胶囊剂基本工艺验证风险评估分析报告

胶囊剂工艺验证风险评定汇报文件编码：STP/ZL/FX/007/00胶囊剂工艺验证风险评定1概述依据《药品生产质量管理规范》（修订）第一百三十八条要求：“企业应该确定需要进行确实定或验证工作，以证实相关操作关键要素能够得到有效控制。确定或验证范围和程度应该经过风险评定来确定”，而工艺验证风险评定方法最常见是国际制药工业协会（ISPE）公布ISPE基准指南:《基于风险评定药品生产》。1.1工艺验证风险评定目标1.1.1经过风险评定以确定出关键质量属性和关键工艺参数，因为它们将作为对需要被验证系统评价基础。1.1.2验证结束后，评定风险确定后续行动方案，以控制风险，降低风险。1.1.3经过验证后培训分享已知风险。1.2评定小组组员和职责表1评定小组组员和职责表姓名部门职务关键职责要求总经理办验证委员会主任提供质量风险管理所需资源；审核同意系统影响性评定汇报。质量部部长对风险评定过程实施管理；组织实施质量风险管理活动；编制对应质量风险管理汇报。生产部部长参与风险评定及确定和验证工作中药提取车间主任参与风险评定及确定和验证工作固体制剂车间主任参与风险评定及确定和验证工作工程部设备主管参与风险评定及确定和验证工作质量部QC主任参与风险评定及确定和验证工作质量部QA人员参与风险评定及确定和验证工作1.3评定依据1.3.1《药品生产质量管理规范》（修订）及附录（原料药）；1.3.2《基于风险评定药品生产》（国际制药工业协会（ISPE）公布）；1.3.3《确定和验证风险评定管理规程》。2工艺验证风险评定方法2.1工艺步骤图2.1.1中药提取和浓缩等生产工艺步骤图溶剂中药饮片溶剂中药饮片配料配料提取提取过滤过滤浓缩浓缩精制精制D级洁净区D级洁净区浓缩浓缩收挥发油收膏收挥发油收膏减压干燥减压干燥粉碎过筛粉碎过筛处理处理质量检验质量检验NOYES冷库冷库或净料库2.1.2胶囊剂生产工艺步骤图原辅料原辅料称量、配料称量、配料其它辅料其它辅料混合粘合剂或粘合剂或湿润剂制软材制软材制粒制粒干燥干燥D级D级洁净区整粒整粒 总混总混胶囊填充胶囊填充内包装材料铝塑包装内包装材料铝塑包装外包装材料外包装材料外包装外包装入库入库2.2确定关键质量属性（CQA）2.2.1工艺验证目标，在于证实一个具体工艺在以连续耐用方法运转时仍然是有效，而且生产物料满足预定规格和质量属性。2.2.2即使某一属性和患者安全性或产品有效性之间还未最终建立一个直接科学关系，不过基于对药学普遍认识，该属性应被认为是关键质量属性。2.2.3关键质量属性判定关键质量属性判定结果见下表所表示。表2关键质量属性评定表序号工艺过程操作单元产品名称质量属性影响分析关键/非关键1制水纯化水制备纯化水电导率有一定影响非关键2中药饮片粗碎粗碎粗粉粒度影响提取效果，或依据工艺要求关键/非关键3提取煎煮煎煮液性状产品失效关键4回流回流液性状产品失效关键5渗漉渗漉液性状产品失效关键6水蒸气蒸馏蒸馏液性状产品失效关键7减压浓缩浓缩浓缩液/浸膏性状产品失效关键8相对密度产品成份百分比错误或无影响关键/非关键9收膏浓缩液/浸膏微生物程度产品失效关键10水提醇沉（精制）醇沉上清液性状无影响非关键11乙醇回收，浓缩浸膏性状产品失效关键12相对密度产品成份百分比错误或无影响关键/非关键13收膏浸膏微生物程度产品失效关键14醇提水沉（精制）水沉上清液性状无影响非关键15浓缩浸膏性状产品失效关键16相对密度产品成份百分比错误或无影响关键/非关键17收膏浸膏微生物限度产品失效关键表2关键质量属性评定表（续前表）序号工艺过程操作单元产品名称质量属性影响分析关键/非关键18减压干燥浸膏干燥干膏性状产品失效关键19水分对产品质量有一定影响关键/非关键20粉碎过筛灭菌粉粉碎过筛细粉粒度影响产品质量关键21干膏粉碎过筛细粉粒度对产品质量有一定影响关键/非关键22制粒胶囊剂制粒干燥颗粒水分产品失效关键23粒度对产品质量有一定影响关键/非关键24总混固体制剂总混总混颗粒或药粉颗粒或药粉均匀度产品失效关键25胶囊填充胶囊填充填充胶囊装量差异产品失效关键26崩解时限产品失效关键27铝塑包装铝塑包装铝塑包装产品密封性产品失效关键28外观对产品质量有一定影响关键/非关键29外包装外包装成品包装质量不影响产品安全性或有效性非关键2.3确定关键工艺参数2.3.1在对“关键工艺参数”进行判别之前，有必需将整个工艺分解成不一样多个定义工艺步骤。这么做目标是，能够经过检测每个工艺步骤结果，分别评定每个关键参数对产品质量和收率影响。2.3.2关键工艺参数确实定关键工艺参数判定遵照失效模式和影响分析（FMEA）技术，它包含以下几点：2.3.2.1风险识别：识别可能影响产品质量风险。2.3.2.2风险判定：包含评定先前识别风险后果，是基于对危害发生可能性/频率和危害程度这两方面考虑而得出综合结论，评定结果需被量化。2.3.2.3风险评价：风险评价是指依据预先确定风险标准对已经识别并分析风险进行评价，即经过评价风险严重性、可能性从而确定风险等级。2.3.2.3.1严重程度（S）：测定风险潜在后果，对失败可能对产品质量影响进行描述。严重程度分为5个等级，以下：表3严重程度5分制严重程度（S）描述得分毁灭性此风险对工艺安全及其反复性或对产品质量有毁灭性影响。5严重此风险对工艺安全及其反复性或对产品质量有严重影响。4中等此风险对工艺安全及其反复性或对产品质量有中等影响。3微小此风险对工艺安全及其反复性或对产品质量有微小影响。2可忽略此风险对工艺安全及其反复性或对产品质量影响可忽略。12.3.2.3.2可能性程度（P）：测定风险产生可能性。为建立统一基线，建立以下等级：表4可能性程度5分制可能性（P）描述得分常常发生几乎每次全部可能发生5很可能发生发生频率为每十二个月一次4可能发生发生频率为每五年一次3不太可能发生发生频率为每十年一次2稀少发生频率小于每十年一次12.3.2.3.4风险指示值计算及风险评定2.3.2.3.4.1风险指示值（RPN）=严重性（S）×可能性(P)2.3.2.3.4.2失效模式和影响分析矩阵表5失效模式和影响分析矩阵风险水平行动风险指示值高风险此为不可接收风险。对于工艺参数而言，此为关键工艺参数，需要被着重关注，由此而产生关键质量属性（CQA）则需要进行扩大取样和监测。风险指示值>9中等风险此风险要求采取控制方法，对于工艺参数而言，此为关键工艺参数，中等可能影响到产品质量和安全性时，也应在工艺验证方案中进行确定。9≥风险指示值＜5低风险此风险水平为可接收，对于工艺参数而言，此为非关键工艺参数，仅需进行监视即可。风险指示值≤52.3.3工艺参数（PP）关键性风险评定及风险控制应用失效模式和影响分析（FMEA）技术对附表中工艺参数进行风险评定，确定关键工艺参数。具体结果见表6。表6工艺参数关键性风险评定及风险控制表编号工艺过程操作单元风险评定风险控制CQAPP潜在失效模式可能影响效应SPRPN风险水平CPP?控制方法SPRPN剩下风险等级1粗碎粗碎粒度筛网目数粉碎机筛网选择不妥339中No1、增加自控。2、工艺验证。313可接收2提取煎煮性状溶剂加入量溶剂加入量不准煎煮液量存在偏差，产品成份百分比错误4416高Yes1、增加自控。2、工艺验证。414可接收3蒸汽压力蒸汽压力控制不妥有效成份不能被有效提出4312高Yes414可接收4煎煮时间煎煮时间控制不妥有效成份不能被有效提出4312高Yes414可接收5煎煮次数煎煮次数和工艺不符产品成份百分比错误5210高Yes515可接收6回流性状溶剂加入量溶剂加入量不准回流液量存在偏差，产品成份百分比错误4416高Yes1、增加自控。2、工艺验证。414可接收7回流温度回流温度不符合工艺要求有效成份不能被有效提出4312高Yes414可接收8回流速度回流速度过快1、溶剂流失；2、回流效果不佳。4312高Yes414可接收9回流时间回流时间控制不妥有效成份不能被有效提出4312高Yes414可接收10回流次数回流次数和工艺不符产品成份百分比错误5210高Yes515可接收11水蒸汽蒸馏性状蒸汽压力蒸馏蒸汽压力控制不妥不能有效蒸馏出需用挥发油，产品成份百分比错误3412高Yes1、增加自控。2、工艺验证。313可接收12蒸馏时间蒸馏时间控制不妥搜集挥发油量存在差异，产品成份百分比错误4312高Yes414可接收13挥发油量提取挥发油量达不到工艺要求产品成份百分比错误4312高Yes414可接收14蒸馏液搜集环境蒸馏液搜集环境不妥4312高Yes414可接收表6工艺参数关键性风险评定及风险控制表（续前表1）编号工艺过程操作单元风险评定风险控制CQAPP潜在失效模式可能影响效应SPRPN风险水平CPP?控制方法SPRPN剩下风险等级15减压浓缩浓缩1、性状。2、相对密度。真空度真空度控制不妥1、真空度偏低，致浓缩效率降低。2、真空度太高，易致跑料。4416高Yes1、增加自控。2、工艺验证。414可接收16蒸汽压力蒸汽压力控制不妥2、影响热敏物质质量。4312高Yes414可接收17进料速度进料速度未按要求进行控制2、影响浓缩液或浸膏最终质量。339中No313可接收18乙醇回收率乙醇回收率超出工艺要求范围224低No224可接收19收膏微生物程度容器具、管道清洁、消毒不妥微生物污染4416高Yes1、增加自控。2、工艺验证。414可接收20收膏环境收膏环境不妥4312高Yes414可接收21水提醇沉（精制）醇沉上清液性状浓缩液密度醇沉时浓缩液密度不符合工艺要求1、密度偏小，致乙醇用量增加。4416高Yes1、增加自控。2、工艺验证。414可接收22转溶溶剂加入量醇沉时转溶溶剂加入量不准产品成份百分比错误或产品失效5315高Yes514可接收23静置或冷藏温度精制效果不佳，致产品成份百分比错误4312高Yes414可接收24醇沉时间精制时静置时间和工艺不符精制效果不佳，致产品成份百分比错误4312高Yes414可接收25乙醇回收，浓缩1、浸膏性状；2、相对密度。真空度真空度控制不妥1、真空度偏低，致浓缩效率降低。2、真空度太高，易致跑料。4416高Yes1、增加自控。2、工艺验证。414可接收26蒸汽压力蒸汽压力控制不妥2、影响热敏物质质量。4312高Yes414可接收27进料速度进料速度未按要求进行控制2、影响浓缩液或浸膏最终质量。339中No313可接收28乙醇回收率乙醇回收率超出工艺要求范围224低No224可接收表6工艺参数关键性风险评定及风险控制表（续前表2）编号工艺过程操作单元风险评定风险控制CQAPP潜在失效模式可能影响效应SPRPN风险水平CPP?控制方法SPRPN剩下风险等级29醇提水沉（精制）水沉上清液性状浓缩液密度水沉时浓缩液密度不符合工艺要求1、密度偏小，致乙醇用量增加。224低No1、增加自控。2、工艺验证。224可接收30转溶溶剂加入量水沉时转溶溶剂加入量不准产品成份百分比错误或产品失效224低No224可接收31静置或冷藏温度精制效果不佳，致产品成份百分比错误4312高Yes414可接收32水沉时间精制时静置时间和工艺不符精制效果不佳，致产品成份百分比错误4312高Yes414可接收33浓缩1、浸膏性状；2、相对密度。真空度真空度控制不妥1、真空度偏低，致浓缩效率降低。2、真空度太高，易致跑料。4416高Yes1、增加自控。2、工艺验证。414可接收34蒸汽压力蒸汽压力控制不妥2、影响热敏物质质量。4312高Yes414可接收35进料速度进料速度未按要求进行控制2、影响浓缩液或浸膏最终质量。339中No313可接收36减压干燥浸膏干燥1、干膏性状；2、干膏水分。干燥温度干燥温度不妥4416高Yes1、增加自控。2、工艺验证。414可接收37干燥真空度干燥时真空度控制不妥4312高Yes414可接收38干燥箱装量干燥箱装量控制不妥339中No313可接收39粉碎过筛粉碎过筛1、细粉性状；2、细粉粒度。粉碎机筛网目数选择不妥细粉粒度存在差异224低No1、增加自控。2、工艺验证。212可接收40过筛筛网目数过筛筛网目数选择不妥细粉粒度存在差异339中Yes313可接收表6工艺参数关键性风险评定及风险控制表（续前表3）编号工艺过程操作单元风险评定风险控制CQAPP潜在失效模式可能影响效应SPRPN风险水平CPP?控制方法SPRPN剩下风险等级41包合挥发油包合1、包合物性状；2、包合物含量。β-环糊精用量用量不妥包合不完全4312高Yes1、增加自控。2、工艺验证。414可接收42包合时间4312高Yes414可接收43包合物干燥温度干燥温度控制不妥干燥效果不佳或产品失效4416高Yes414可接收44制粒干燥整粒制粒干燥整粒1、颗粒性状；2、颗粒水分；3、颗粒粒度。预混合时间预混合时间控制不妥混合不均匀，影响产品质量339中Yes1、增加自控。2、工艺验证。313可接收45制粒筛网目数筛网目数选择不妥颗粒粒度存在差异339中Yes313可接收46干燥器进风温度进风温度控制不妥干燥时间过长或产品失效339中Yes313可接收47干燥时间干燥时间控制不妥颗粒水分存在差异339中No313可接收48筛分目数或整粒目数筛分目数或整粒目数选择不妥颗粒粒度存在差异339中Yes313可接收49总混总混总混颗粒或药粉均匀度总混装量总混时装量控制不妥混合不均匀4312高Yes1、增加自控。2、工艺验证。414可接收50总混时间总混时间控制不妥混合不均匀4312高Yes414可接收51胶囊填充胶囊填充1、胶囊外观；2、装量差异；3、崩解时限。填充速度填充速度不妥装量存在差异339中Yes1、增加自控。2、工艺验证。313可接收52空心胶囊规格空心胶囊规格不妥不能正常填充或影响产品质量4312高Yes414可接收53产品规格装量控制不妥影响产品质量4312高Yes414可接收表6工艺参数关键性风险评定及风险控制表（续前表4）编号工艺过程操作单元风险评定风险控制CQAPP潜在失效模式可能影响效应SPRPN风险水平CPP?控制方法SPRPN剩下风险等级54铝塑包装铝塑包装1、产品外观；2、铝塑包装产品密封性。成型温度控制不妥4312高Yes1、增加自控。2、工艺验证。414可接收55热合温度热合温度不妥热封时熔化或密封性差4312高Yes414可接收56压缩空气压力压缩空气压力不妥成型效果不佳4312高Yes414可接收57外包装外包装包装质量包装复核复核不到位“三期”等打印内容和指令不符4312高Yes1、增加自控。2、工艺验证。414可接收58有效隔离有多品种包装时未采取有效隔离方法发生混淆事故4312高Yes414可接收2.4确定关键工艺步骤2.4.1经过风险评定确定关键工艺步骤，因为，并不是全部工艺步骤全部需要验证，要将验证关键放在关键工艺步骤上。2.4.2关键步骤包含：任何改变产品形状步骤；全部影响产品均一性步骤；全部影响判定、纯度或规格步骤；延长储存期步骤等。2.4.3关键工艺步骤确实定关键工艺步骤风险评定所用方法遵照失效模式和影响分析（FMEA）技术，它包含以下几点：2.4.3.1风险识别：识别可能影响产品质量风险。2.4.3.2风险判定：包含评定先前识别风险后果，是基于对危害发生可能性/频率和危害程度这两方面考虑而得出综合结论，评定结果需被量化。2.4.3.3风险评价：风险评价是指依据预先确定风险标准对已经识别并分析风险进行评价，即经过评价风险严重性、可能性从而确定风险等级。2.4.3.3.1严重程度（S）：测定风险潜在后果，对失败可能对产品质量影响进行描述。严重程度分为5个等级，以下：表7严重程度5分制严重程度（S）描述得分毁灭性此风险对工艺安全及其反复性或对产品质量有毁灭性影响。5严重此风险对工艺安全及其反复性或对产品质量有严重影响。4中等此风险对工艺安全及其反复性或对产品质量有中等影响。3微小此风险对工艺安全及其反复性或对产品质量有微小影响。2可忽略此风险对工艺安全及其反复性或对产品质量影响可忽略。12.4.3.3.2可能性程度（P）：测定风险产生可能性。为建立统一基线，建立以下等级：表8可能性程度5分制可能性（P）描述得分常常发生几乎每次全部可能发生5很可能发生发生频率为每十二个月一次4可能发生发生频率为每五年一次3不太可能发生发生频率为每十年一次2稀少发生频率小于每十年一次12.4.3.3.4风险指示值计算及风险评定2.4.3.3.4.1风险指示值（RPN）=严重性（S）×可能性(P)2.4.3.3.4.2失效模式和影响分析矩阵表9失效模式和影响分析矩阵风险水平行动风险指示值高风险此为不可接收风险。对于工艺步骤而言，此为关键工艺步骤，工艺验证关键。风险指示值>9中等风险此风险要求采取控制方法，对于工艺步骤而言，此为关键工艺步骤，中等可能影响到产品质量和安全性时，也应在工艺验证方案中进行确定。9≥风险指示值≥5低风险此风险水平为可接收，对于工艺步骤而言，此为非关键工艺步骤，仅需进行监视即可。风险指示值≤42.4.4工艺步骤关键性风险评定及风险控制应用失效模式和影响分析（FMEA）技术对附表中工艺步骤进行风险评定，确定关键工艺步骤及验证范围。具体结果见表10。2.5结论经过风险评定，关键工艺参数和关键工艺步骤得以确定，并需在工艺验证中证实工艺操作重现性，关键工艺参数需要被监测及控制，确保生产产品质量。对于多年生产产品，且工艺没有变更，产品验证前，经过工艺回顾分析很轻易找到存在风险和风险源，采取方法后即能消除风险或使风险降低到可接收程度，在这种情况下，产品验证前风险评定可采取只列出存在风险，采取方法，方法实施效果和结论。表10工艺步骤关键性风险评定及风险控制表工艺过程操作单元风险评定风险控制潜在失效模式可能影响效应SPRPN风险水平工艺关键/非关键控制方法SPRPN剩下风险等级1中药饮片粗碎粗碎粉碎机筛网目数等工艺参数控制不妥339中No1、增加自控。2、工艺验证。313可接收2提取煎煮水加入量、蒸汽压力、煎煮时间、煎煮次数等关键工艺参数控制不妥4312高Yes1、增加自控。2、工艺验证。414可接收3回流溶剂加入量、回流温度、回流速度、回流时间、回流次数等关键工艺参数控制不妥4416高Yes1、增加自控。2、工艺验证。414可接收4渗漉溶剂加入量、药粉装量、浸润时间、渗漉速度等关键工艺参数控制不妥4416高Yes1、增加自控。2、工艺验证。414可接收5水蒸气蒸馏蒸汽压力、蒸馏时间、挥发油量、蒸馏液搜集环境等关键工艺参数控制不妥4416高Yes1、增加自控。2、工艺验证。414可接收6减压浓缩浓缩或乙醇回收，浓缩4416高Yes1、增加自控。2、工艺验证。414可接收7收膏4312高Yes414可接收8水提醇沉（精制）醇沉浓缩液密度、转溶溶剂加入量、静置或冷藏温度、醇沉时间控制不妥4416高Yes1、增加自控。2、工艺验证。414可接收9乙醇回收，浓缩可致浸膏性状、相对密度等关键质量属性和质量要求不符。4416