，获得相应研究服务费用。简单测算，RWS市场空间在国内超过千亿。市场测算依据：研发资金来源主要为企业降低销售费用，提高研发投入在收入中占比。发达国家药企研发占比15%以上，而中国则不到3%。仅以A股医药上市公司为例：2016年A股上市的238家生物医药企业营业收入9816亿元，其中研发支出总计231.5亿元，收入占比2.36%。研发支出提高到国际水平的15%，则研发投入需约1500亿元，研发市场空间1500-231.5=1200多亿元。每项真实世界研究例数从几千到十几万不等。如江苏法迈生医学科技有限公司开展的头孢呋辛酯分散片上市后安全性、有效性再评价真实世界研究要求10万例（ChiCTR-OPN-17010365）；贵州益佰制药推动的抗肿瘤药艾迪注射液真实世界临床研究引入10万例患者；思派发起的CLAP研究计划入组5000例以上；诺华公司的Entresto®真实世界研究引入了1643例患者；一般来说，真实世界研究项目平均3万例。目前，一位临床患者入组RWS的成本大概30万元。2017年国内约50个新药上市，如果其中50%的新药需进行真实世界研究，则市场规模约在百亿美元，若算上全球市场，欧美日2017年批准上市约120个新药，则市场规模可至千亿美元。同时，真实世界研究也是目前国际上的重点研究趋势。与传统随机对照试验RCT比较，近几年RWS文献发表数量呈现爆发式上升，仅在2017年就发表了近3000篇论文，而在2013年，这一数字还不到1000。由此可见，RWS目前正处于爆发式快速发展阶段。

2、

客户画像真实世界研究是上市后药物的再研究，目的是药物警戒和发掘更多的适应症。作为药物研发的重要一环，RWS是医院和医生、药企和CRO、保险公司三方的共同诉求。

市场竞争：国内药企等在新的市场环境中面临新的一轮洗牌，特别是中国的中药企业和仿制药企业竞争压力极大。与RCT的高投入和高风险不一样，RWR在销售中获取临床应用反馈数据，无需预先投入大笔研究经费。RWS帮助药企大规模开展产品上市后研究，验证有效性、安全性，拓展适应症、药物联用等方案，指导临床精准用药，对于药企在研发和营销上都有着极大的促进作用。3、真实世界研究第三方服务市场类型真实世界研究第三方服务市场是一个新兴的市场，目前仍处在行业探索阶段，核心的行业标准正在逐步建设。目前市场上提供RWS服务的企业主要有3种类型：互联网平台企业、传统临床CRO企业、药企自主开展。互联网平台企业主要包括全科RWS服务平台和专科RWS服务平台。前者的唯一代表是大专家.COM，门槛最高，能够服务于全学科产品。后者以肿瘤领域专科RWS服务平台为代表，包括美国Flatiron、中国的零氪科技等公司。传统临床CRO企业的主营业务是RCT的临床I-III期研究服务，现在也拓展到上市后研究（以临床样本2000例以内的IV期临床研究为主），代表企业包括泰格医药、康德弘翼（药明康德子公司）等。传统临床CRO企业的核心竞争力在于少数临床实验基地资源，无法调动海量医生和患者开展十万、百万以上级别的RWR研究。所以，上市后研究业务一般只占传统临床CRO业的很小一部分业务收入。药企也会选择自主开展RWS，设计开发数据采集分析系统，推动企业影响到的医生群体开展RWS。药企的核心竞争力在于其产品竞争力，无法自主建设和运营广泛的

医生网络体系，造成RWS成本过高、耗时过长、难以有效开展十万至百万以上大样本的研究。与第三方RWS服务平台相比，在成本、规模和独立性上都处于劣势。类同于CRO产业的发展，未来RWS市场的主流肯定会是第三方RWS服务平台。

五、真实世界研究案例1、

大数据公司（1）大专家.com大专家.COM于2014年由120位医学大家（其中75位院士45位大专家）共同发起，历经五年设计和打造了“医生云”系统，智能连接全学科院士专家和百万医生。在大专家.COM全国合作建设的百家Re医学教育基地的配合下，“医生云”系统可支持开展全学科的真实世界研究，助力中国从“仿制医药”到创新医药。目前，平台实名注册医生130余万，与全国3900多家公立医院进行整体签约合作。公司已成立院士专家工作站，几十位不同学科的院士（临床、药学、健康管理、大数据/人工智能）入站工作。大专家.COM目前正在研究的课题有204项，新发起的课题有5项：特制开菲尔（山西奥得康药业有限公司）、五参芪苓丸（广东三蓝药业股份有限公司）、次氯酸伤口液体敷料（山西明鼎医药科技有限公司）、薏蓼产品（江苏艾桐医疗科技有限公司）、葛兰香口服液（哈尔滨单普贸易有限公司），新的研究课题还在持续的增加。

（2）零氪科技零氪科技与全国近500家三甲医院合作，建立了真实世界研究数据库，并以此形成了覆盖国内广泛医院的数据网络和以肿瘤真实世界数据为驱动的患者招募体系，通过专业的执行团队完成实验设计、患者选择与招募、计划执行和项目总结等一些列环节，通过反馈机制快速，精准招募患者进行真实世界研究的数据收集和统计。

（3）思派网络思派网络从两个方向发出获取真实世界研究的数据。与医疗信息化厂家和医院合作，从EMR和HIS系统中获取脱敏后的数据。这类研究可以获得大量数据但数据的质量和方向难以保证。直接与医生合作，一起进行前瞻性的研究，抽取队列数据。这类研究的数据质量非常高，但数据量较小。思派将两种方式有机结合，重点关注医疗数据的质量和完整性，保证每个数据可追溯，使得数据具有科研和商业价值。思派投入大量的人力保证数据的质量，包括在约300家合作医院中派专人辅助医生录入电子病历，保证输入字段的正确性。同时，在线下建立的DTP专科药房会根据医生的要求追踪患者的院外随访数据，保证完整的数据收集过程。随着市场大趋势的发展，思派计划逐渐甄别扩大数据规模，拓展业务范围，将由机器录入病历的方式取代现有的人力为主的数据采集模式。

2、

eCRO公司（1）法迈生医学江苏法迈生医学科技有限公司是一家专注于临床研究服务、临床科研一体化建设和临床大数据研究的研究型公司，目前已在中国临床试验注册中心注册开展2项感染性疾病真实世界研究，同时宣布与翔宇药业开展蒲苓盆炎康颗粒10万例真实世界临床研究项目。

3、医药企业（1）诺华制药2017年11月12日，诺华制药公布了一项来自德国的真实世界研究数据。这项真实世界研究以非干预性、回顾性队列分析的方式研究了来自德国的1643名射血分数下降的心衰患者在接受Entresto®治疗的首个剂量方案后1年中的临床特征改变，最后对所有可用数据进行分析，数据支持了Entresto对于心衰症状、PARADIGM-HF研究及其他真实世界研究队列中患者生存质量的有益影响。

（2）中医药企业

如前文提到，RWS对某些药物，特别是先天研究不够充分、药品成分复杂难以建立像化药一样精准的质量标准的中成药、中药注射剂产品的研发有非常重要的辅助作用。国内很多中医药企业已经开始了RWS的尝试。2015年，贵州益佰制药开展了我国第一个10万例真实世界研究，其投入1亿元，通过3年研究，为中药注射剂艾迪注射液提供合理用药规范和指南，进一步提高药物临床安全用药水平。2016年，翔宇药业与法迈生医学合作，也开展了“蒲苓盆炎康颗粒10万例真实世界临床研究项目”，通过启动此项目，来阐明该药的使用人群特征和临床用药特点，同时揭示易患因素，易患人群和适宜人群识别特征，进一步提升安全用药水平和市场生命力。此外，黄药业的生脉注射液和步长制药的脑心通胶囊等均开展了RWS项目。

六、行业未来前景（1）真实世界研究获得国内第一梯队RWS公司的关注RWS指在覆盖更广泛临床患者的大样本量基础上，基于患者的真实病情、治疗意愿和经济条件非随机选择治疗措施，开展长期评价，并注重有意义的结局治疗狭义的研究，可被归类为对上市后药物的再研究，有助于药物警戒和发掘更多的适应症。而广义的真实世界研究泛指所有在非科研单位所做的研究，包含了临床试验I、II、III期、狭义的RWS和对患者在保险、医药账单、社交媒体等所有现实途径提供的数据的分析。目前国内领先的RWS公司，如思派网络，零氪科技等。（2）真实世界研究优势明显，将成为研究重点相比于传统随机对照试验，RWS的覆盖更广泛临床患者的大样本量，更贴近真实环境，结果更能够反映实际临床的应用情况，有助于对实现更真实的安全性、药物经济学、适应证评价。在研究的同时，产出高质量的医疗数据，从而增加了线下运营和医学服务的应用