产前筛查与产前诊断

关于产前筛查与产前诊断一、产前筛查1.1什么是产前筛查：即通过简便、经济和较少创伤的检测方法，从孕妇群体中发现某些怀疑有先天畸形和遗传性疾病胎儿的高危孕妇，以便进一步明确诊断。其中对母血清中的特异性标志物进行筛查的方法，称为母血清产前筛查(MaternalSerumScreeningMSS)。通过该项检测可以筛查出21三体、18三体、13三体和神经管畸形儿，由于主要筛查21三体(唐氏综合征)，又称唐氏综合征筛查，简称唐氏筛查。第2页,共37页，2024年2月25日，星期天1.2唐氏筛查的起源及发展八十年代初，英国科学家首次发现一直用来筛查NTD的AFP也可以用来筛DS。NTD时，AFP增高，DS时AFP数值比正常偏低约25%1987年Begart发现母血清中的hCG的变化与DS的发生有关1988年，Wald等首次提出AFP、hCG、uE3三联的筛查有助于阳性病例的检出第3页,共37页，2024年2月25日，星期天1993年，在世界各地广泛临床验证的基础上，美国遗传协会正式向全美医生推荐使用AFP、hCG作为唐氏综合征的产前筛查指标。尽管筛查方法准确性还只能达到65％－70％，但已被欧美国家肯定和广泛采纳，有将近70％－80％的孕妇接受产前母血筛查。我国开展神经管缺损筛查已经十年，唐氏筛查始于1997年，目前已有部分省市开展了此项目的检测，虽然尚未大规模推广，但已取得了显著效果，主要针对孕中期14-20周的孕妇。第4页,共37页，2024年2月25日，星期天1.3产前筛查的意义唐氏患儿具有严重的智力障碍，先天愚型，伸舌样痴呆，生活不能自理，并伴有复杂的心血管疾病，需要家人的长期照顾，会给家庭造成极大的精神及经济负担.所以要进行唐氏筛查；通过经济、简便和几乎无创伤得检测方法从孕妇中发现有某些先天缺陷胎儿的高危孕妇，以便进一步明确诊断；最大限度的减少异常胎儿的出生率。第5页,共37页，2024年2月25日，星期天1.4产前筛查流程1、与产前筛查技术相关的产前咨询2、母血清标志物生化免疫筛查3、胎儿体表及重要脏器的超声筛查4、以及预防先天性缺陷和遗传性疾病的健康教育5、产前筛查孕妇妊娠结局的追踪随访。第6页,共37页，2024年2月25日，星期天妊娠15-20周时抽血5mL测定AFP，HCG，uE3将孕妇的基本资料填写在申请单上OSB危险度>1:1152电脑算出唐氏症的合并危险度怀疑NTD做胎儿超声波检查唐氏症儿筛查流程图待续第7页,共37页，2024年2月25日，星期天唐氏症危险度>1/270唐氏症危险度<1/270以超声波确认孕周发阴性报告并追踪妊娠结果及由新生儿科医师来确认婴儿是否正常不符合符合发阳性报告并建议孕妇羊水穿刺，细胞染色体检查修订周数重新计算，若周数不足15周则待15周时再行检测母血重新计算正常异常追踪妊娠结果由新生儿科医师来确认婴儿是否正常遗传咨询及进一步处理第8页,共37页，2024年2月25日，星期天1.5产前筛查的优点非侵入性检测不需羊水穿刺简便可行对35岁以上的孕妇提供信心对35岁以下的孕妇进行危险预测增加患者的选择第9页,共37页，2024年2月25日，星期天1.6什么样的人需要进行产前筛查唐氏综合症是一种偶发性疾病，每一个孕妈妈都有可能生出唐氏宝宝。唐氏筛查不是孕期必做检查之一，孕妈妈可自愿决定做和不做。但是以下7种孕妈妈建议做：1年龄小于35岁。2曾生过异常孩子。3有不明原因的胎停育。4妊娠期间阴道出血。5妊娠早期有服药史，又不知道这个药到底有没有影响。6妊娠早期，接触过有害物质。7家族有出生缺陷史，第一次怀孕就该做唐氏筛查。第10页,共37页，2024年2月25日，星期天2.1母血清中产前筛查的标志物甲胎蛋白（AFP）：AFP是胎儿血清中最常见的球蛋白，其结构和功能类似于白蛋白。早孕期由卵黄囊产生，晚孕期由胎儿肝脏大量产生。胎儿上皮完整时，少量的AFP从胎儿泌尿道排入羊水中。正常孕妇血中的AFP会随着胎儿的发育而逐步增高。唐氏症儿由于肝脏发育不全，AFP合成减少，所以母血中含量相应减少。大约在孕28～32周时达到相对稳定期。当胎儿出现开放性神经管缺陷或腹壁缺陷时，羊水和母体血清中的AFP显著升高。第11页,共37页，2024年2月25日，星期天与AFP增高相关胎儿畸形开放性神经管畸形、无脑儿、腹裂、先天性肾病、泌尿道梗阻、消化道闭锁或梗阻、畸胎瘤、水囊状淋巴管瘤、羊膜带综合征、胎儿染色体异常、胎儿皮肤病AFP异常升高的其它情况：

1).孕周错误；

2).多胎妊娠；死胎

3).母亲异常：肝脏肿瘤、卵巢畸胎瘤、急性病毒性肝炎血型不合（Rh）、系统性红斑狼仓

4).胎盘异常:胎盘脐带血管瘤、胎盘血池、胎盘后出血第12页,共37页，2024年2月25日，星期天Free-β-hCG(游离-β亚基-促绒毛膜性腺激素)hCG是由α和β二聚体的糖蛋白组成。α亚单位为与LH、FSH、TSH的α亚单位氨基酸序列几乎完全相同。β亚单位是hCG所特异的。完整的hCG全部是由胎盘绒毛膜的合体滋养层产生。在妊娠的前8周增加很快，以维持妊娠。在大约8周以后，hCG逐渐下降，直到大约20周达到相对稳定。孕妇血清中的hCG主要以完整形式存在，游离β-hCG占总hCG的1%～8%。第13页,共37页，2024年2月25日，星期天雌三醇（uE3）:雌三醇是由经胎儿肾上腺和肝脏最后由胎盘合成的一种甾体类激素。它以游离形式直接由胎盘分泌进入母体循环。在母体肝脏内很快地以硫酸盐和葡萄糖苷酸雌三醇的形式代谢。母体血清中uE3水平随着孕周的增长而增加。唐氏综合征胎儿的母体血清uE3偏低，推测可能与胎儿生长迟缓有关。第14页,共37页，2024年2月25日，星期天妊娠相关血浆蛋白A（PAPP-A）：是由四个相同的亚单位组成的四聚体，来源于胎盘滋养层细胞。在早孕期时孕妇血中即可测得，血浆浓度随妊娠的进行而上升，足月时达高峰，产后2-3天在母血浓度即将至最低。具有免疫抑制、保护胎儿免遭排斥的作用。当自然流产、异位妊娠、胎儿生长迟缓(IUGR)、胎死宫内时，母血PAPP-A呈低值，与胎盘功能不足使其合成减少有关。在早孕期期间(8-14周)低水平PAPP-A是筛查唐氏综合征的较好指标，单独检测阳性检出率可达66%，假阳性率为5%，现已被用作为孕早期筛查血清标记物首选。双胎妊娠母血PAPP-A明显升高，有助于早期诊断。第15页,共37页，2024年2月25日，星期天抑制素-A(InH-A)抑制素是由胎盘合体滋养层分泌的一种异二聚体的糖蛋白。β-亚单位与一个βA-亚单位组成抑制素-A；与βB-亚单位组成抑制素-B。早孕时母体血清中不能检出抑制素-B，抑制素-A可能与胎儿及胎盘的发育有关，在孕10-12周时增加并达到高峰，15-20周保持恒定，到妊娠晚期是再一次升高，足月时达最高水平。胎儿患唐氏综合征时抑制素-A则升高。

第16页,共37页，2024年2月25日，星期天胎儿颈后透明带厚度(nuchaltranslucency,NT)： 胎儿头臀长度以及颈椎部位皮肤与颈椎软组织间的最大透亮厚度，为NT。探测时切勿将羊膜误作为胎儿皮肤。孕10-14周时胎儿NT增加(≥6mm)与胎儿三体风险率增加呈正相关。很多研究证明NT是唐氏综合征筛查的孕早期标记。在中孕及晚孕期，胎儿颈部水囊状淋巴管瘤或颈部水肿与染色体异常有密切关系。Cullen等报道了145例颈部水肿胎儿中有52例(36%)有染色体异常，其中三体综合征占43例。而44例水囊状淋巴管瘤中33例(75%)有染色体异常。第17页,共37页，2024年2月25日，星期天FetalNuchalTranslucency

胎儿颈透明度NuchaltranslucencyplacentaAmnioticsac一般在10~13周用超声波进行测定第18页,共37页，2024年2月25日，星期天母血清三联指标在胎儿各类缺陷中的浓度状况

hCG uE3AFP神经管开放 正常 正常 高无脑缺陷 低 低 高Trisomy21 高 低 低Trisomy18 低 低 低 第19页,共37页，2024年2月25日，星期天2.2母亲状态对筛查的影响母亲年龄-第一风险因素 一般人群出生时的母亲年龄平均为28.2岁，先天愚型患儿的母龄平均为34.4岁。因为产妇年龄过大，卵细胞可发生变化，人体包括卵巢所承受的各种有害物质和各种射线的影响也就越多，这些因素都会使遗传物质发生突变的机会增多，染色体在细胞分裂过程中发生不分离现象。孕妇年龄与先天愚型的发生率有下列关系：20岁25岁30岁35岁38岁40岁42岁45岁1/14001/11001/10001/3501/1751/1001/651/25第20页,共37页，2024年2月25日，星期天唐氏综合征的风险率与

孕妇年龄的关系第21页,共37页，2024年2月25日，星期天母亲年龄对筛查的影响1.母亲年龄[-16.2395+(0.286×MA)]P=0.000627+e

年龄特异性危险度=1：[(1-P)/P]其中：MA：EDD孕龄P：危险度计算因子第22页,共37页，2024年2月25日，星期天妊娠周龄-关键指标末次月经时间(LMP)超声波检查胎儿双顶骨间径(BPD)当两种方法计算误差超过10天的，则以BPD为准；不足10天的两法皆可母亲体重–体重增加，AFP值下降其他，如：糖尿病，多胞胎和双胞胎人种间的差异等第23页,共37页，2024年2月25日，星期天胎儿头顶径(BPD)大小与怀孕周数对照表第24页,共37页，2024年2月25日，星期天母亲体重对筛查的影响3.母亲体重[0.2658-(0.00188×lbs)]F=10

MoM(校正后)=MoM(校正前)/F其中：F：AFP体重校正因子1kg=2.20lbs第25页,共37页，2024年2月25日，星期天第26页,共37页，2024年2月25日，星期天2.3血清指标的检测方法

时间分辨免疫荧光法化学发光法ELISA法金标法第27页,共37页，2024年2月25日，星期天2.4筛查模式及检出率2.4.1早孕期（9--13+6周）： 年龄+PAPP-ADR5=67% 年龄+PAPP-A+Free-β-hCG DR5=74%2.4.2孕中期（14--20+6周）： 二联：AFP+β-hCG DR5=71% AFP+hCG DR5=66% 三联：AFP+β-hCG+uE3 DR5=77% AFP+hCG+uE3 DR5=74% AFP+β-hCG+InH-A/NTDR5=85%第28页,共37页，2024年2月25日，星期天四联：AFP+β-hCG+uE3+InH-A/NT DR5=83% AFP+hCG+uE3+InH-A/NT DR5=81%2.4.3序贯筛查（集合筛查、整合筛查）：孕早期检测：PAPP-A 孕中期检测：AFP+β-hCGDR5=85%孕早期检测：PAPP-A 孕中期检测：AFP+β-hCG+uE3+InH-A/NT DR5=90%第29页,共37页，2024年2月25日，星期天3.1计算风险值筛查前应让孕妇及家属知情同意，讲明检出率和假阳性率的意义以及可能羊水穿刺的风险。一般将风险率<1/270为低危人群，不需进一步检查，但有20-30%的漏诊率。风险率>1/270为高危人群，应提供遗传咨询，建议行产前诊断，作染色体检查。因各种原因错过羊水穿刺时机者，可以考虑脐带穿刺。将测得的数据及孕妇孕周、体重、年龄等相关数据输入电脑，利用相关软件（TCSoft）计算孕妇怀唐氏综合征、18三体、NTD等的风险值。第30页,共37页，2024年2月25日，星期天唐氏综合征筛查的常用术语中位数倍数（MoM）:由于各个实验室报告的数值不同，所以，所有实验室均以正常人群中位数的倍数(multipleoftheunaffectedpopulationmedian,MoM)作为检验结果的标准。由于产前筛查标志物的水平随孕周的增加会有很大的变化，因此必须转化为MoM，使其标准化，便于临床判断。 MoM=检出率(detectablerate,DR)=假阳性率(FPR)=实际测定值该孕周正常妊娠人群测定中位数值产前筛查为高危的唐氏妊娠人数所有唐氏妊娠人数×100%经过产前筛查被识别为高危的正常妊娠人数所有参与筛查的正常妊娠人数×100%第31页,共37页，2024年2月25日，星期天假阴性率（falsenegativerate，FNR）FNR=筛查截断值(cutoff) 1/270--1/250经过产前筛查未被识别为高危的唐氏妊娠人数所有参与筛查的正常妊娠人数×100%第32页,共37页，2024年2月25日，星期天多指标联合筛查的临床应用在临床单项指标筛查应用过程中，大都存在着检出率低、假阳性率高等问题。联合筛查可以弥补这些缺陷。包括血清学指标、准确的超声检查以及详细的孕妇信息(年龄、体重、孕周、胎儿数目、标本采集时间等)，通过标准化数学统计软件，计算出筛查风险值，从而提高检出率，降低假阳性率。分为孕早期筛查(10-13周)和孕中期筛查(14-20周)，早期遗漏筛查者、早期筛查可疑者或阳性者，需要在中期妊娠继续筛查。第33页,共37页，2024年2月25日，星期天二、产前诊断产前诊断（prenataldiagnosis）是指在出生前对胚胎或胎儿的发育状态、是否患有疾病等方面进行检测诊断。从而掌握先机，对可治性疾病，选择适当时机进行宫内治疗；对于不可治疗性疾病，能够做到知情选择。对象：基于2010年我国卫生部推出的《胎儿染色体异常的细胞遗传学产前诊断技术标准》，仅就细胞遗传学而言，