ANCA相关性血管炎(AAV)-KDIGO肾小球肾炎诊治指南2020年更新

ANCA相关性血管炎（AAV）—KDIGO肾小球肾炎诊治指南2020年更新内容诊断21234预后治疗特殊情况32020年新指南形式的变化新指南包括“推荐”和“实践要点”的组合，以帮助临床医生更好地评估和实施工作组的指导“实践要点”是本版指南新增内容，其可以以表格的形式呈现，以使其更易于在临床实践中使用42020年新指南形式的变化实践要点没有进行系统回顾证据不充足证据不确凿（证据少于要求）替代选择不合逻辑对医生而言，该指导并不意味着一定要做缺乏充分证据的专家共识可能会考虑利弊，但不会进行明确讨论不需要明确讨论价值、偏好或资源等因素的考虑，尽管暗示这些因素已经考虑该指导作为表格/图表/算法可能更有用推荐进行了系统回顾证据充足证据表明该操作明显优于其他选择指导总是可行的共识声明有证据支持，并且有必要就利弊之间的平衡，价值和偏好进行明确讨论指南的应用需要对价值、偏好或资源进行明确的讨论指南以文本形式显示更有用，或者需要额外的解释52020年新指南形式的变化证据的建议的补充实践要点代表指南工作组的专家判断，但也可能只基于有限的证据与推荐不同的是，实践要点不根据推荐的强度或证据的质量进行评分临床医师应将实践要点视为专家指导，并在其认为合适的情况下使用它来指导治疗6诊断——实践要点对于临床表现符合小血管炎且血清MPO-ANCA或PR3-ANCA阳性患者，特别是快速进展的患者，不要因等待肾检或肾活检报告而延迟免疫抑制治疗；AAV患者应在有AAV管理经验的中心接受治疗；肾活检是AAV诊断的金标准，对疾病初诊、复发及移植肾复发诊断意义重大，并可评估肾脏预后；在GPA中，肾脏活检的诊断率可高达91.5％7肾血管炎疑似病例活检策略临床表现符合AAVPR3/MPO-ANCA阳性继发性血管炎可能性小有AAV治疗经验的中心和病情迅速进展启动治疗条件允许，开始治疗后尽快肾活检临床表现符合任何一种原发性小血管炎PR3/MPO-ANCA阴性无肾活检禁忌症肾活检治疗反应差KDIGOCLINICALPRACTICEGUIDELINEONGLOMERULARDISEASES.8预后——总体存活情况年龄、肾功能和/或诊断时的肾脏受累程度，是否接受及时的免疫抑制治疗是影响患者存活的重要因素；免疫抑制治疗是改善活动性血管炎患者预后的关键措施，即使患者为超过75岁的老年患者。9肾脏病理检查可预测肾衰竭的长期风险，并给与病理评分；即使肾脏病理损害严重，通过治疗有时也可以恢复，因此不应因为病理的不良发现而拒绝诱导治疗；血肌酐的稳定下降、肾外疾病的控制，炎症标志物（如CRP）恢复正常有助于评估病情及治疗反应，但无法完全排除肾脏病疾活动；如果治疗反应差，应考虑肾活检。预后——肾脏预后与治疗反应10血尿持续存在的意义尚不清楚，但诱导治疗血尿消失后再次出现可能提示肾脏病情复发，无血尿提示肾脏组织学活动不太可能；蛋白尿持续存在可反映疾病活动或先前炎症引起的慢性实质损害，其反映了肾脏长期预后的欠佳。预后——肾脏预后与治疗反应11实践要点：ANCA持续阳性、ANCA滴度升高和ANCA由阴性变为阳性对预测疾病未来复发的意义应持谨慎态度，不应用于指导治疗决策预后——复发12推荐：对于新发AAV，推荐糖皮质激素联合环磷酰胺或利妥昔单抗为初始治疗（1B）2012KDIG0指南：推荐建议环磷酰胺联合糖皮质激素作为初始治疗（1A）推荐在无严重疾病或环磷酰胺禁忌的患者中，建议利妥昔单抗联合糖皮质激素作为初始治疗的另一选择（1B）初始治疗——诱导缓解治疗（1）13基本原理CTX联合糖皮质激素作为经典的AAV诱导治疗方案已被许多RCTs所证明；两项RCT研究表明，使用利妥昔单抗进行的诱导缓解治疗与CTX相比效果相似，复发率（1-6个月）及严重副作用（如感染）也相似；仅在少数非严重疾病（无生命危险或无RPGN）的患者中，甲氨蝶呤（MTX）或MMF与激素联合可作为CTX替代治疗方案，但复发率高，尤其是对于PR3-ANCA阳性患者。14利妥昔单抗vsCTXRBJones,

JWCohenTervaert,THauser,etal.RituximabversuscyclophosphamideinANCA-associatedrenalvasculitis.NEnglJMed2010;363:211-220.15利妥昔单抗vsCTXRBJones,

JWCohenTervaert,THauser,etal.RituximabversuscyclophosphamideinANCA-associatedrenalvasculitis.NEnglJMed2010;363:211-220.12月时持续缓解率(rituximab76％，CTX82％)严重副作用事件(rituximab42％,CTX36％)18％患者死亡(6/33rituximab;2/11CTX)随访2年:复发率相似(rituximab21％，CTX18％）,感染、白细胞下降、贫血等副作用相似16RAVEstudyRBJones,

JWCohenTervaert,THauser,etal.RituximabversuscyclophosphamideinANCA-associatedrenalvasculitis.NEnglJMed2010;363:211-220.AAV诱导缓解期对比rituximab和口服CTX(N=197),两组均接受激素治疗rituximab:375mg/m2i.v.onceweeklyfor4weeks(n=99)CTX:2mg/kg/d(n=98)缓解率:63/99vs.52/98(6mths)rituximab治疗复发较CTX有效17Methotrexate（MTX）ArthritisRheum2005,52:2461-9.MTX是治疗早期全身性AAV的一种有效的诱导缓解药物;NORAMtrial，100例GPA（94％）,无危及生命器官受累（Scr<150μmol/L）;治疗方案：oralCTX（2mg/kg/d）ororalMTX（20-25mg/w）for12months;两组患者同时接受激素治疗;随访18个月,两组缓解率相似;MTX对病情重、肺累及者诱导缓解需时间长,疗程宜长于12个月;MTX不宜诱导重症AAV缓解。18Mycophenolatemofetil(MMF)方案:MMF2g/d+糖皮质激素A)32例复发、活动期的

结果:25/32(78%)缓解StassenPN,etal.AnnRheumDis2007,66:798-802B)17例MPA

结果:13/17(76%)缓解SilvaF,etal.ClinJAmSocNephrol2010;5:445-45319诊断AAV疾病评估诱导缓解无器官累及考虑MMF环磷酰胺+糖皮质激素利妥昔单抗+糖皮质激素致命的器官受累/危及生命肌酐>500μmol/L考虑血浆置换服用药物的基础上病情缓解维持换用硫唑嘌呤激素逐渐减量继续利妥昔单抗激素逐渐减量停用利妥昔单抗硫唑嘌呤逐渐减量停药后病情缓解KDIGOCLINICALPRACTICEGUIDELINEONGLOMERULARDISEASES.20实践要点：对于肾功能显著下降或急剧下降的患者（SCr>354μmol/L），支持利妥昔单抗联合糖皮质激素治疗的数据有限，优先考虑环磷酰胺联合糖皮质激素作为诱导治疗方案，也可考虑利妥昔单抗联合环磷酰胺治疗。初始治疗——诱导缓解治疗（2）21初始治疗——诱导缓解治疗（3）首选利妥昔单抗首选环磷酰胺儿童和青少年获取利妥昔单抗药物有困难需要考虑生育的绝经前女性和男性严重肾小球病变（诊断时SCr>354μmol/），可考虑环磷酰胺冲击治疗2次+利妥昔单抗身体虚弱的老年人减少糖皮质激素用量特别重要的患者疾病复发PR3-ANCA实践要点：选择利妥昔单抗还是环磷酰胺作为AAV诱导方案的相关考虑因素22初始治疗——诱导缓解治疗（3）PR3-ANCA阳性患者使用利妥昔单抗诱导6个月时缓解率更高PR3-ANCA阳性且复发患者使用利妥昔单抗诱导在6个月和12个月时均获得更高的缓解率UnizonyS,etal.Clinicaloutcomesoftreatmentofanti-neutrophilcytoplasmicantibody(ANCA)-associatedvasculitisbasedonANCAtype.AnnRheumDis2016;75:1166-1169.23初始治疗——诱导缓解治疗（4）静脉环磷酰胺口服环磷酰胺环磷酰胺累积剂量达到中等量费用问题患者白细胞降低输液不方便准备输液不存在依从性问题口服存在依从性问题实践要点：选择环磷酰胺给药途径的相关考虑因素24CTX不同给药途径的影响CTX口服和静脉使用诱导治疗缓解率相似，但静脉冲击使用总量更小，白细胞减少等副作用更少，但复发率更高252627初始治疗——诱导缓解治疗（5）实践要点：对透析依赖且无任何肾外疾病表现的患者，三个月后可停止免疫抑制治疗;对于需要透析或血清肌酐迅速升高的患者，以及弥漫性肺泡出血且有低氧血症的患者，可以考虑血浆置换;AAV合并抗GBM肾病重叠综合征患者可增加血浆置换治疗。28EUVAS-MEPEX研究对比血浆置换vs.MP冲击对于重症AKI(起病时需要透析)的疗效；137名AAV-AKI(Scr>500μmol/L)患者：

7次血浆置换(n=70)

MP冲击1g×3(n=67)两组均接受标准的pred+CTX治疗。JayneDR.GaskinG,RasmussenN.etal,Randomizedtrialofplasmaexchangeorhigh-dosagemethylprednisoloneasadjunctivetherapyforsevererenalvasculitis.JAmSocNephrol2007;18:2180-218829EUVAS-MEPEX研究治疗3个月时，MP冲击组33人（49％）,血浆置换组48人（69％）摆脱透析生存（95％CI

18-35％；P=0.02）；随访1年时，MP冲击组和血浆置换组43％和19％的患者进入ESRD（95％CI

6.1-41％）；病人生存和严重不良事件在两组相仿；结论：对于重症AKI者，血浆置换较MP冲击更有利于患者肾功能的恢复。JayneDR.GaskinG,RasmussenN.etal,Randomizedtrialofplasmaexchangeorhigh-dosagemethylprednisoloneasadjunctivetherapyforsevererenalvasculitis.JAmSocNephrol2007;18:2180-218830PEXIVAS研究WalshM,

MerkelPA,

JayneD.The

Effects

of

Plasma

Exchange

and

Reduced-Dose

Glucocorticoids

during

Remission-Induction

for

Treatment

of

Severe

ANCA-Associated

Vasculitis[abstract].ARTHRITISRHEUMATOLOGY

.2018;70.31实践要点：在PEXIVAS研究中，所有患者在第一周均以1mg/kg/天的剂量接受泼尼松/泼尼松龙的口服治疗，随后快速或缓慢减量，这可以使患者在治疗的前六个月的口服激素暴露量降低50％，与“标准”糖皮质激素逐渐减量方案相比一样有效并更安全。KDIGOCLINICALPRACTICEGUIDELINEONGLOMERULARDISEASES.初始治疗——诱导缓解治疗（6）32WalshM,

MerkelPA,

JayneD.The

Effects

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Plasma

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Reduced-Dose

Glucocorticoids

during

Remission-Induction

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Treatment

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Severe

ANCA-Associated

Vasculitis[abstract].ARTHRITISRHEUMATOLOGY

.2018;70.33实践要点：KDIGOCLINICALPRACTICEGUIDELINEONGLOMERULARDISEASES.初始治疗——诱导缓解治疗（7）口服环磷酰胺静脉环磷酰胺利妥昔单抗利妥昔单抗+i.v.环磷酰胺MMF2mg/kg/d，3个月，若病情活动，可继续用药，最多6个月15mg/kg/w，第0，2，4，7，10，13周给药（必要时，第16，19，21，24周给药）375mg/m2/w×4w，或第0和2周1g利妥昔单抗375mg/m2/w×4w

+环磷酰胺15mg/kg/w，第0和2周或利妥昔单抗；或利妥昔单抗1g，第0和2周+环磷酰胺500mg/2w×6w

2000mg/d，分次口服，治疗反应不佳，剂量可达3000mg/d按年龄剂量适当减少：60岁，1.5mg/kg/d70岁，1.0mg/kg/d对于GFR<30mL/min/1.73m2者，剂量减少0.5mg/kg/d按年龄剂量适当减少：60岁，12.5mg/kg/w70岁，10mg/kg/w对于GFR<30mL/min/1.73m2者，剂量减少2.5mg/kg/wAAV免疫抑制剂治疗推荐建议34CLEAR试验35维持治疗推荐：诱导缓解后，推荐利妥昔单抗或硫唑嘌呤联合低剂量糖皮质激素维持治疗（1C）2012年KDIGO指南：推荐口服硫唑嘌呤1-2mg/（kg·d）作为维持治疗（1B）建议对硫唑嘌呤过敏或者不耐受的患者，建议应用MMF（最大剂量2g/d），作为替代治疗（2C）36维持治疗HiemstraTF,WalshM,MahrA,et,al.Mycophenolatemofetilvsazathioprineforremissionmaintenanceinantineutrophilcytoplasmicantibody–associatedvasculitis:Arandomizedcontrolledtrial.JAMA2010;304:2381-2388.37维持治疗实践要点：应用环磷酰胺诱导缓解后，可采用硫唑嘌呤联合小剂量糖皮质激素或单用利妥昔单抗（无糖皮质激素）预防复发；应用利妥昔单抗诱导缓解后，多数患者应予以维持性免疫抑制治疗；硫唑嘌呤联合小剂量糖皮质激素维持治疗最佳疗程尚不清楚，应该在诱导缓解后18个月到4年之间；利妥昔单抗维持治疗最佳疗程尚不清楚，目前有研究评估了诱导缓解后维持治疗18个月的情况，常规使用口服糖皮质激素或口服免疫抑制剂联合利妥昔单抗维持治疗没有作用。38维持治疗实践要点应用甲氨蝶呤诱导治疗或对硫唑嘌呤和MMF不耐受的患者，考虑应用甲氨蝶呤维持治疗，但不适用于GFR<60ml/min/1.73m2的患者2012年KDIGO指南：建议：对硫唑嘌呤及MMF不耐受，且GFR不小于60ml/（min·1.73m2）的患者，建议甲氨蝶呤（起始剂量0.3mg/（kg·w），最大剂量25mg/w）维持治疗（1C）39维持治疗实践要点：选择利妥昔单抗或硫唑嘌呤作为AAV维持治疗需考虑的因素首选利妥昔单抗首选硫唑嘌呤血管炎复发基线lgG<300mg/dlPR3-ANCA血管炎乙型肝炎病毒暴露（HBsAg阳性）身体虚弱的老年患者利妥昔单抗可获得性有限减少糖皮质激素用量非常重要的患者硫唑嘌呤过敏者40维持治疗实践要点：考虑停止维持治疗时，应关注复发风险，应告知患者如重新出现症状，需要迅速关注基础因素确诊后因素治疗因素诊断为肉芽肿性多血管炎复发史CTX用量不足PR3-ANCA亚组诱导治疗结束时ANCA阳性停用免疫抑制剂血清肌酐水平低ANCA滴度升高停用糖皮质激素病变累及范围广耳、鼻、咽喉病变41AAV复发实践要点对于血管炎复发（危及生命或重要器官）的患者，按照第一条推荐要求重新诱导治疗，首选利妥昔单抗2012年KDIGO指南：推荐：对于ANCA血管炎严重复发（危及生命或重要器官）的患者，按照初始诱导重