代谢综合症在慢病管理中的重要意义

关于代谢综合症在慢病管理中的重要意义目录一、代谢综合征的定义二、代谢综合征的流行病学三、代谢综合征在慢病防治中的意义四、关注代谢综合征五、代谢综合征的防治第2页,共76页，2024年2月25日，星期天一、代谢综合征的定义第3页,共76页，2024年2月25日，星期天概念提出

代谢综合征(metabolicsyndrome，MS)表现为多种心血管病危险因素在同一个体聚集。

1923年Kylin首次将高血压、肥胖和痛风这组疾病定义为“x综合征”，在人们认识MS的过程中，其称谓曾有“富裕综合征”、“胰岛素抵抗综合征”、“代谢失调综合征”等。

真正成为研究热点是在1988年Reaven详细阐述了该综合征与胰岛素抵抗的致病机制，故又称Reaven综合征。1999年，世界卫生组织(WHO)推荐使用“代谢综合征”来命名，其组分主要包括糖耐量受损(糖尿病、糖耐量低减)、脂代谢紊乱、高血压、肥胖或中心性肥胖、微量白蛋白尿等代谢异常。

第4页,共76页，2024年2月25日，星期天3种MS定义的区别

迄今，WHO(1999年)、欧洲胰岛素抵抗研究组(EGIR，1999年)、美国国家胆固醇教育计划成人治疗组(NCEP·ATPⅢ，2001年)、美国临床内分泌医师协会(AACE，2003年)、国际糖尿病联盟(IDF，2005年)等组织分别提出过各自的MS定义，但国内外常用的是WHO和NCEP．ATPⅢ两种定义。我国中华医学会糖尿病学分会也提出了适合我国人群的专用Ms定义(CDS，2004)。3个定义相同之处为MS的主要临床结局为冠心病或心血管疾病，且在有糖尿病的患者中不排除MS的诊断。第5页,共76页，2024年2月25日，星期天表1代谢综合征的三个常用定义的比较

诊断条件：*糖代谢异常基础上其他4项中至少2项，#为任意5项中至少3项，△为任意4项中至少3项；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；BMI：体质指数，FPG：空腹血糖，2hPG：糖负荷2h后血糖值；ImmHg=0．133kPa第6页,共76页，2024年2月25日，星期天表中3个定义相同之处为代谢综合症都包括了糖尿病及其前期糖代谢紊乱、高血压及其前期血压边缘升高、血脂紊乱、肥胖及中心性肥胖，而以糖代谢异常为主要条件。近年来，MS对心血管疾病的危害性已引起人们越来越多的关注。在不同个体和群体中，MS的组分又表现出复杂多样性，具体到怎样的组合才是MS，迄今看法各异，目前广泛推荐使用的几个定义存在着一定的差异。由于定义的不同，导致Ms患病率的研究结果有较大差异。

供临床使用的代谢综合征全球定义——国际糖尿病联盟(IDF)的代谢综合征新定义——根据IDF新定义,必须具备以下条件才能将某一个体定义为患有代谢综合征:第7页,共76页，2024年2月25日，星期天代谢综合征全球共识第8页,共76页，2024年2月25日，星期天IDF新定义的意义代谢综合征及其每个组分的发病机制复杂且了解不多,认为中心性肥胖和胰岛素抵抗是重要的致病因素。中心性(腹型)肥胖,通过腰围即可确定,且与其他每个代谢综合征组分包括胰岛素抵抗独立相关,在此新定义中它是诊断代谢综合征的必需的危险因子。胰岛素抵抗在日常临床实践中难以测定,不作为必要条件。致动脉粥样变血脂异常包括TG升高和HDL2C降低,以及载脂蛋白B(ApoB)升高、小而密LDL及小HDL颗粒,所有这些因素都有独立致动脉粥样硬化作用,且常见于2型糖尿病和代谢综合征患者。低HDL2C和高TG常与胰岛素抵抗伴存,不管有无糖尿病,二者均为冠心病(CHD)危险因子。第9页,共76页，2024年2月25日，星期天二、代谢综合征的流行病学第10页,共76页，2024年2月25日，星期天

代谢综合征的患病率在不同人群依据不同的定义，其结果小同：(1)无论应用何种定义，白种人的患病率均高于亚洲人群，尤其是西班牙白种人。年龄为35—74岁的中国群体中，MS的标化患病率男性为9．8％，女性为17．8％(修正ATPIII定义)。(2)性别差异住各种族中情况不同，应用ATPllI定义，白种人一般男性高于女性，西班牙裔白种人、墨西哥裔白种人和黑人则是女性高于男性。中国的研究结果显示女性高于男性。(3)成人患病率均随着年龄的增加呈上升趋势。研究结果显示，≥50岁的白种人群中MS患病率达30％以上，≥6O岁的人群高达40％。从全球范围看，MS的流行及增长趋势不容乐观。在1988至1994年美国年龄在20岁及以上的群体中，MS标化患病率达24％(ATPⅢ定义)，在1999至2000年间MS患病率上升到27％。据估计，目前美国大约有4700万人患有代谢综合征。在If中国，根据NCEP-ATPIII定义约有6400万成人患有MS，根据最新的IDF定义则上升为7700万人。1．流行特点：第11页,共76页，2024年2月25日，星期天我国幅员辽阔，人口众多，城市化和工业化程度不一，MS患病情况较为复杂。总体来看，北方高于南力‘，城市高于农村，女性高于男件。贾伟平等报道在上海2个社区人群巾，年龄为2O一74岁的人群MS标化患病率分别是17．14％(WHO定义)和10．95％(ATPllI定义)。11省市队列研究结果显示，应用修正ATPllI定义的MS标化患病率为13．3％(35—64岁组)。患病率随年龄的增长而增加，45岁之前男性明显高于女性，45岁及以后女性明显高于男性。我国香港25—74岁的一般人群中，应用ATPllI定义及其修正定义的MS标化患病率分别是17．1％和21．9％L26J，明显高于内地。而在特殊人群，例如糖尿病患者或其高危人群中，无论应用何种定义，MS患病率更高。谭少珍等在2型糖尿病患者中发现，应用WHO、CDS及AYPllI定义所得到的患病率分别为61．4％、61．8％和48．2％，北京市东城区糖尿病高危人群中的MS患病率也分别达到22．4％、20．9％和14．6％，明显高于一般人群。我国正处于重要的社会转型期和经济的快速增长期，人们的生存环境和生活方式发生了变化，人口进一步老龄化，未来亟需加强防治MS及心血管等疾病。由于Ms的危险因素、发病机制和防治措施涉及多学科，在相关研究和防治实践中要加强跨学科的交流与合作。2．我国的流行情况：第12页,共76页，2024年2月25日，星期天三、代谢综合征在慢病防治中的意义第13页,共76页，2024年2月25日，星期天流行病学研究结果显示，作为危险因素的聚集体，MS与心血管病发病和死亡的增加相关，尤其在男性。

Isomaa等报道，在平均随访6．9年中，MS患者(WHO定义)冠心病和脑卒中的发病危险增加了2倍，全死因(18。0％，4，6％；P<0．001)和心血管疾病死亡率也明鼎升高(12．0％，2．2％；P<0．001)。Lakka等在缺皿性心脏病危险因素研究中，调整常见的心脑血管病危险因素后，对1209名42—6O岁基线调查时尤心血管病、癌症或糖尿病的芬兰男性进行11．4年的随访，结果显示MS患者心血管病死亡危险分别增加了3．2倍(美国国家甘日固醇教育计划成人治疗组定义，NCEPATPm)和2．9倍(修正WHO定义)。因此，研究制定有效筛查患有代谢综合征高危人群的检出定义就成为了首要问题。第14页,共76页，2024年2月25日，星期天四、关注代谢综合征第15页,共76页，2024年2月25日，星期天1．MS的表现及发病机制

1．1MS的核心——胰岛素抵抗从普通意义上讲，IR即胰岛素促进葡萄糖利用能力的下降。由于葡萄糖利用减少引起血糖水平升高，继而胰岛素代偿性增多．表现为高胰岛素血症，这是IR的直接表现。

目前测量IR水平的方法主要有：(1)高胰岛素钳夹试验；(2)间歇采样静脉葡萄糖耐量试验(SIGT)；(3)HOMA—IR测定，它的计算公式为：IR=胰岛素(mμ/m1)×葡萄糖mmol／L)±22．5；(4)口服葡萄糖耐量试验。其中高胰岛素钳夹试验是检测IR的金标准，但是由于操作繁琐，难以在临床上应用，所以目前应用最广泛的仍是MOMA—IR测定

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1．2MS引起的病理生理改变IR会引起一系列的不良后果．可对重要器官产生损害，胰腺也是IR受累的主要器官。为了代偿对胰岛素需求的增加．胰岛素分泌也相应增加。在这种应激状态下．存在糖尿病遗传易感因素的个体，其胰腺B细胞的凋亡速度就会加快．非常容易出现高血糖，从而发展成为临床糖尿病。IR同时启动了胰岛细胞上的一系列炎症反应。高糖毒性和脂毒性都会对B细胞造成明显的损害。胰岛中胰淀素沉积增多，进一步促进B细胞凋亡IR还会对全身造成影响。IR会启动一系列炎症反应，IR个体的炎症因子标记物，如C反应蛋白(CRP)和细胞因子白介素一6(1L-6)水平会明显升高。IR还会通过对内皮功能的损害，加速动脉粥样硬化的进程及凝血和纤溶状态的失衡，出现高凝状态。第17页,共76页，2024年2月25日，星期天1．3脂肪代谢和MS内脏脂肪堆积是MS的重要特征，也是导致IR的主要原因。目前认为，内脏脂肪含量受遗传因素的影响，亚裔人群就具有脂肪容易堆积在内脏的特点。在内脏脂肪堆积的个体中，首先受累的脏器是肝脏。过多的游离脂肪酸沉积在肝脏，即可导致脂肪肝，并可引起肝酶水平升高，甚至造成肝脏结构的改变。同样，脂肪在胰腺堆积后可造成B细胞功能障碍。脂肪在内脏的堆积还会引起VCDL—C升高和脂联素水平下降等一系列重要反应。第18页,共76页，2024年2月25日，星期天1．4MS与炎症绝大多数心梗可以用9种危险因素来预测，按照危险性排序依次为：吸烟、血脂异常(载脂蛋白B／载脂蛋白A一1比值异常)、高血压、糖尿病、腹型肥胖、紧张、每天水果和蔬菜摄人不足、每天缺少运动并酗酒。加拿大Jusuf教授指出，这9种危险因素总体可预测全球人群的90％以上心梗发病危险。对照MS的定义，已包含上述大多数的心梗危险因素。动脉硬化的炎症学说证据越来越多，美国Rewers调查了1207例2型糖尿病(T2DM)患者冠脉钙化(CAC)与脂联素和可溶性白介素一2受体(S1L一2R)之问的关系．发现脂联素水平低，MS异常表现多，s1L_2R明显增高(内源性免疫激活标志)，可预测CAC的进展，无论是否有T2DM．这种预测因素均独立于其它心血管危险因素。补体C水平与体质指数(BMI)、总胆固醇、甘油三酯(TG)、血糖水平、糖化血红蛋白(HbA)正相关，与高密度脂蛋白(HDL)水平负相关，过去有心梗病史的糖尿病患者c，水平亦较高。美国Ajjan发现，在C基因型中，含CSS纯合子的人c水平较高。这些炎症因素是MS的诱因，MS也可诱发炎症，加重这种异常代谢的循环。第19页,共76页，2024年2月25日，星期天1．5超重与肥胖是MS的主要病因中心性肥胖是IR的标志，在BMI相同的肥胖人群中内脏脂肪组织超标者比未超标者IR的严重性更为明显。MS与中心性肥胖的发病率有相当的一致性。在对青年人群的研究中，只有内脏脂肪组织的增多与MS几个主要危险因素呈线性关系。研究显示，腰臀比、BMI和空腹胰岛素水平可以很好地预测MS的发生，在校正空腹胰岛素水平后腰臀比、BMI仍是很好的预测指标。儿童时期和青春期的肥胖也预示着成年后MS的发生。监控孩子的体重，并予以关心帮助是防止成人MS发病的重要步骤。腹部脂肪更易于分解，是FFA的主要来源。FFA已被证明是IR和B细胞毒性的重要物质。内脏脂肪组织血管紧张素原的蛋白表达水平是皮下组织的2倍，且分泌量随肥胖程度的增加而增加，对血压产生影响。脂肪组织11β-羟类固醇脱氢酶(11HSDI)表达升高。糖皮质激素受体仅表达也升高，致使脂肪局部皮质醇增多，生物效应增加，出现IR、腹部内脏脂肪更增多、高脂血症和食欲旺盛。无论是儿童，还是成人，也无论是采用饮食、运动，还是药物和手术治疗，只要使体重稳定下降10％，均可使总胰岛素水平降低．胰岛素敏感性提高，MS的发生率将大大下降。在腰围、TG、HDL—C、血压和血糖等5个因素中，腰围是MS发生、发展的核心和关键因素。有人提出“甘油三酯腰”的概念，即当TG≥1．7mmo，且腰围I>90era，则未来发生MS的可能性将增加3O倍。可见，控制中心性肥胖是防治MS的根本。第20页,共76页，2024年2月25日，星期天

2.1MS和很多临床疾病密切相关．它和心血管、大血管病变的关系更是引人关注。MS是心血管疾病的一个重要危险因素。MS对心血管疾病的主要影响是加速动脉粥样硬化，MS个体的动脉粥样硬化程度显著高于正常个体。有人在一项研究中通过彩色多普勒超声检测动脉内膜中层厚度(IMT)来评估动脉粥样硬化程度。结果发现，MS个体颈动脉IMT比正常个体高15％。除了上述内皮功能异常、高凝状态和炎症因子水平升高以外．另一个加速动脉粥样硬化过程的重要指标是LDL-C颗粒和密度的大小。MS个体中．小而密的LDL—C水平更高，这是MS的血脂谱特征，而小而密的LDL-C正是导致动脉粥样硬化的主要血脂成分。2.MS的临床意义和严重后果第21页,共76页，2024年2月25日，星期天

2．2MS的严重后果

目前．MS已是很常见的临床综合征。在血糖正常的人群中．10％成年女性和15％成年男性有MS表现。42％空腹血糖受损(IFG)者为MS，64％糖耐量减低(IGT)者有MS，而78％～84％的T2DM为MS。目前已确认，MS是心血管疾病的最主要的危险因素．能使冠心病和中风的发病率增加3倍。一项研究随访了6．9年的MS患者．发现这些患者的死亡率高达12％，而非MS患者死亡率仅为2．2％。微量白蛋白尿是MS患者中预测心血管疾病死亡的最重要危险因素。MS患者中随各种代谢紊乱成分的增多心血管疾病发病的风险加大．T2DM的发病风险也加大。国外一项冠心病预防研究提示：基线空腹血糖>4．7mmolFL，TG的对数i>0．5log(inmolFL)，BMI~>25．65，白细胞计数的对数>0．251og．收缩压≥145mmHg．预示着T2DM发病的风险较大。儿童中肥胖中高胰岛素原血症也预示着IGT和T2DM发病。在167例伴有高胰岛素原血症的儿童肥胖人群中．IGT占24％．T2DM占4％，提示MS在儿童中也是一种重要的预测因素。IJDL_e升高是预测儿童后期发展为肥胖的标记。

MS患者的LDL-C变得小而密，致病性增强，发生心梗的风险加大．是大而疏的LDL-C的3．18倍。第22页,共76页，2024年2月25日，星期天五、代谢综合征的防治

第23页,共76页，2024年2月25日，星期天5．1早期干预有助于预防糖尿病和心血管疾病

防治MS的主要目标：对于MS个体目前提倡在还未出现B细胞功能异常的IR阶段．就要进行积极的干预治疗，从而预防个体进展为糖尿病和心血管病。对已有心血管病者则是预防心血管事件再发、病残及死亡率。策略上应针对两种人群：(1)针对有发生MS的高危人群(I>50岁以上者；有1项或2项MS组成成分但尚不符合诊断标准者：有心血管病、非酒精性脂肪肝，痛风、多囊卵巢综合征及各种类型脂肪萎缩症者；有肥胖、T2DM、高血压、血脂异常，尤其是多项组合或MS家族史者；有心血管病家族史者。)(2)针对MS者应针对每个个体的MS组成成分进行多环节联合治疗。各MS组成成分理想的治疗目标是：①体重降低5％以上；②血压<125／75mmHg：③LDL—C<2．6mmol／L、TG<I．7mmol／L、HDL—C>1．04mmol／L；④空腹血糖<6．1mmol／L、负荷后2h血糖<7．8mmol／L及糖化血红蛋白(HbAlc)<6．5％。第24页,共76页，2024年2月25日，星期天肥胖病。肥胖病是MS发病的源头，因此体重的控制极其重要。体重必须下降7％各种代谢紊乱的成分才能得到改善，并着重监测体脂尤其是内脏脂肪含量的变动情况。治疗中生活方式重塑是一线措施。饮食调整中除热量摄人限制外，要多食全谷类及食物纤维。应以不饱和脂肪酸代替食物中的饱和脂肪酸或反式脂肪酸．不应采用低脂高糖饮食。每周至少要进行30min／d，共5次步行以上的轻或中强度运动。如果生活重塑不能达到减体脂的目标．可在此基础上加用减体脂药物。IR是MS的重要发病机制。双胍类与格列酮类药物分别从不同机制增加组织胰岛素敏感性。【荟萃分析表明二甲双对伴多囊卵巢综合征的MS者有效，可降低空腹胰岛素水平、血压及LDL—C水平，但对体质指数(BMI)及WTR(腰臀比)影响不明显。格列酮类药物从药理机制上来说是MS的针对性治疗药物，可通过促进脂肪细胞分化减少脂肪外溢到非脂肪组织．降低血游离脂肪酸(rrA)及TG，提高HDL—C水平。虽然格列酮类药物对LDL-C水平没有影响，但可改变LDL的颗粒大小及成分，减少SdLDL水平。格列酮类药物还可通过调整脂肪细胞因子分泌而减少炎症及凝溶异常。】血脂紊乱、高血压及糖尿病。最近他汀类的辛伐他汀4s临床药物试验的亚组分析表明，应用其可使MS患者LDL—C水平降低37％，冠心病事件相对危险降低40％．其机制可能与降低LDL—C水平及对多种心血管发病机制包括对炎症反应的影响。VA一HIT试验应用贝特类吉非罗齐表明，5年期间HDL—C平均增加7．5％及TG降低24％，心及脑血管事件分别显著降低22％到31％，此对有MS患者尤其有效。有高血压及糖尿病的MS患者应按高血压及糖尿病防治指南来进行防治。选择降糖药时则应根据IR及p细胞功能缺陷程度及两者之间的关系来确定。低度炎症及凝溶异常。目前尚无直接针对纤维蛋白质及PAI一1增高的治疗药物．间接的措施是抗血小板治疗。对1O年内心血管病发生危险>1O％的人群来说，小剂量阿司匹林肠溶片的效益作用比值较高。无论在一级或二级心血管病预防中均表明小剂量阿肠片可减少心血管事件的发生率。第25页,共76页，2024年2月25日，星期天5．2．1PPARα/γ激动剂过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)包括α、γ和δ三种亚型。PPARa主要调节脂肪酸代谢，PPAR主要控制脂肪细胞分化。脂肪储存障碍导致脂肪会在非脂肪组织的异常沉积可能是形成MS的重要原因。Muraglitazar(BMS一2985851：是一种非噻唑烷二酮(TZD)结构的双PPARα/γ激动剂。严重糖尿病db／db小鼠模型应用本品10mg／kg／d和罗格列酮治疗2周后，空腹血糖分别下降51％和30％．糖耐量试验曲线下面积分别下降30％和20％。本品还降低TG和皮脂醇水平，且呈剂量依赖性；并使脂联素恢复正常。I期临床研究表明，与45mg吡格列酮相比，本品的降糖作用更强，患者24h平均血糖下降46mg／dl到100mg／dl，空腹血糖下降50mg／dl到75mg／dl。本品使空腹胰岛素和血压也明显下降．安全性与耐受性与吡格列酮相似。LY519818：本品为另一种非TZD结构，PPAR3,占优势的双PPARα/γ激动剂。151例T2DM患者随机接受安慰剂、本品1．2mg和罗格列酮8mg治疗12周。结果显示．与安慰剂组相比．本品和罗格列酮组患者HbAIc分别下降1．20％和0．79％，HDL—C分别升高1O％和4．1％：本品组空腹TG下降86．6mg／d1．罗格列酮组无变化；本品组体重无变化，罗格列酮组体重稍增加。这类药物很可能会成为今后MS治疗的重要药物。因为药物治疗MS应对血糖、HDL—C和TG产生影响，而对体重影响不大更是优点。苯扎非齐(bezafibrate)：以色列Tenen—baum教授在EASD2004年年会上报告了PPARet激动剂苯扎非齐心梗预防试验(BIP)的结果。BIP为一项随机、双盲、安慰剂对照研究，病人平均随访6．2年．人选者均为以前有心梗史或稳定型心绞痛史．TC不高。但部分存在高TG。在高TG组(TG≥200mg／d1)，本品使终点事件下降39．5％(P=0．02)；在MS组．本品明显降低心梗和心血管死亡的发生率。更为奇特的是。肥胖基线时血糖正常者新发糖尿病的危险下降41％。非肥胖的空腹血糖异常者的发病率下降30％，提示在MS长期随访中应用PPARa激动剂可以降低心血管事件和新发生的T2DM。

5．2MS的药物治疗第26页,共76页，2024年2月25日，星期天5.2．2选择性大麻素受体拮抗剂大麻素(cannabinoid)受体1(CB1)是饮食摄人和脂肪分布的重要调节因素．与能量代谢平衡显著相关。CB1(一／一)小鼠在标准饮食条件下．其体重与脂肪组织重量明显低于野生型小鼠，这可能与CB1(一／一)小鼠食欲受到抑制和瘦素敏感性的增加有关，并且CB1特异性拮抗剂SR141716具有舒张血管、降低血压和减轻临床不显性炎症的作用。这使选择性大麻素受体拮抗剂在治疗MS方面有着广阔的应用前景。选择性大麻素受体拮抗剂SR141716(rimohabant)10mg可明显使体重下降和减少脂肪积聚，改善胰岛素敏感性，使空腹血糖正常，改善脂质，增加脂联素水平。本品是第一个进人临床试验的选择性大麻素I型受体拮抗剂，其Ⅲ期临床研究入选13000例患者．共有500个中心参加，旨在进一步明确CB1受体拮抗剂对肥胖、MS、脂肪代谢紊乱、T2DM和吸烟成瘾的影响。ASD2004年年会发布了本品治疗1年的中期研究结果。研究将继续随访至2年。研究显示，经过1年治疗．与安慰剂相比，本品20mg使体重明显下降(8．6kg对3．6kg)，腰围明显减少(8．5cm对4．5cm)．HDL—C水平升高27％，TG下降10．6％．口服糖耐量试验显示胰岛素水平明显改善(11．01~u／ml下降至2．3tJ．u／m1)。肥胖者发生MS的比例由基线水平的42％下降至19．6％主要不良反应为恶心、腹泻和眩晕，但大多轻微而短暂。总之，开发新型大麻素受体拮抗剂已成为未来治疗肥胖和MS的方向。第27页,共76页，2024年2月25日，星期天5．2．3GLP一1类似物：胰高血糖素样肽一1(GLP一1)具有抑制食欲、降低体重、保护胰岛且量血糖依赖性刺激胰岛素分泌的作用。现已发现exenatide和I肽酰肽酶1VfDPP—IV)抑制剂均有GLP一1类似物的作用。Exenatide：本品是皮下注射的GLP一1类似物，在磺脲类药物失效的患者中．10mg本品每月2次皮下注射30个月后．HbA，较安慰剂组下降0．9％，41％的患者的HbA。低于7％。安慰剂组仅9％达标。MK一0431：本品是高度选择性DPP—IV抑制剂，口服本品后使内源性GLP一1升高。与安慰剂相比．25mg和200mgMK一0431使血糖曲线下面积分别下降22％和26％．GLP一1水平增加1．25倍和2倍，血浆胰岛素水平曲线下面积增加22％和22％，血胰高血糖素下降8％和14％。LAP237：本品是另一种口服DPP—IV抑制剂。其疗效与MK一0431相似。Livaglutide：本品是第三个开发中的DPP—IV抑制剂．其降糖、降体重作用明显。第28页,共76页，2024年2月25日，星期天5．2．4PTP一1B抑制剂蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP—lB)是胰岛素的信号传导和生物作用的主要负性调节者，可使胰岛素信号大量衰减。开发PTP一1B抑制剂现已成为治疗MS的重点。IDD3是PTP一1B口服抑制剂，db／db小鼠治疗模型显示，与吡格列酮相比，本品使血糖、胰岛素及体重明显下降，是一类很有发展前景的胰岛素增敏剂。第29页,共76页，2024年2月25日，星期天5．2．5β3肾上腺素能受体激动剂TAK677是一种口服β3肾上腺素能受体激动剂。有研究显示，其可明显改善外周组织和肝脏对胰岛素的敏感性，使HbAIC降低1．2％．血浆游离脂肪酸下降30％，体重下降3kg．是有效的MS治疗药物。第30页,共76页，2024年2月25日，星期天4．2．6马来酸罗格列酮、盐酸二甲双胍等：在T2DM早期阶段(FBG≤9mmol／L)及早使用罗格列酮，可保护胰岛功能；在中期(FBG9～12mmol／L)与二甲双胍和磺脲类药物联合治疗，可稳定血糖；在晚期(FBG≥12mmol／L)．与胰岛素联合治疗能更好地控制血糖。此外，罗格列酮在MS的治疗中，除了发挥降糖作用外．还可减少心血管危险的发生．因此在MS的早期．应用罗格列酮是非常必要的治疗方法。第31页,共76页，2024年2月25日，星期天第32页,共76页，2024年2月25日，星期天第33页,共76页，2024年2月25日，星期天第34页,共76页，2024年2月25日，星期天糖尿病：全球负担不断增长1AdaptedfromIDF.E-Atlas.Availableat:(accessed05.03.07).2DiabetesAtlas,thirdedition©InternationalDiabetesFederation,2006.国际糖尿病联盟(IDF):2

全球目前有2.46亿人患糖尿病预计到2025年糖尿病患者将达到3.8亿人1Prevalenceestimatesofdiabetesmillitus糖尿病的患病率估计Nodata<2%2-5%5-8%8-11%11-14%14-17%>17%第35页,共76页，2024年2月25日，星期天糖尿病视网膜病变引起成人失明1,2糖尿病肾病导致终末期肾病3,4心血管疾病卒中心血管死亡率和中风增加2-4倍5糖尿病神经病变导致非损伤性的下肢截肢7,8

10个糖尿病患者中有8人最终因心血管疾病而死亡62型糖尿病与严重并发症相关1UKProspectiveDiabetesStudyGroup.DiabetesRes1990;13:1–11.2FongDS,etal.

DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S99–S102.3TheHypertensioninDiabetesStudyGroup.JHypertens1993;11:309–317.4MolitchME,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S94–S98.5KannelWB,etal.AmHeartJ1990;120:672–676.GrayRP&YudkinJS.Cardiovasculardiseaseindiabetesmellitus.InTextbookofDiabetes2ndEdition,1997.BlackwellSciences.7King’sFund.Countingthecost.Therealimpactofnon-insulindependentdiabetes.London:BritishDiabeticAssociation,1996.

8MayfieldJA,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S78–S79.第36页,共76页，2024年2月25日，星期天糖尿病的负担第37页,共76页，2024年2月25日，星期天

中国冠心病住院患者的糖代谢异常

糖尿病检出率为52.9%

糖调节受损检出率为24.0%

总的糖代谢异常检出率为76.9%

单纯FPG检测的漏诊率:糖尿病80.5%,IGT:87.4%中华内分泌和代谢杂志.2006,22(1)7-10中国7大城市52所三级医院3513例住院冠心病患者调查全体3513例:过去确诊糖尿病1153例;入院后2次FPG确诊糖尿病97例;其余2263例中通过OGTT发现糖尿病609例;所有糖尿病患者为1859例.第38页,共76页，2024年2月25日，星期天为什麽会如此??第39页,共76页，2024年2月25日，星期天糖尿病是碳水化合物代谢紊乱性疾病!?糖尿病是碳水化合物代谢紊乱性疾病!主要表现为高血糖高血糖引起了大小血管并发症

（单独高血糖者

CVD危险仅轻度增加）第40页,共76页，2024年2月25日，星期天

糖尿病患者脂代谢异常的发生率

2型糖尿病

非糖尿病 P值 (n=359) (n=1064)LDL>3.4mmol/l 72.8% 84.4% <0.001

(>130mg/dl)HDL<0.9mmol/l

24.8% 11.7% <0.001

(<35mg/dl)TG>2.3mmol/l

29.2% 13.1% <0.001

(>200mg/dl)摘自MykkanenLetal.Atherosclerosis1991;88:153-161第41页,共76页，2024年2月25日，星期天2型糖尿病中的LDL致动脉粥样硬化性总体LDL胆固醇浓度与非糖尿病患者相似LDL颗粒具有高度异质性：LDL载脂蛋白B糖基化趋向于体积更小，分布更密集，即B型LDL.是引起CHD和动脉粥样硬化的重要危险因子更加的易氧化小而密LDL升高的人群通常还伴有高甘油三酯和低HDL第42页,共76页，2024年2月25日，星期天

糖尿病人是代谢综合征？

第43页,共76页，2024年2月25日，星期天2型糖尿病(NIDDM)的潜在危险GT/DM-2高胰岛素血症胰岛素抵抗脂代谢异常高血压凝血机制异常第44页,共76页，2024年2月25日，星期天糖代谢异常增加脑卒中危险代谢综合征？LDL_c？高血糖？第45页,共76页，2024年2月25日，星期天背景资料

三部委联合调查依据我国国情，决定将营养调查、肥胖、高血压及糖尿病作为一项国家级综合调查项目，即

“中国居民营养与健康状况调查”。在2002年进行首次调查并坚持今后每5年进行一次，以建立我国人群营养与健康状况的监测体系，定期提供能综合反映我国居民营养与健康状况的白皮书，更清楚地了解膳食营养与慢性疾病的关系，为国家制订发展计划及卫生政策、为疾病的预防与控制提供科学依据，同时实现资源及信息共享并与国际交流接轨。第46页,共76页，2024年2月25日，星期天抽样原则、方法和样本量保证全国样本代表性及抽样的可行性和科学性为原则。采用多阶段分层整群随机抽样的方法，按经济发展水平及类型将全国各县/区分成大城市、中小城市、一类农村、二类农村、三类农村、四类农村共6类地区。第一阶段利用系统抽样的方法在6类地区中抽取132个调查县/区，第二阶段在每个样本县/区中抽取3个乡镇/街道第三阶段随机整群抽样的方法从样本乡镇/街道中抽取2个村/居委会，第四阶段整群抽样法从样本村/居委会中抽取90户的调查家庭（其中膳食调查30户，非膳食调查60户）。根据营养调查、肥胖、高血压、糖尿病患病调查等内容对所需总体样本量进行了估计，决定以25万人作为询问调查及医学体检两项内容的样本数，膳食调查及实验室检测两项内容的样本数一致，并从25万人中抽取，样本数定为7.4万人。第47页,共76页，2024年2月25日，星期天本文报告人群43565人25~96岁脑卒中386例代谢综合征全部指标第48页,共76页，2024年2月25日，星期天不同年龄组伴有或不伴有高血糖（FPG>5.6mmol/l)者代谢综合征发生情况

第49页,共76页，2024年2月25日，星期天

伴有高血糖的代谢综合征人群

脑卒中发生率更高第50页,共76页，2024年2月25日，星期天糖尿病的本性凶残无比顽固不化原因何在

？？第51页,共76页，2024年2月25日，星期天020406080100–5–4–3–2–10123456诊断年数磺脲类饮食控制二甲双胍β-细胞功能(%)*胰岛素抵抗β细胞功能减退胰升糖素水平“升高”

肝糖产生/输出增加β细胞功能进行性衰竭2型糖尿病–病理生理概述第52页,共76页，2024年2月25日，星期天胰岛素抵抗低胰岛素分泌0102030405060转换百分率转变为2型糖尿病患者

83%存在胰岛素抵抗，70%存在胰岛素缺乏15.928.7541.5X

XXX胰岛素抵抗胰岛素敏感(n=195)HaffnerSM,etal.Circulation2000;101:975–980.第53页,共76页，2024年2月25日，星期天血糖控制与CVD事件和死亡第54页,共76页，2024年2月25日，星期天早期代谢控制可以改变

糖尿病的自然进程并产生持久获益86.06.57.07.58.08.59.001234567910试验期（5年）试验后的随访期HbA1c(%)0.20.400.6强化治疗并发症进展的累积发病率1WritingTeamforDCCT.JAMA2002;287:2563-2569.2UKPDS.Diabetes1995;44:1249-1258.常规治疗强化治疗第55页,共76页，2024年2月25日，星期天达到的治疗目标糖化血红蛋白<6.5%胆固醇<4.5mmol/l甘油三酯<1.7mmol/l收缩压<130mmHg舒张压<80mmHg8年后达到治疗目标的患者%p=0.06p<0.0001p=0.19p=0.001p=0.21Steno-2研究强化组常规组强化组常规组强化组常规组强化组常规组强化组常规组第56页,共76页，2024年2月25日，星期天Steno-2

初级终点:所有心血管疾病心血管死亡非致死性心梗冠脉搭桥非致死性中风血管重建截肢

8年后的终点事件第57页,共76页，2024年2月25日，星期天CompositeEndpointofDeathfromCVCauses,NonfatalMI,CABG,PCI,NonfatalStroke,Amputation,orSurgeryforPAD:STENO-2PrimaryCompositeEndpoint(%)MonthsofFollow-upGædePetal.NEnglJMed2003;348:383-393.02448609636847212Conventional

TherapyIntensive

TherapyP=0.007Hazardratio=0.47(95%CI,0.24–0.73)Copyright©2003MassachusettsMedicalSociety.Allrightsreserved.第58页,共76页，2024年2月25日，星期天Steno-2后续试验:任何CVD危险的患者人数传统强化80807072606546613856295025471431Yearsoffollow-up随访期间出现主要CVD事件的患者百分率HR=0.41(0.25-0.67),P=0.0003第59页,共76页，2024年2月25日，星期天危险的患者数传统强化Steno-2后续研究:死亡率8080807877756972636551624357HR=0.54(0.32-0.89),P=0.0153039Yearsoffollow-up患者的死亡率(%)第60页,共76页，2024年2月25日，星期天Steno-2:主要临床结果干预4年后微血管病变相对危险下降50%，而且在以后的随访中保持。

干预8年后主要心血管事件相对危险下降50