软膏剂的车间工艺设计

软膏剂的车间工艺设计第一章概述第二章GMP对药厂的要求第三章工艺流程第四章设备选型第五章车间平面图设计第六章车间净化系统的设计第2页,共28页，2024年2月25日，星期天一.概述

软膏剂（Ointments）指药物与适宜基质均匀混合制成的具有一定稠度的半固体外用制剂。常用基质分为油脂性、水溶性和乳剂型基质，其中用乳剂基质制成的易于涂布的软膏剂称乳膏剂。因药物在基质中分散状态不同，用溶液型和混悬型之分。溶液型为药物溶解或共熔于基质或基质组分中制成的，混悬型为药物细粉均匀分散与基质中制成的。乳膏剂系指药物溶解或分散于乳状液型基质中形成的均匀的半固体外用制剂。根据定义，软膏剂中的药物可以溶解于基质中，也可以分散于基质中。但是，若选择合适的基质，使药物溶解于其中一相中，从而使药物以分子形式存在，当两相混合时，药物在基质中就分布均匀。这样不仅保证了药物剂量与药效，而且避免由于药物颗粒的存在使软膏局部浓度过高，引起对皮肤的刺激性。因此，乳膏剂中药物的加入方法对保证药物的疗效、降低毒副作用显得尤为重要。但是在我们的审评工作中，经常会遇到有的研发者将药物粉末或颗粒直接加于基质中，或将对热不稳的药物加于温度较高的基质中等各种不合适情况。第3页,共28页，2024年2月25日，星期天

软膏剂的特点(1)细腻均匀，无粗糙感。(2)粘稠度适宜，易于涂布。(3)硬质稳定。(4)吸水性比较好，所含药物的释放、穿透能力比较强。(5)无不良刺激性、过敏性，不良反应小。(6)生产工艺简单，使用、携带、贮存比较方便第4页,共28页，2024年2月25日，星期天二.GMP对药厂的要求1对制剂的无菌要求特别高;2药物中的溶剂是在低温（-50度到30度）低压(6到10pa)从固态不经过液态而直接升华为气态而除去的。特别适用于性质不稳定，不耐热等药物的生产制备。第5页,共28页，2024年2月25日，星期天三.工艺流程冻干工艺的选择

理想的冻干针剂外观应是饱满、洁白、细腻、疏松多孔的固体。主要考察因素为：辅料的选择、对过冷度的影响、对崩解温度的影响、冻结速度、升华干燥阶段的品温、二次干燥阶段的品温、真空度。辅料的选择药液中，除了药物本身以外，往往加入一定量的赋形剂、稳定剂等辅料，如甘露醇、白蛋白、右旋糖配、磷酸盐等，以改善产品的外观和稳定性。第6页,共28页，2024年2月25日，星期天原料的准备工作

1.胶塞的洗涤硅化灭菌与干燥（1）粗洗（2）漂洗（3）中间控制（4）硅化（5）漂洗（6）中间控制（7）灭菌（8）真空干燥（9）出料（10）打印

2.西林瓶的清洗和灭菌

3.铝盖的准备

4.器具的灭菌消毒处理

5.分装机零部件的处理

6.其他物品的处理

7.无菌分装

8.轧盖、灯检

9.包装第7页,共28页，2024年2月25日，星期天3.1工艺流程图

原料基质↓↓称量、配制←预处理 ↓内包材→灌封↓缓冲↓外包材→外包装↓检验→入库软膏剂制备工艺流程图虚线框内代表30万级或以上洁净生产区域第8页,共28页，2024年2月25日，星期天3.2注意事项

软膏剂基质应均匀、细腻，涂于皮肤或粘膜上应无刺激性，应具有适当的粘稠度，应易涂布于皮肤或粘膜上，不融化，粘稠度随季节变化应很小。除另有规定外，软膏剂应遮光密闭贮存，乳膏剂应密封，置25℃以下贮存，不得冷冻。第9页,共28页，2024年2月25日，星期天3.3配制3.3.1生产前准备

①检查操作间、工具、容器、设备等是否有清场合格标志，并核对是否在有效期内。否则按清场标准程序进行清场并经QA人员检查合格后，填写清场合格证，方可进入下一步操作；②根据要求选择适宜软膏剂配制设备，设备要有“合格”标牌，“已清洁”标牌，并对设备状况进行检查，确证设备正常，方可使用；③检查水、电供应正常，开启纯化水阀放水10分钟；④检查配制容器、用具是否清洁干燥，必要时用75%乙醇溶液对乳化罐、油相罐、配制容器、用具进行消毒；⑤根据生产指令填写领料单，从备料称量间领取原、辅料，并核对品名、批号、规格、数量、质量无误后，进行下一步操作；⑥操作前检查加热、搅拌、真空是否正常，关闭油相罐、乳化罐底部阀门，打开真空泵冷却水阀门；⑦挂本次运行状态标志，进入配制操作。第10页,共28页，2024年2月25日，星期天3.3.2配制操作①配制油相：加入油相基质，控制温度在70℃。待油相开始熔化时，开动搅拌至完全熔化；②配制水相：将水相基质投入处方量的纯化水中，加热搅拌，使溶解完全；③乳化：保持上述油相、水相的温度，将油相、水相通过带过滤网的管路压入乳化锅中，启动搅拌器、真空泵、加热装置。乳化完全后，降温，停止搅拌，真空静置；④根据药物的性质在配制水相、油相时或乳化操作中加入药物；⑤静置：将乳膏静置24小时后，称重，送至灌封工序。第11页,共28页，2024年2月25日，星期天3.4灌封3.4.1生产前准备

①检查操作间、工具、容器、设备等是否有清场合格标志，并核对是否在有效期内。否则按清场标准程序进行清场并经QA人员检查合格后，填写清场合格证，方可进入下一步操作；②根据要求选择适宜软膏剂灌封设备，设备要有“合格”标牌，“已清洁”标牌，并对设备状况进行检查，确证设备正常，方可使用；③检查水、电、气供应正常；④检查储油箱的液位不超过视镜的2/3，润滑油涂抹阀杆和导轴；⑤用75%乙醇溶液对贮料罐、喷头、活塞、连接管等进行消毒后按从下到上的顺序安装，安装计量泵时方向要准确、扭紧，紧固螺母时用力要适宜；⑥检查抛管机械手是否安装到位；⑦手动调试二至三圈，保证安装、调试到位；⑧检查铝管，表面应平滑光洁，内容清晰完整，光标位置正确，铝管内无异物，管帽与管嘴配合；检查合格后装机；⑨装上批号板，点动灌封机，观察灌封机运转是否正常；检查密封性、光标位置和批号；⑩按生产指令称取物料，复核各物料的品名、规格、数量；挂本次运行状态标志，进入操作。第12页,共28页，2024年2月25日，星期天3.4.2灌封操作①操作人员戴好口罩和一次性手套；②加料：将料液加满贮料罐，盖上盖子，生产中当贮料罐内料液不足贮料灌总容积的1/3时，必须进行加料；③灌封操作：开启灌封机总电源开关；设定每小时产量、是否注药等参数，按“送管”开始进空管，通过点动设定装量合格并确认设备无异常后，正常开机；每隔10分钟检查一次密封口、批号、装量。第13页,共28页，2024年2月25日，星期天3.5包装按本品包装规格要求包装，并放入1张说明书，盖上盒盖，贴封口签。按包装指令规定的包装规格进行装箱，装满后，放入待验区。第14页,共28页，2024年2月25日，星期天3.6检验、入库

经抽检合格后,发放填写合格证（品名、批号、规格、检查人、检查日期及包装人）,放入一张合格证，用胶带封箱。再用打包机打包,成品包装应坚挺，美观整。入库。第15页,共28页，2024年2月25日，星期天四设备的选型4.1加热罐乳化机主要用于化妆品膏霜类物料的生产制造。其除了膏霜用之外，还同样适用于制药类膏霜物料的生产，食品行业，胶粘剂行业等物料的生产制造。乳化机的适用范围广泛，设备结构耐用，通常可以保证十年以上的使用寿命，故得到很多膏霜类制造企业的青睐。第16页,共28页，2024年2月25日，星期天4.1.1乳化机的工作原理

在膏霜、软膏、乳剂类产品的制造工艺中，通常最成问题的是分散相的粒径大和搅拌时把空气混入制品中，粒径过大导致乳状物不稳定，缺少光泽；制品中混入空气则会使制品气泡化、细菌污染、易氧化及外观不光滑。针对两大问题，ZJR系列真空均质乳化机组，由均质搅拌器、中心叶片搅拌、刮壁搅拌各自具有的特点相辅相成，组合成最佳的搅拌方式，以达到完美混合制品。采用抽真空的方式，使所生产的制品在搅拌过程中不再混入气泡，从而保证可制造出富有光泽、细腻及延展性良好的优质产品。第17页,共28页，2024年2月25日，星期天乳化锅 设计容积L 250/350

工作容积L 200/280

刮板搅拌功率kw 2.2

刮板搅拌转速kw 0-86

均质机功率kw 4

电加热功率kw 12

均质机转速rpm 2800水相锅 设计容积L 160/250

工作容积L 128/200

搅拌功率kw 0.75

搅拌转速kw 960

电加热功率kw 8/12油相锅 设计容积L 130/180

工作容积L 105/150

搅拌功率kw 0.75

搅拌转速kw 960

电加热功率kw 8/12外观尺寸 ZJR-250L化妆品乳化机 2570*1900*2480~3480mm ZJR-350L化妆品乳化机 2950*2720*2850~3850mm4.1.2ZJR250L/350L乳化机主要参数第18页,共28页，2024年2月25日，星期天4.2软膏剂灌封主要设备4.2.1GZC40型全自动软膏灌封机

GZC40型全自动超声波软膏灌封机是一种功能齐全的软膏灌封机。从自动上管到自动排料全部自动完成，可对各种塑胶软管或复合软管进行膏状液体的灌装和封尾，并有温控及搅拌等辅助功能。第19页,共28页，2024年2月25日，星期天4.2.2B·GFW-40型自动灌装封尾机

B．GFW-10型自动灌装封尾机(图10-3)适用于各种塑料软管和铝塑复合软管的灌装、封尾、切尾及日期打，机器运转由程序控制，封尾外观美观、整齐，封合牢度高，配合各种不同规格的灌装头使用，可满足不同黏度的灌装要求。B•GFW-40型自动灌装封尾机用途：产品适用于各种塑料软管、铝塑复合软管的自动灌装，封尾，切尾及日期打印，广泛应用于日化、医药、食品、化工等行业。特点：触摸屏和PLC程序控制，全自动上管定位，有机玻璃防尘罩，通用性强，功能齐全，封尾外观整齐，封合牢度高。该机可配各种不同规格的灌装头，满足不同粘度物料的灌装要求。品牌/型号：三槐/B•GF-40-1功率：2.2（kw）适用行业：食品、日化、医药、化工适用瓶径：16-50（mm）生产能力：25-30（罐/分钟）工作原理：等压适用对象：护发用品、护肤品类、化妆品类、清洁、洗涤用品、牙膏、其他物料类型：膏体灌装精度：5%（%）%包装类型：铝塑复合软管外形尺寸：1600×1150×1500mmmm灌装量：10-200（ml）ml自动化程度：全自动第20页,共28页，2024年2月25日，星期天第5章车间平面布置图设计车间布置设计的目的是对厂房的配置和设备的排列作出合理的安排。车间布置设计是车间工艺设计的二个重要环节之一，它还是工艺专业向其他非工艺专业提供开展车间设计的基础资料之一。一个布置不合理的车间，基建时工程造价高，施工安装不便；车间建成后又会带来生产和管理问题，造成人流和物流不便，设备维修和检验不便等问题。因此，车间布置设计时应遵守设计程序，按照布局设计的原则，进行细致而周密的考虑[14]。医药工业制剂洁净车间设计除需要遵循一般车间常用的设计规范和规定外，还要遵照医药工业洁净厂房设计规范，洁净厂房设计规范，GMP及GMP实施指南进行车间设计。第21页,共28页，2024年2月25日，星期天5.1车间设计的一般原则膏剂车间厂房的整体布置和各房间的大小与车间内设备的排列和布置、设备间距的确定等有关。故厂房整体布局时，应考虑设备的排列、生产工艺的要求、安全卫生等问题，有时候需反复排列才可得到较满意的结果。5.2膏剂生产工序及区域划分

生产工序跟以上的工艺流程相同。膏剂的生产环境可划分为一般生产区和控制区。控制区包括：配制、灌封、包装等；其它的为一般生产区。控制区的洁净级别为30万级。第22页,共28页，2024年2月25日，星期天5.3车间布置的总体要求

（1）车间应按一般生产区、控制区、洁净区的要求设计。（2）平面布置时考虑人流、物流要严格分开，无关人员和物料不得通过生产区。（3）车间的厂房、设备、管线的布置和设备的安放，要从防止产品污染方面考虑，便于清扫。设备间应留有适应的便于清扫的间距。（4）厂房必须能够防尘、防昆虫、防鼠类等的污染。（5）不允许在同一房间内同时进行不同品种或同一品种、不同规格的操作。（6）车间内应设置更换品种及日常清洗设备、管道、容器等必要的水池、上下水道等设施。此外，为满足产品的卫生要求，车间要进行隔断，原则是防止产品、原材料、半产品和包装材料的混杂和污染，又应留有足够的面积进行操作[14]。第23页,共28页，2024年2月25日，星期天5.4车间平面布置

工艺设备的布置应满足生产工艺、建筑、安装检修和安全卫生等要求，使之便于操作和安装检修，经济合理，节约投资，美观整齐。除非生产工段之间生产性质有显著差异，设备应按工艺流程的顺序布置，保证水平方向和垂直方向的连续性，使物料能按流程顺序流动，避免交叉往返。一般可将计量设备布置在最高层，主要设备布置在中层，贮槽及离心机等重型设备布置在最低层。设备间须留有一定的操作距离。本车间设计布局特点是：（1）间布置紧凑、流程安排合理；（2）人流、物流分开，控制区人员和一般人员分开通行，以防环境污染（3）四周布置参观走廊，便于观察操作，又可节约空调系统的能量损耗。在进行本车间平面布置时应根据GMP的要求，将每个工序准确地确定其洁净厂房等级。此设计把该车间的洁净等级区划为30万级与一般两个等级，在车间的总人、物流中的相当大部分只局限于一般生产区：制剂生产在洁净区进行。第24页,共28页，2024年2月25日，星期天第6章生产车间空调净化系统的设计生产车间空调净化系统的设计目的是通过空调系统供应足够的空气，应尽量减少生产区空气中的有害或无害异物，用以除去可能污染产品的空中微尘。空调系统应考虑防止新风污物及回风微尘进入工作区，供应足够的风量以驱除工作区的空中异物，各区进行独立管理以适应所需的温湿度。制剂生产车间洁净度是否合格，将直接影响药品质量。环境洁净度是以环境中飘浮的微料数或生物粒子数（细菌数）来规定的一般认为前者多的环境下后者也多，但没有必然的联系。对药品生产来说，在生产环境中除了对非生命污染物——尘料要加以限制处理，还必须对有生命的污染物——微生物作出更严格的限制。第25页,共28页，2024年2月25日，星期天6.1设计参数（1）厂房的洁净度级别分300000级。（2）温度控制在20～24℃，相对湿度宜控制在45%～60%；（3）洁净室换气次数膏剂剂的生产工序，由30万级的洁净区组成，对于30万级洁净度制剂生产设计，一般采用乱流通风形式。根据我国的GMP推荐：一般情况下，洁净度等于30万级时，换气次数不少于15次/h。因此，本设计车间洁净度为30万级的换气次数按15次/h计算，