药理学降糖药

药理学降糖药糖尿病概述糖尿病（Diabetesmellitus）是一种全身慢性代谢性疾病。是由于胰岛素分泌绝对或/和相对不足，胰岛素的生物效应降低，引起的以高血糖为特征的一组代谢病。第2页,共39页，2024年2月25日，星期天糖尿病的分类Ⅰ型糖尿病-胰岛素依赖性糖尿病（幼年型）

（insulindependentdiabetesmellitus，IDDM）自身免疫机制引起B细胞破坏，胰岛素绝对缺乏Ⅱ型糖尿病-非胰岛素依赖型糖尿病（non-insulindependentdiabetesmellitus，NIDDM）B细胞功能低下，胰岛素相对缺乏与胰岛素抵抗其他特殊类型糖尿病妊娠期糖尿病第3页,共39页，2024年2月25日，星期天糖尿病并发症急性并发症：高渗性非酮症糖尿病昏迷、酮症酸中毒慢性并发症：动脉粥样硬化：心、脑神经病变；多发性周围神经病变；皮肤及其它：皮肤溃疡、皮肤真菌感染、急性细菌性感染第4页,共39页，2024年2月25日，星期天

A细胞，20％，分泌胰高血糖素（glucagon）；

B细胞，75％，分泌胰岛素（insulin）；

D细胞，5％，分泌生长抑素（SS）；

D1细胞，分泌血管活性肠肽（VIP）；

PP细胞，分泌胰多肽（PP）。第5页,共39页，2024年2月25日，星期天胰岛素（insulin）结构：A、B两条多肽链组成的酸性蛋白质，A链含21个aa残基，B链含30个aa残基，A、B两链通过两个二硫键共价相连。第6页,共39页，2024年2月25日，星期天胰岛素的发现1926年，首次从动物胰脏中提取到胰岛素结晶1955年，阐明胰岛素序列的一级结构1965年9月17日，中国首次完整人工合成了结晶牛胰岛素。这是当时人工合成的具有生物活性的最大的天然有机高分子化合物，实验的成功使中国成为第一个合成蛋白质的国家。第7页,共39页，2024年2月25日，星期天4:0025507516:0020:0024:004:00早餐午餐晚餐胰岛素水平µU/ml8:0012:008:00时间生理性胰岛素分泌模式基础胰岛素餐时胰岛素第8页,共39页，2024年2月25日，星期天动物胰岛素基因重组的人胰岛素基因重组的人胰岛素类似物价格便宜纯度不高易发生过敏反应纯度高剂型广泛更符合生理需求降糖效果更佳胰岛素分类动物胰岛素人胰岛素胰岛素类似物餐时胰岛素基础胰岛素预混胰岛素第9页,共39页，2024年2月25日，星期天体内过程是一种蛋白质，易被酶消化，口服无效，注射给药，皮下注射吸收快，尤以前臂外侧和腹壁明显。主要在肝、肾和肌肉中被谷胱甘肽转氨酶还原二硫键成巯基，使A、B两链分开灭活，进而被蛋白酶水解成短肽或aa。严重肝肾功能不良影响其灭活。第10页,共39页，2024年2月25日，星期天药理作用糖代谢：加速全身组织（除脑）对葡萄糖的摄取和利用，减少血糖的来源，降低血糖。

1）促进葡萄糖进入细胞,加速葡萄糖的利用。

2）促进肝脏等对葡萄糖的酵解和氧化。

3）促进肝、肌糖原的合成和储存。

4）促进葡萄糖转变为脂肪和氨基酸。

5）抑制糖原分解和异生，使血糖降低。第11页,共39页，2024年2月25日，星期天食物甘油aa乳酸肝糖原血糖CO2H2O能量脂肪肝/肌糖原尿糖××第12页,共39页，2024年2月25日，星期天脂肪代谢：增加脂肪酸和葡萄糖的转运，促进脂肪的合成；抑制脂肪酶、肾上腺素、生长激素及高血糖素的脂肪分解作用。蛋白质代谢：增加氨基酸转运，促进蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解。加快心率，增加心肌收缩力，减少肾血流。钾离子转运：促进K+进入细胞增加细胞内K+浓度，降低血钾。第13页,共39页，2024年2月25日，星期天临床应用糖尿病

1）IDDM2）NIDDM经饮食控制和口服降糖药不能控制者

3）发生各种急性或严重并发症的糖尿病：如酮症酸中毒及非酮症性高渗性昏迷。

4）合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病。第14页,共39页，2024年2月25日，星期天高钾血症：胰岛素及Glu进入细胞时，可将K+带入细胞，故可将胰岛素加入葡萄糖液内静滴治疗高钾血症。纠正细胞内缺钾：合用葡萄糖、胰岛素和氯化钾液静滴，促进K+进入细胞，用于心急梗死早期，可防止心肌病变时的心律失常。第15页,共39页，2024年2月25日，星期天不良反应低血糖反应：最常见和严重的不良反应，胰岛素过量所致，表现为饥饿、虚弱、出汗、心悸、苍白、头痛、焦虑、振颤等；严重可致低血糖休克，大脑皮质功能明显失调，表现为惊厥、昏迷甚至死亡。过敏反应：来自动物的胰岛素与人的结构有差异，具有抗原性；制剂纯度低，杂质所致。第16页,共39页，2024年2月25日，星期天胰岛素耐受性:指在较高的胰岛素浓度下，胰岛素执行其生物作用的能力下降。

1）急性耐受：血中抗胰岛素物质增多，或因酮症酸中毒，血中大量游离脂肪酸和酮体的存在妨碍了葡萄糖的摄取和利用，需短时间内增加胰岛素剂量达数千单位）

2）慢性耐受：抗胰岛素受体抗体、胰岛素受体数量的变化、靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常，换用其他动物胰岛素或改用高纯度胰岛素，并适当调整剂量可有效皮下注射局部可出现红肿、硬结和皮下脂肪萎缩。第17页,共39页，2024年2月25日，星期天胰岛素制剂分类及特点分类药物注射途径作用时间（h）给药时间适应症开始高峰维持短效普通胰岛素静脉皮下立即0.5～10.52～425～10急症时早、中、晚餐前半小时重症抢救中效低精蛋白锌胰岛素皮下2～48～1218～24早、晚餐前1小时血糖波动大不易控制患者珠蛋白锌胰岛素皮下2～46～1212～18早、晚餐前1小时长效精蛋白锌胰岛素皮下4～616～1824～36早、晚餐前1小时长期维持第18页,共39页，2024年2月25日，星期天II型糖尿病进展及治疗第19页,共39页，2024年2月25日，星期天口服降糖药分类促进胰岛B细胞分泌胰岛素的制剂磺脲类降糖药（SUs）

餐时血糖调节剂（瑞格列奈、那格列奈）促进外周组织增加葡萄糖利用的药物双胍类（二甲双胍）抑制肠道葡萄糖吸收的药物α-糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂（TZDs）噻唑烷二酮类第20页,共39页，2024年2月25日，星期天磺酰脲类第一代：在磺胺类药物基础上发展而来甲苯磺丁脲tolbutamide,D860

氯磺苯脲chlorpropamide第二代：苯环上接带芳香环的碳酰胺，作用数十至百倍格列苯脲gluburide，优降糖格列吡嗪glipizide，吡磺环己脲格列美脲glimepiride第三代：在磺酰脲的尿素部分加一个二环杂环，还具改变PLT功能格列奇特gliclazide第21页,共39页，2024年2月25日，星期天体内过程口服吸收快，血浆蛋白结合率高，肝代谢：氧化成羟基化合物,并迅速从尿中排出。第22页,共39页，2024年2月25日，星期天药理作用及机制降血糖：对正常人和胰岛功能尚存者。①刺激胰岛B细胞释放胰岛素：与磺酰脲受体结合→阻滞ATP敏感钾通道→细胞膜去极化→钙通道开放→细胞内Ca2+↑→胰岛素释放；②降低血清糖原水平；③增加胰岛素与靶组织的亲和力，增强胰岛素作用。第23页,共39页，2024年2月25日，星期天抗利尿作用：氯磺丙脲可用于尿崩症的治疗。降低血小板粘附力，刺激纤溶酶原合成，对糖尿病患者容易凝血和有血管栓塞倾向可能有益。第三代药物有此作用。药理作用及机制第24页,共39页，2024年2月25日，星期天临床应用胰岛功能尚存的轻、中型Ⅱ型糖尿病；尿崩症第25页,共39页，2024年2月25日，星期天不良反应通常耐受性好，不良反应发生率3.2%

低血糖,最常见，最严重

1-3%消化道不适

<0.1%血液系统反应

体重增加继发性失效（胰岛敏感性下降；胰岛功能衰竭）第26页,共39页，2024年2月25日，星期天瑞格列奈,那格列奈餐时血糖调节剂（进餐时服用，不进餐不服药）作用机理：与Su相似，有不同点与胰岛β细胞膜上结合位点不同不加速β细胞功能衰竭用于2型糖尿病及老年、糖尿病肾病和对磺酰脲类过敏者第27页,共39页，2024年2月25日，星期天◆苯乙双胍(降糖灵)

国外已淘汰，应用不当可引起乳酸酸中毒◆二甲双胍为目前主要应用的双胍类药物，引起乳酸酸中毒少UKPDS亚组试验显示可以减少肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡率可以防止或延缓糖耐量异常向糖尿病的进展2007年中国2型糖尿病防治指南双胍类(Biguanides)第28页,共39页，2024年2月25日，星期天药理作用明显降低糖尿病患者血糖，对正常人无影响降血糖机制：抑制肠壁细胞吸收Glu；增加骨骼肌和周围组织摄取和利用葡萄糖；提高霸组织对胰岛素的敏感性；抑制糖原异生；抑制高血糖素释放等。第29页,共39页，2024年2月25日，星期天临床应用应用于轻症糖尿病，尤其肥胖及饮食控制无效者。

如果没有禁忌症且能够耐受，二甲双胍是2型糖尿病起始治疗的首选药物。A—2014年ADA糖尿病诊疗指南第30页,共39页，2024年2月25日，星期天二甲双胍全面干预CVD危险因素UKPDS34:二甲双胍可以改善胰岛素敏感性1仅二甲双胍能降LDL-C达10mg/dl4二甲双胍不影响体重4全面降糖机制，降低A1c达1-2%2UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998(9131);352:854–865.NathanDM,etal.DiabetesCare.2009Jan;32(1):193-203.SaenzA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2009;Issue4BolenS,etal.AnnInternMed.2007;147(6):386-99.轻微降低舒张压3第31页,共39页，2024年2月25日，星期天消化道症状：食欲下降、恶心、呕吐、腹泻等。因增加糖的无氧酵解，使乳酸产生增多，可出现乳酸性酸血症、酮血症。不良反应第32页,共39页，2024年2月25日，星期天α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖（acarbose，拜糖平）伏格列波糖（voglibose，倍欣）作用机制：在小肠中竞争性抑制

-葡萄糖苷酶，使淀粉等碳水化合物水解产生葡萄糖减慢，因而吸收延缓，血糖峰值降低。用于轻中度Ⅱ型糖尿病人。主要不良反应为胃肠道反应（腹胀、产气增多等）。第33页,共39页，2024年2月25日，星期天脂解作用增加肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄入降低以及肝脏葡萄糖输出增加高血糖胰岛素抵抗细胞功能异常游离脂肪酸升高葡萄糖毒性脂毒性胰岛素抵抗与细胞功能异常相关联第34页,共39页，2024年2月25日，星期天胰岛素增敏药一类具有2,4-二酮噻唑烷结构的化合物。能改善B细胞功能，显著改善胰岛素抵抗和相关的代谢紊乱，对Ⅱ型糖尿病和心血管并发症疗效明显。罗格列酮rosiglitazone

吡格列酮pioglitazone

曲格列酮troglitazone

环格列酮ciglitazone

恩格列酮englitazone第35页,共39页，2024年2月25日，星期天药理作用