高分子在紫杉醇药物中的应用

高分子在紫杉醇药物中的应用1、简介2、紫杉醇聚合物前药3、紫杉醇的纳米载体4、紫杉醇靶向药物载体目录第2页,共34页，2024年2月25日，星期天紫杉醇（Paclitaxel，Taxol）是细胞有丝分裂抑制剂，被用于癌症治疗。它于1967年在美国国家癌症研究所被发现，MonroeE.Wall和MansukhC.Wani从太平洋红豆杉（Taxusbrevifolia）的树皮中分离到了这种物质，并命名为紫杉醇（taxol）。广泛用于治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等十几种癌症。紫杉醇简介第3页,共34页，2024年2月25日，星期天药用中的缺点：1、给药后短时间内由于血药浓度过高，引起人体毒副作用或过敏反应；2、在人体内的代谢速度快、半衰期短、容易被排出体外，使得肿瘤部位药物浓度不足，达不到治疗的效果。3、紫杉醇在水中的溶解性差。需要用聚氧乙烯蓖麻油（CrEL）和乙醇（1：1）以增加紫杉醇的溶解度和提高其稳定性

开发要求：1、水溶液中稳定性2、前药进入体内后，在发生次极代谢前，转化为活性原药3、缓释第4页,共34页，2024年2月25日，星期天1、显著改善药物的水溶性;2、容易制成胶束、胶囊、凝胶剂型，可以注射或点滴，对药物有保护和缓释作用，可减少毒副作用;3、改变进入细胞的途径，降低药抗;4、药物颗粒在病变部位相对富集，有利于提高疗效、降低全身毒性;5、靶向修饰，通过主动靶向进一步提高疗效，降低毒性。高分子药物的作用高分子载药导向机理第5页,共34页，2024年2月25日，星期天聚合物前药（prodrug）是指药物在保持基本结构不变的情况下，在其某些官能团上做结构修饰，并通过可断裂的化学键链接到聚合物（包括天然大分子如蛋白质、糖类和合成聚合物）链上，该前药在体内，尤其是作用部位可经酶或非酶作用（如水解或氧化还原反应），将其修饰性基团除去，恢复成原药而发挥药效。2、紫杉醇聚合物前药（键合型）第6页,共34页，2024年2月25日，星期天血脑屏障口服胃肠道吸收屏障联合或多功能前药热敏PH敏感光响应透过屏障型前药刺激响应型前药聚乙二醇-嵌段-聚天冬氨酸-酰肼N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺聚合物超支化聚醚酯聚乙二醇肝素基于大分子型前药靶向型前药联合用药型前药多糖肿瘤特异性抗原过度表达的受体腺病毒第7页,共34页，2024年2月25日，星期天将紫杉醇键合到水溶性聚合物上形成前药能够增加药物在血液循环中的稳定性、控制药物缓慢释放、减少毒副作用、增强药物的治疗效果。两大类：1、合成型高分子聚合物，如聚乙二醇（PEG）、聚谷氨酸（Poly（L-GlutamicAcid）、聚N-（2-羟丙基）甲基丙烯酰胺（PHPMA）等；2、天然的高分子聚合物，如：肝素（Heparin）、透明质酸（HyaluronicAcid）、白蛋白（Albumin）等。

2.1基于水溶性聚合物的紫杉醇前药第8页,共34页，2024年2月25日，星期天2009年，Shabat报道的基于PHPMA的水溶性紫杉醇前药PHPMA-PTX是紫杉醇通过能在细胞内降解的多肽键合到聚合物的主链上。这样的设计不仅能够提高药物的含量，而且能在细胞内的组织蛋白酶作用下，降解多肽键而释放出紫杉醇。PHPMA（聚N-（2-羟丙基）甲基丙烯酰胺）Enhancedcytotoxicityofapolymer-drugconjugatewithtriplepayloadofpaclitaxel.第9页,共34页，2024年2月25日，星期天Wallace教授研制的以聚谷氨酸为主链、通过酯键将紫杉醇键合到聚合物上的一种水溶性紫杉醇前药（PG-TXL）。PG-TXL（CT-2103）已进入肿瘤临床治疗研究Ⅲ期阶段，对多种癌症都有很好的治疗效果。优点：1、聚谷氨酸是一种生物相容性良好的水溶性聚合物，能在体内组织蛋白酶B的作用下快速降解。2、紫杉醇前药不仅大大提高了紫杉醇的溶解性，并且克服了通过Cremophor®EL/乙醇制备的紫杉醇制剂在临床应用过程中所产生的过敏反应。3、使药物在血液中的循环时间大大延长，极大程度地提高了药物的生物利用率。PGA（聚谷氨酸）RandomizedPhaseIIITrialComparingSingle-AgentPaclitaxelPoliglumex(CT-2103,PPX)withSingle-AgentGemcitabineorVinorelbinefortheTreatmentofPS2PatientswithChemotherapy-NaiveAdvancedNon-smallCellLungCancer.JournalofThoracicOncology2008,3,(7),728-734.第10页,共34页，2024年2月25日，星期天紫杉醇前药（HA-PTX）是通过易断裂的丁二酸酐酯键连接到透明质酸上，并利用层层自组装技术与壳聚糖（Chitoson）形成多层膜的纳米结构。透明质酸第11页,共34页，2024年2月25日，星期天白蛋白（Abraxane）美国制药(AmericanPharmaceuticalPartners,APP)和美国生物科学(AmericanBioScience)近日宣布，美国FDA批准了Abraxane用于治疗转移性乳腺癌的新药申请。两家公司利用他们的专利纳米技术,把Abraxane的活性成分紫杉醇和只有红细胞1%大小的纳米白蛋白颗粒结合在一起，从而避免了各种溶解可能。Abraxane是第一个非溶解纳米白蛋白结合化疗药物，可以有效的利用白蛋白受体内在途径传输药物通过肿瘤新生血管内皮细胞壁。与单纯紫杉醇相比，其作用时间更长，副作用小.第12页,共34页，2024年2月25日，星期天将紫杉醇化学键合到两亲性聚合物的链段上即形成两亲性紫杉醇前药，其在水相中可自组装形成核-壳结构的前药聚合物胶束纳米粒子。这种前药不仅保持了前药的稳定、无药物爆释等优点，还可作为纳米载体包载更多的其他药物。2.2两亲性聚合物前药胶束第13页,共34页，2024年2月25日，星期天P(LGG)-PEG-P(LGG)的两亲性紫杉醇前药胶束，这里紫杉醇通过酯键键合到聚合物的两个端基上，从而提高了紫杉醇的载药量。它能在水相中自组装形成120nm左右的胶束。由于紫杉醇通过酯键键合到聚合物主链上，因此药物的释放速度较为缓慢：在pH4.2的条件下，64小时后仅有33%的紫杉醇释放出来。P(LGG)-PEG-P(LGG)第14页,共34页，2024年2月25日，星期天2008年Park报道了一种基于透明质酸的紫杉醇前药，紫杉醇通过酯键连接到水溶性的透明质酸上形成两亲性聚合物前药，其能够在水溶液中自组装形成200nm左右胶束。HA-PTX第15页,共34页，2024年2月25日，星期天为了使前药纳米粒子在进入细胞后能够快速释放药物、提高治疗效果、抑制耐药性的产生，设计使用刺激敏感性的化学键来把紫杉醇键合到两亲性聚合物或是水溶性聚合物的侧链上，而得到刺激敏感性紫杉醇前药胶束。这些刺激敏感性的化学键包括pH敏感的腙键、还原敏感的双硫键或是细胞内酶可降解的多肽键等。2.3刺激响应性紫杉醇前药胶束第16页,共34页，2024年2月25日，星期天Kwon将紫杉醇分别用乙酰丙酸（LEV）和4-乙酰基苯甲酸修饰后、通过腙键键联到聚乙二醇-聚天冬氨酸（PEG-PASP）主链上形成两种酸敏感度不同的紫杉醇前药。这两种前药能够分别在水溶液中自组装形成42-13nm的前药胶束，而且两者还能形成混合前药胶束。pH第17页,共34页，2024年2月25日，星期天Chen等人报道了一种还原敏感型紫杉醇前药PAM-co-PPEGMEA-SS-PTX，其中PTX通过还原敏感的双硫键键合到聚合物侧链上，PTX的含量可以达到32wt.%。氧化还原第18页,共34页，2024年2月25日，星期天聚合物纳米药物载体也可通过物理方式（疏水作用力、范德华力、氢键、静电相互作用等）包裹和运载紫杉醇。纳米药物载体的优势：1、能将紫杉醇的水溶性增加几个数量级（0.0015到2mg/mL）；2、PEG等亲水性壳材料能有效避免网状内皮细胞的吞噬，因而延长了药物在血液中的循环时间；3、释放出来的药物能保持原有的药效和活性；4、可以通过把肿瘤靶向分子如叶酸、糖、RGD、抗体等连接在纳米载体表面来提高肿瘤的靶向效率，提高胶束在肿瘤组织的富集，促进细胞内吞。研究最多的纳米药物载体包括聚合物胶束、脂质体、聚合物囊泡、纳米水凝胶和基于树枝状高分子纳米粒子等。3紫杉醇的纳米载体体系（物理包埋型）第19页,共34页，2024年2月25日，星期天聚合物胶束（polymericmicelles）是两亲性嵌段共聚物或接枝共聚物在水溶液中自组装形成的、以亲水段为壳、疏水段为核的、尺寸在20-200纳米左右的纳米颗粒，其对疏水性药物起包裹和增溶的作用。3.1聚合物胶束第20页,共34页，2024年2月25日，星期天2012年，Gu报道了一种酸敏感、核交联的聚合物胶束。该胶束是基于二嵌段聚合物聚乙二醇-b-聚（2,4,6-三甲氧基苯甲缩醛季戊四醇碳酸酯-co-丙烯酸酯碳酸酯(PEG-P(TMBPEC-co-AC))的，其中聚合物侧链所含丙烯酸酯可在紫外光照下发生聚合形成核交联的胶束。聚合物侧链的缩醛在弱酸性条件下可快速水解，使疏水链段的亲水性大大增强，从而快速释放包裹在其内的紫杉醇。第21页,共34页，2024年2月25日，星期天Genexol-PM®纳米药剂是韩国Samyang公司研发的包载紫杉醇的、聚乙二醇-聚消旋丙交酯（PEG-PDLLA）胶束药物制剂，已完成了复发性肿瘤临床治疗Ⅰ期研究阶段。NK105®是日本NanoCarrier公司研究开发的、包载紫杉醇的、核-壳结构的聚合物前药胶束纳米药物制剂，这一制剂于2012年7月已经进入了临床Ⅲ期实验用于复发性乳腺癌的治疗。已经完成的临床Ⅱ期，证明该紫杉醇纳米药物对晚期癌症和复发性肺癌具有很好的疗效。。第22页,共34页，2024年2月25日，星期天聚合物囊泡（polymersomes）是由两亲性聚合物通过分子间作用力在水中自组装形成的中空的超分子聚集结构，由疏水性的壁膜把亲水性的内腔和外界隔离开。其结构和脂质体十分类似，都具有容量大的亲水内腔、能包裹亲水药物和疏水性药物，但是聚合物囊泡的稳定性更高、性能（如厚度、弹性、韧性及降解性）可调。3.2聚合物囊泡第23页,共34页，2024年2月25日，星期天2010年Gu报道了一种酸敏感的聚合物囊泡用于亲水性盐酸阿霉素和疏水性紫杉醇的控制释放，该聚合物囊泡由两亲性聚乙二醇-聚2,4,6-三甲氧基苯甲缩醛季戊四醇碳酸酯（PEG-PTMBPEC）在水溶液中自组装形成。第24页,共34页，2024年2月25日，星期天树枝状聚合物能够高效负载抗癌药物，还可通过化学修饰把靶向分子、生长因子、荧光分子等连接在其表面，使其有可能成为多功能的药物载体。基于树枝状聚合物的纳米载体具有可调的粒径、较窄的多分散性、高载药量，且药物可以通过主客体作用进入树枝状聚合物的内核中。3.3树枝状聚合物的纳米粒第25页,共34页，2024年2月25日，星期天2006年Majoros等人报道了一种基于聚酰胺-胺（PAMAM）的树枝状聚合物的紫杉醇前药，PAMAM树枝状聚合物表面上有很多活泼胺基，首先和荧光分子（FITC）和叶酸靶向分子（FA）反应，再将紫杉醇上C2位上的羟基用琥珀酸酐修饰后用NHS活化键合到PAMAM树枝状聚合物上。第26页,共34页，2024年2月25日，星期天纳米水凝胶(nanohydrogel)是粒径通常在1～1000nm的水凝胶粒子，能稳定地分散在水中而形成胶体体系。纳米水凝胶内部具有交联网络结构，因此其稳定性比聚合物胶束、聚合物囊泡等要高。纳米水凝胶表面积大，表面功能基团可偶联其它生物分子。纳米水凝胶有很高的含水量，与生物组织类似，具有良好的生物相容性，故其内部可装载具有生物活性的组分而不易失活。3.4纳米水凝胶第27页,共34页，2024年2月25日，星期天2011年Zhao等人制备了同时包裹亲水性盐酸阿霉素和疏水性紫杉醇的纳米水凝胶，该水凝胶是由壳聚糖和用苯甲醛修饰的聚乙二醇-聚丙烯-聚乙二醇通过反应形成的。在弱酸性的环境下，抗癌药物能够从水凝胶中释放出来。第28页,共34页，2024年2月25日，星期天靶向药物（也称作靶向制剂）是指被赋予了靶向能力的药物或其制剂。其目的是使药物或其载体能瞄准特定的病变部位，并在目标部位蓄积或释放有效成分。靶向制剂可以使药物在目标局部形成相对较高的浓度，从而在提高药效的同时抑制毒副作用，减少对正常组织、细胞的伤害。药物在靶组织的释放行为可大致描述为下列几种情况：1、被动靶向药物释放是通过肿瘤组织特有的EPR效应使药物被动靶向到达肿瘤部位；2、主动靶向药物释放是通过肿瘤细胞表面过度表达的受体介导作用，使更多纳米药物载体更快速地进入肿瘤细胞，可有利于如DNA，siRNA和蛋白质等大分子药物和小分子药物的细胞内释放；3、刺激响应性靶向药物释放（外部环境如温度、超声波、磁、光等），提高药物的细胞内释放效率；4、通过注射或手术在肿瘤组织植入药物释放装置来抑制肿瘤生长。4靶向纳米药物载体第29页,共34页，2024年2月25日，星期天叶酸受体是一种糖基化磷脂酰基醇连接的膜糖蛋白，在大部分恶性肿瘤中都高度表达。叶酸受体在癌细胞上比正常组织高100-300倍，因此将药物载入叶酸功能化的纳米载体中，以叶酸受体为作用靶点，即可将药物主动靶向到肿瘤细胞中，从而提高药物在肿瘤的分布，达到靶向诊疗的目的。叶酸第30页,共34页，2024年2月25日，星