药理学第三十六章抗菌药物概论

药理学第三十六章抗菌药物概论一二抗菌药物的常用术语抗菌药物的作用机制本章主要内容三四细菌耐药性抗菌药物合理应用原则第2页,共30页，2024年2月25日，星期天化学治疗(chemotherapy，化疗）：对所有病原体，包括微生物，寄生虫，癌细胞所致疾病的药物治疗。药物分类

抗微生物药(抗菌，抗病毒，抗真菌)抗寄生虫药抗肿瘤药化疗药物分类

第3页,共30页，2024年2月25日，星期天病原微生物抗微生物药抗菌作用耐药性抗病能力

致病作用

不良反应体内过程机体机体、抗菌药物

及病原微生物的相互作用关系第4页,共30页，2024年2月25日，星期天第一节抗菌药物常用术语抗菌药物(antibacterialdrugs)：能抑制或杀灭细菌，用于防治病原微生物感染性疾病的药物。包括：抗生素(antibiotics)

人工合成抗菌药抗生素(antibiotics)：由各种微生物产生的，能杀灭或抑制其他病原微生物的物质。包括：天然抗生素：青霉素G、红霉素、链霉素

人工半合成抗生素第5页,共30页，2024年2月25日，星期天常用术语抗菌谱(antibacterialspectrum)：抗菌药物的抗菌范围。包括:窄谱抗菌药和广谱抗菌药。窄谱抗菌药：指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用。抗菌范围小，如：异烟肼广谱抗菌药

：对多种病原微生物有效。抗菌谱广，如：四环素、氯霉素结核分支杆菌第6页,共30页，2024年2月25日，星期天常用术语抗菌活性：抑制或杀灭病原微生物的能力。抑菌药：仅有抑制细菌生长繁殖而无杀灭作用的药物。最低抑菌浓度(minimalinhibitoryconcentration，MIC):能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。杀菌药：不仅能抑制细菌生长繁殖且有杀灭作用的药物。最低杀菌浓度(minimalbactericidalconcentration，MBC):能杀灭培养基内病原菌的最低药物浓度。第7页,共30页，2024年2月25日，星期天常用术语化疗指数(chemotherapeuticindex,CI):是衡量化疗药物临床应用价值和安全性评价的重要参数，一般可用动物实验的LD50/ED50或LD5/ED95的比值表示。抗菌后效应（postantibioticeffect,PAE）：浓度高于MIC的药物与细菌短暂接触后，在撤药后其浓度低于MIC时，在一定时间范围内细菌生长繁殖仍受到抑制的效应。第8页,共30页，2024年2月25日，星期天常用术语首次接触效应

(firstexposeeffect,FEE):

抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再次接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间（数小时）以后，才会再起作用。

氨基苷类药物有明显的FEE第9页,共30页，2024年2月25日，星期天微生物的种类原核生物

细菌、放线菌、

衣原体、支原体、立克次体、螺旋体真核生物

真菌（霉菌、酵母菌）、原生动物、藻类非细胞生物

病毒、类病毒,朊病毒等放线菌衣原体支原体螺旋体三菌四体一病毒第10页,共30页，2024年2月25日，星期天细菌的种类细菌G+菌球菌：杆菌：G-菌球菌：杆菌：破伤风杆菌、白喉杆菌、产气荚膜杆菌、炭疽杆菌葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌、肺炎杆菌、伤寒杆菌、副伤寒杆菌、流感杆菌、铜绿假单胞菌脑膜炎球菌、淋球菌白喉棒状杆菌

炭疽杆菌

大肠杆菌绿脓杆菌淋病球菌

第11页,共30页，2024年2月25日，星期天第二节抗菌药物的作用机制与药物作用有关的细菌结构第12页,共30页，2024年2月25日，星期天抑制细菌细胞壁合成改变胞浆膜的通透性抑制蛋白质合成影响核酸和叶酸代谢抗菌药物的作用机制第13页,共30页，2024年2月25日，星期天一、抑制细胞壁的合成如β-内酰胺类、万古霉素类、杆菌肽类及环丝氨酸等，分别作用于细胞壁合成的不同阶段，抑制细菌细胞壁的合成。细胞壁主要成分是粘肽(肽聚糖)N-乙酰葡萄糖胺（GNAc）N-乙酰胞壁酸（MNAc）重复交替联接→双糖十肽聚合物磷酶素、环丝氨酸万古霉素、杆菌肽细胞浆细胞膜细胞壁PBPs青霉素、头孢类第14页,共30页，2024年2月25日，星期天二、改变胞浆膜的通透性

如多粘菌素类、抗真菌药两性霉素B等与胞浆膜上的某基团结合，从而使细胞膜通透性↑，细胞内重要物质外漏，最后导致细菌死亡。多肽类抗菌药→与G-菌胞浆膜中的磷脂结合多烯类抗真菌药→与真菌胞浆膜上麦角固醇结合氨基苷类抗菌药→通过离子吸附作用咪唑类抗真菌药→抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成第15页,共30页，2024年2月25日，星期天如氨基苷类、四环素类、红霉素、氯霉素等氨基苷类→30S亚基，影响蛋白质合成全过程四环素类→通过与30S

核糖体亚基结合氯霉素类林可霉素类通过与50S

核糖体亚基结合大环内酯类三、抑制蛋白质合成细菌核糖体为70S—30S+50S人体核糖体为80S—40S+60S第16页,共30页，2024年2月25日，星期天

谷氨酸

+二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶二氢蝶啶二氢叶酸四氢叶酸

+

对氨苯甲酸

↑磺胺类↑甲氧苄啶影响叶酸的代谢，如磺胺类、甲氧苄啶等抑制二氢叶酸合成酶：磺胺类抑制二氢叶酸还原酶：甲氧苄啶干扰叶酸代谢，阻碍核酸前体物质嘌呤、嘧啶的合成而发挥抗菌作用。四、影响叶酸代谢第17页,共30页，2024年2月25日，星期天五、影响核酸代谢影响核酸的代谢，如利福平、喹诺酮类等。喹诺酮类

抑制细菌DNA回旋酶→DNA复制受阻→抑制DNA合成↓→杀灭细菌利福平特异性抑制DNA依赖的RNA多聚酶→阻碍mRNA合成↓→杀灭细菌第18页,共30页，2024年2月25日，星期天细菌结构与抗菌药作用部位示意图胞浆膜细胞浆细胞壁

抑制细胞壁合成：

青霉素、头孢类、杆菌肽、万古霉素蛋白质DNAmRNA转录酶多聚核糖体影响蛋白质合成

氨基苷类四环素氯霉素红霉素影响RNA合成：利福平影响叶酸合成：

磺胺类抑制DNA合成：喹诺酮类影响胞浆膜通透性：多粘菌素、制霉菌素、二性霉素B第19页,共30页，2024年2月25日，星期天耐药性(resistance)：是指细菌对反复应用的抗菌药物敏感性降低或消失的现象。分类：固有耐药青霉素对G－肠道杆菌无效

获得耐药金葡菌对青霉素耐药固有耐药是代代相传的,染色体介导的天然耐药性。获得耐药是指细菌接触抗菌药物后,通过改变自身的代谢途径、使其避免被药物抑制或杀灭的作用。获得耐药性有更重要的临床意义第三节细菌耐药性第20页,共30页，2024年2月25日，星期天产生灭活酶改变药物作用靶位结构降低细菌外膜通透性增加药物主动外排系统耐药性的产生机制第21页,共30页，2024年2月25日，星期天水解酶：如

-内酰胺酶青霉素型：水解青霉素类头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类合成酶（钝化酶）：如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活。一、产生灭活酶第22页,共30页，2024年2月25日，星期天改变靶蛋白结构

如：细菌RNA多聚酶的β-亚基结构改变造成的耐药。增加靶蛋白数量

如：金葡菌对甲氧西林的耐药生成耐药靶蛋白

如：金葡菌产生青霉素结合蛋白PBP2A，与β-内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药二、改变药物作用靶位结构第23页,共30页，2024年2月25日，星期天使药物不易进入菌体内如：细菌对β-内酰胺类、四环素的耐药四、药物主动外排系统三、降低细菌外膜通透性喹诺酮类大环内酯类等泵出菌体外外排蛋白系统（细菌细胞膜上）第24页,共30页，2024年2月25日，星期天细菌耐药的主要机制第25页,共30页，2024年2月25日，星期天耐药基因的转移及多重耐药超级细菌第26页,共30页，2024年2月25日，星期天尽早确定病原菌，明确诊断：临床诊断、病原诊断按适应症选药：根据抗菌谱、抗菌活性和不良反应抗菌药的预防应用---控制预防用药抗菌药的联合应用---合理联合用药防止抗菌药的不合理使用：病毒感染患者的其他因素与抗菌药的应用---根据肝肾功能、生理状态第四节抗菌药物合理应用原则第27页,共30页，2024年2月25日，星期天预防风湿热复发：如苄星青霉素清除咽喉部及其他部位的溶血性链球菌传染性疾病流行期：如SD预防流脑预防新生儿眼炎：如红霉素、四环素预防新生儿淋球菌、沙眼衣原体眼炎预防外科术后感染：如新霉素用于肠道术前给药其他：如青霉素预防战伤气性坏疽预防用药的指征第28页,共30页，2024年2月25日，星期天病因未明的严重感染---如急性重